RezumatSarcoamele de pãråi moi sunt un grup rar de cancere careocupã circa 1% din toate tumorile maligne iar în ultimul timps-a constatat o uæoarã creætere a incidenåei. Sunt prezentate 3cazuri de sarcoame de pãråi moi (unul localizat la nivelul regiunii axilare drepte, perianal æi respectiv faåa dorsalã apiciorului stâng) internate în clinica II Chirurgie a Spitaluluinr.1 Craiova æi se discutã dificultãåile de diagnostic æi trata-ment. Clasificarea æi caracterizarea sarcoamelor de pãråi moidesfãæuratã pe baza analizelor histologice a fost completatã prinanalizele imunohistochimice. Rezecåia chirurgicalã implicând margini largi, cu sau fãrã radioterapie, oferã æansele cele maibune de tratament curativ în absenåa bolii metastatice. Existão evidenåã redusã referitoare la faptul cã recurenåele localecresc probabilitatea diseminãrii metastatice, deæi dezbaterileasupra acestui fapt continuã. Exceptând rhabdomyosarcoameleæi sarcoamele Ewing, folosirea chimioterapiei adjuvante în general influenåeazã puåin istoria naturalã a bolii. În concluzietratamentul chirurgical are o pondere importantã în tratamen-tul sarcoamelor de pãråi moi æi este de dorit un diagnosticprompt, pentru a reduce riscul de recurenåe locale æi respectivapariåia metastazelor.

Cuvinte cheie: sarcoamele de pãråi moi, rabdomyosarcoamele

Abstract

Soft tissue sarcoma - problems of diagnosis and treatment

Soft tissue sarcomas are a rare group of cancers compromising

1% of all malignancies and there has been a slight increase inincidence. We present 3 cases of soft tissue sarcomas (thetumors were located to the right axilary region, perianal anddorsale face of the left leg) hospitalized in 2nd Surgical Clinicof Emergency Hospital of Craiova and we discuss the difficulties of diagnosis and treatment. The classification andcharacterization of soft-tissue sarcomas have evolved as theinformation supplied by histologic analysis has been supple-mented with that provided by immunohistochemical analysis.Surgical resection involving wide margins, with or withoutradiotherapy, offers the best chance of cure in the absence ofmetastatic disease. There is little evidence that local recur-rence increases the likelihood of metastatic spread, althoughdebate on this point continues. Except for rhabdomyosarcomasand Ewing’s sarcomas, the use of adjuvant chemotherapy generally does little to influence the natural history of the disease. In conclusion surgical treatment is mainstay of treatment for soft-tissue sarcomas and is usefull the promptdiagnosis for decrease the risk of local recurrence and metasta-tic disease.

Key words: soft tissue sarcoma, rabdomyosarcoma

IntroducereIntroducere

Deæi sarcoamele de pãråi moi se pot întâlni în orice parte a corpului, majoritatea se înâlnesc la nivelul membrelor, centurilor scapularã sau pelvinã sau în abdomen (retro-peritoneal, visceral sau intraperitoneal). Tumorile benigne depãråi moi, în special lipoamele, sunt de 100 de ori maifrecvente. În acest context åesuturile moi sunt definite ca fiindåesuturi extrascheletale, nonepiteliale, incluzând muæchii,grãsimea æi structurile fibroase de susåinere, care iau naætere înprincipal din mezodermul embrionar, cu o oarecare contribuåieneuroectodermalã.

Sarcoamele de pãråi moi - probleme de diagnostic æi tratament

C. Meæinã1, I. Vasile1, I.D. Vîlcea1, M. Paæalega1 , H. Pârvãnescu2, F. Calotã1, C.V. Georgescu3, M. Ghiluæi3, T. Dumitrescu1, C. Mirea1, S. Mogoanåã1, E. Moraru1

1Clinica II Chirurgie, Spit. Clinic Judeåean de Urgenåã Craiova, UMF Craiova2Clinica Chirurgie plasticã, Spit. Clinic Judeåean de Urgenåã, U.M.F. Craiova3Laboratorul de Anatomie Patologicã, Spit. Clinic Judeåean de Urgenåã Craiova

Chirurgia (2010) 105: 257-266Nr. 2, Martie - AprilieCopyright© Celsius

Corespondenåã: Dr. Meşinã Cristian, medic primar chirurgClinica II Chirurgie, Spit. Clinic Judeåean deUrgenåã Craiova, Str. Tabaci nr.1, Craiova, DoljTel.: 0251-502344E-mail: mesina.cristian@doctor.com

Sub denumirea de sarcoame de pãråi moi sunt incluse maimult de 50 de subtipuri histologice separate, multe dintre acestea având trãsãturi biologice naturale distinctive. Ca æimulte dintre carcinoame, care sunt de origine epitelialã, sarcoamele de pãråi moi sunt derivate mezenchimale æi potimplica structurile åesutului conjunctiv aæa cum ar fi viscereleæi tegumentul oriunde în corpul uman. Aproximativ 2/3 dintoate sarcoamele de pãråi moi se întâlnesc la nivelul uneiextremitãåi, în timp ce numai 1/3 sunt localizate la nivelultrunchiului, spaåiului retroperitoneal, abdomen sau alte localizãri. Rata de supravieåuire generalã este de aproximativ50% la 5 ani; cheia determinantã a supravieåuirii este atât controlul recurenåelor locale cât æi controlul diseminãrii la distanåã.

În funcåie de stadiu, tratamentul de obicei necesitã extirparea chirurgicalã cu radioterapia æi/sau chimioterapiaadiåionalã. Sarcoamele de pãråi moi disemineazã primar viacalea hematogenã, în principal în plãmâni. Întrucât metas-tazele la distanåã reprezintã o constatare destul de frecventã,rolul metastazectomiei în combinaåie cu alte metode continuãsã se extindã, iar pacienåii cu sarcoame de pãråi moi trataåi prinaceste mijloace pot anticipa o ratã de supravieåuire generalã la5 ani de 30% dupã diseminare, dacã pacienåii au fost trataåi înaceastã manierã.

Prezentarea cazurilorPrezentarea cazurilor

Prezentãm 3 cazuri de bolnavi internaåi în Clinica II chirurgiea Spitalului Clinic Judeåean de Urgenåã Craiova.

Cazul 1.

Bolnava R. M., 72 ani, Craiova, internatã æi operatã pe data de11.01.2007 în Clinica I Chirurgie a Spitalului Clinic nr. 1Craiova pentru tumorã de fosã ischio-rectalã stângã. Evoluåiapostoperatorie favorabilã. Bolnava pãrãseæte spitalul dupã 7zile vindecatã chirurgical.

Examenul imunohistochimic nr. 114/11.01.2007 evidenåiazã:α-actina specificã muæchiului neted – imunomarcaj intens pozitiv difuz în tumorã; Vimentina – imunomarcaj intens pozitivdifuz în tumorã; Desmina – absenåa imunomarcajului la nivelulcelulelor tumorale; CD 117- absenåa imunomarcajului întumorã; CD 34-imunomarcaj negativ în tumorã, pozitiv în vase;Proteina glialã fibrilarã acidã (GFAP)- slab imunomarcaj pozitiv focal în tumorã; Proteina p53 – imunomarcaj negativ întumorã; Indicele de proliferare Ki67 – 10%; Indicele de proliferare PCNA – 25%. Aspectul histopatologic corelat cu celimunohistochimic pledeazã pentru leiomiosarcom cu zone pleomorfe. Bolnava urmeazã 6 cure de polichimioterapie cumetotrexat, antifolan, ifosfamidã, cisplatin. Evoluåie aparentfavorabilã pânã în urmã cu 6 luni când bolnava observã rea-pariåia formaåiunii tumorale la nivelul fosei ischiorectale .

Se interneazã pe data de 12.01.2009 în clinica II chirurgiecu formaåiune tumoralã recidivatã de fosã ischiorectalã stângã.La examenul clinic obiectiv se constatã formaåiune tumoralã3/4 cm la baza fosei ischiorectale stângi care infiltreazã åesuturile moi din jurul canalului anal. TR: evidenåiazã canalanal, ampulã rectalã cu pereåi suplii. TV: pereåi vaginali de

aspect normal palpator, parametre suple, anexe nepalpabile.(Fig. 1)

Biologic: Hb = 12,7g/dl, L = 8800/mm3, glicemie = 96mg%, uree = 32mg%, TQ = 100%, TGO = 13 ui, TGP = 17 ui.

EKG, ritm sinusal, axa ORS 60 grade, ST subdenivelat V1,V2, V5, V6.

Radiografia pulmonarã: desen hilio-bazal drept accentuat.Ex CT pelviabdominal 14.01.2008: ficat cu dimensiuni

normale æi imagine de hemangiom de 20 mm, segm.VII, sub-capsular, fãrã dilataåii de cãi biliare intra- æi extrahepatice.Colecist fãrã calculi radioopaci. Splinã, rinichi de aspect CTnormal. Pancreas infiltrat lipomatos fãrã prize de contrastpatologice. Vezicã urinarã indemnã. Aspect normal la nivelulfoselor ischiorectale cu morfologie æi densitãåi normale lanivelul m. obturatori interni æi ridicãtori anali.

Examenul RMN pelviabdominal nr.4 din 08.01.2009 evidenåiazã: RM abdomen: Micã hernie hiatalã. Ficat cudiametrul antero-posterior LS 5 cm, LD 16 cm, structurã ne-omogenã prin prezenåa în segmentul nr. VII a unei formaåiunitumorale rotunde cu aspect chistic în hiposemnal T1, hiper-semnal T2, bine delimitatã. Splinã 9,5/5,5 cm, structuraomogenã, fãrã dilataåii venoase în hil. Pancreas normodimen-sionat, fãrã procese înlocuitoare de spaåiu. Rinichi normodi-mensionaåi. IP 1,8 cm, fãrã dilataåii pielocaliceale, secreåie æiexcreåie normale. Nu se evidenåiazã adenopatii retroperi-toneale æi nici lichid în peritoneu.

RMN pelvis. Uter 4,7/2,5 cm, retroversat, cu prezenåa uneiformaåiuni nodulare cu diametrul de 5 mm, în regiunea fundicã,în hiposemnal T1, hipersemnal T2, discret gadofila, cu aspectfibromatos. Formaåiune ovalarã 20/13 mm, în hiposemnal T1,hipersemnal T2, intens gadofila, localizatã perianal stâng, cuaspect posibil de recidiva. Nu se evidenåiazã adenopatii pelvineæi nici lichid în peritoneu. Vezica urinarã fãrã modificãri desemnal patologice. (Fig. 2)

Se intervine chirurgical pe data de 15.01.2009 æi se constatã o formaåiune tumoralã 2,5/3 cm, localizatã perianalstânga, formã ovoidalã, imprecis delimitatã, consistenåã fermã,suprafaåã neregulatã. Se practicã extirpararea tumorii pânã înåesut sãnãtos. Evoluåie postoperatorie favorabilã, pãrãseætespitalul vindecatã chirurgical. (Fig. 3)

258

Figura 1. Formaåiune tumoralã perianalã, recidivatã

Cazul 2.

Bolnavul C.V., 77 ani, FO 57213 din 03.11.2008, internat în clinica II Chirurgie pentru formaåiune tumoralã regiune axilarã dreaptã, impotenåã funcåionalã membrul superiordrept, parestezii braå drept.

Din antecedente reåinem cã bolnavul a mai suferit o inter-venåie chirurgicalã pentru o tumorã axilarã dreaptã în urmã cuun an, diagnosticul histopatologic stabilind diagnosticul deliposarcom. Bolnavul refuzã tratamentul chimioterapic.

La examenul local se constatã formaåiune tumoralã înregiunea axilarã dreaptã, cu dimensiuni de 8/12 cm, formãovalarã, consistenåã fermã, suprafaåã neregulatã, ne-dureroasã, mobilã pe planurile profunde, aderentã la planurile superficiale. Hiperestezie cutanatã în teritoriulnervului cutanat antebrahial medial. Puls prezent la radialãdreaptã. (Fig. 4)

Biologic: Hb = 12,3g/dl, L = 7800/mm3, glicemie = 86mg%, uree = 42mg%, TQ = 100%, TGO = 15 ui, TGP = 18 ui.

EKG, ritm sinusal, axa ORS 60 grade, ST subdenivelat V1,V2, V5, V6.

Radiografia pulmonarã: desen hilio-bazal drept accentuat.Se intervine chirurgical CO 1539/04.11.2008, prin abord

axilar drept æi se constatã o formaåiune tumoralã 10/8 cm,rotund-ovalarã, consistenåã fermã, suprafaåã neregulatã, aderentã la fascia axilarã, dar cu plan de clivaj faåã de vaseleaxilare æi de plexul brachial. Se extirpã în totalitate formaåiu-nea tumoralã.

Evoluåia postoperatorie este favorabilã. Se externeazã vindecat chirurgical.

Examenul A-P evidenåiazã fascicule eozinofile cu aspectclar, fascicule cu mitoze atipice, structurã microscopicã deleiomiosarcom.

Examenul imunohistochimic: α-actina specificã muæchiuluineted – imunomarcaj intens pozitiv difuz în tumorã; Vimentina–marker mezenchimal imunomarcaj intens pozitiv difuz întumorã (Fig. 5); Desmina – absenåa imunomarcajului lanivelul celulelor tumorale; CD 117- absenåa imunomarcajuluiîn tumorã, CD 31-imunomarcaj negativ în tumorã, pozitiv învase (Fig. 6); Proteina p53 – imunomarcaj negativ în tumorã,proteina S100 negativã în celulele tumorale (Fig. 7); Ki67 –marker de proliferare tumoralã pozitiv în aprox. 30% dincelulele tumorale. Aspectul histopatologic corelat cu celimunohistochimic pledeazã pentru leiomiosarcom cu zonepleomorfe.

Cazul 3.

Bolnavul P. F., 64 ani, FO 2345, 12.01.2009, se interneazã înClinica II Chirurgie, pentru formaåiune tumoralã faåã dorsalã picior drept, parestezii picior drept.

Din antecedente reåinem o intevenåie chirurgicalã efectuatãîn urmã cu 1 an æi 2 luni pentru o formaåiune tumoralã pe faåadorsalã a piciorului drept. Bolnavul nu poate preciza dacã i s-a efectuat examen anatomo-patologic iar postoperator nu aurmat nici un fel de tratament.

La internare biologic reåinem, Hb=12,7 g/dl, L = 8400/ mm3,glicemie = 92 mg%, TGO = 12ui, TGP = 14ui, TQ = 100%.

259

Figura 2. Examenul RMN al bolnavei cu leiomiosarcom perianalevidenåiazã tumora localizatã în canalul anal

Figura 3. Piesele de rezecåie în cazul leiomiosarcomului perianal

Figura 4. Aspectul intraoperator al leiomiosarcomului axilar. Se observã raporturile tumorii axilare cu artera æi venaaxilarã

Radiografia pulmonarã, nimic activ pleuro-pulmonar.Ecografia abdominalã, relaåii normale.

Examenul local evidenåiazã o tumorã de 8/7 cm dezvoltatãpe faåa dorsalã picior drept 9/12 cm, suprafaåã neregulatã, consistenåã crescutã, mobilã faåã de planurile profunde aderentã la planurile superficiale, nedureroasã.

Se intervine chirurgical pe data de 13.01. 2009 æi se practicã excizia tumorii pânã în åesut sãnãtos, tumora fiindaderentã la tendonul extensor al halucelui, dar cu plan de clivaj faåã de artera pedioasã. Piesa operatorie a avutã dimen-siuni de 12/5/3 cm, suprafaåã neregulatã, consistenåã crescutã.Pe secåiune aspect slãninos. (Fig. 8)

Ex. Histopatologic: Structurã microscopicã de sarcompleiomorf cu zone mixoide.

Ex. Imunohistochimic: vimentina (clona Va) pozitivã încitoplasma celulelor tumorale, CD34 pozitiv în citoplasmacelulelor tumorale æi vasculare, proteina S100 pozitiv în cito-plasma celulelor tumorale, Ki 67 (clona M1b-1) pozitiv în rarecelule tumorale (α 5%). Desmina negativ în celulele tumorale,alfa actina (clona 1A4) negativã în celulele tumorale.Examenul imunohistochimic: S100 negativ, desmina negativ æiactina negative exclude originea nervoasã sau muscularã atumorii. Aspectul imunohistochimic corelat cu cel histopato-logic pledeazã pentru histiocitom fibros malign pleiomorf cuzone mixoide.

DiscuåiiDiscuåii

Sarcoamele de pãråi moi constituie o formã extrem de rarãde malignitate care reprezintã mai puåin de 1% din tumorilemaligne solide la adult. În Statele Unite ale Americii aparaproximativ 9530 de cazuri noi pe an æi 1500 cazuri noi pe an în Marea Britanie (1) æi sunt estimate ca având o incidenåã de aproximativ 4/100.000/an în Europa.

Frecvenåa relativã æi rãspunsul fiecãrui subtip variazã înraport cu vârsta. De exemplu, sarcoamele de pãråi moi la copil,în particular rhabdomyosarcoamele, rãspund mai frecvent la

260

Figura 5. Examenul imunohistochimic al tumorii axilare eidenåiazãvimentina, marker mezenchimal, pozitiv în celuleletumorale, X100

Figura 6. Examenul inunohistochimic al tumorii axilare pune înevidenåã CD31, marker endotelial ce marcheazã neovasele intratumorale , X100

Figura 7. Examenul imunohistochimic al tumorii axilare evidenåiazã faptul cã proteina S100 este negativã încelulele tumorale (este pozitivã în liposarcom), X100.

Figura 8. Aspectul macroscopic al tumorii sarcomatoase pleomorfice de faåã dorsalã picior

chiomioterapie decât cele de la adult (2). Incidenåa generalã asarcoamelor de pãråi moi a crescut (3), probabil ca rezultat alcreæterii incidenåei sarcomului Kaposi, care este adesea asociatcu sindromul de imunodeficienåã dobânditã (AIDS) (3), precum æi prin îmbunãtãåirea metodelor de depistare æi diag-nostic ale bolii.

Cele mai multe sarcoame de pãråi moi sunt sporadice;câteva dintre acestea au o cauzã identificabilã. Existã astfelo asociere între câteva infecåii virale (de notat virusulEpstein-Barr la pacienåii cu AIDS) æi leiomyosarcom (4).Sarcoamele se pot dezvolta între 3 æi 15 ani dupã iradiereaterapeuticã pentru limfoame, cancer cervical, tumorã testicularã sau cancer de sân. Cu toate acestea, beneficiileradioterapiei în astfel de circumstanåe cântãresc mai greudecât creæterea minimã a riscului de sarcom (5). Angio-sarcomul asociat limfedemului cronic (syndromul Stewart-Treves) de obicei se întâlneæte ca o complicaåie rarã a trata-mentului pentru cancer de sân. Câteva dezordini geneticesunt asociate cu sarcoamele de pãråi moi. De exemplu, neurofibromatoza tip I determinã o creætere de 10% în cursul vieåii a tumorilor maligne asociate tecii nervoase.Copii cu retinoblastom ereditar au un risc crescut de a dezvolta osteosarcom æi sarcom de pãråi moi (6).

Multe dintre sarcoamele de pãråi moi nu au o etiologiedefinitã clarã, deæi au fost identificaåi multipli factori predis-pozanåi sau factori asociaåi. Ca æi în orice alt cancer, factoriigenetici joacã un rol crucial în progresiunea æi iniåierea sarcoamelor. Actual se presupune cã mutaåiile genetice încelulele stem pluripotente mezenchimale joacã un rol crucialîn apariåia clonelor maligne, care duc la apariåia acestor tipuride boli. Câteva sindroame canceroase ereditare au în compo-nenåa lor æi sarcoame de pãråi moi. Aceste entitãåi includ neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen), retinoblas-tomul, sindromul Li-Fraumeni, sindromul Gardner, sindromulWerner, sindromul Gorlin (sindrom al nevilor celulelor bazale),triada Carney æi sclerozele tuberoase.

Clasificarea æi caracterizarea sarcoamelor de pãråi moidesfãæuratã pe baza analizelor histologice a fost completatãprin analizele imunohistochimice æi a fost perfecåionatã prinevidenåierea modificãrilor genetice. Tehnicile de identificaresunt aplicabile pe piesele fixate la formalinã æi parafinate.

Mutaåiile în genele supresoare tumorale æi oncogene aufost asociate cu predispoziåia apariåiei sarcoamelor de pãråimoi. Genele supresoare tumorale cel mai bine cunoscutesunt reprezentate de p53 æi RB-1. În sarcoamele de pãråi moipot fi întâlnite de asemenea anomalii citogenetice exten-sive. Aceste anomalii sunt de obicei asociate cu tumorile cugrad înalt iar în aceste situaåii detectarea acestor anomaliigenetice poate fi un mijloc util de diagnostic. Aberaåiilegenetice au fost descrise în multe tumori de pãråi moi æiajutã la identificarea tumorilor care au fost anterior dificil declasificat, în special sarcoamele de pãråi moi pleomorfice (7).Aberaåiile pot fi ereditare sau dobândite (8). Câteva sarcoame sunt caracterizate printr-o fuziune de noi generezultate din translocaåii. Informaåia geneticã poate facilitadiagnosticul (în special în cazul tumorilor cu celule micirotunde), confirmã relaåia dintre subtipurile morfologice æi

prezice comportamentul sarcoamelor specifice în afarã de celfurnizat de caracterele generale prin grading, mãrime, profunzime (9).

A fost stabilitã cu mult timp în urmã, dezvoltarea sarcoamelor de pãråi moi ca urmare a expunerii la o dozã deradiaåii. Cele mai frecvente subtipuri histologice de sarcoameasociate-radiaåiilor sunt: sarcoamele osteogenice extraskeletale(21%), histiocytoamele fibroase maligne (16%) æi angio-sarcoamele/lymphangiosarcoamele (15%); cele mai multe dintre aceste tumori induse de radiaåii (87%) sunt leziuni cugrad înalt ( 5).

Limfedemul este cunoscut ca un factor de risc pentru dezvoltarea lymphangiosarcomului, iniåial fiind descris de cãtreSteward æi Treves în 1940. De asemenea în etiologia sarcoamelor de pãråi moi a fost implicatã expunerea la phenoxyierbicide æi chlorophenoli (10). Existã de asemenea oasociere între câteva infecåii virale (în special herpes virusul-8uman æi virusul-1 imunodeficienåei umane) æi câteva subtipuride sarcoame de pãråi moi aæa cum ar fi sarcomul Kaposi.

Trãsãturi clinice, rolul imagisticii æi diagnosticul

Simptomele clinice de stabilire a diagnosticului de sarcom depãråi moi sunt nespecifice. Cele mai frecvente constatãri laprezentare sunt durerea, creæterea progresivã în volum a formaåiunii tumorale. Mãrimea tumorii în momentul diagnos-ticului variazã în raport de localizare; tumorile de la nivelulextremitãåilor æi capului sau gâtului sunt de obicei mai mici dincauza faptului cã aceste tumori sunt identificate mai precoce,în timp ce tumorile de coapsã æi retroperitoneale pot deveniuriaæe, înainte ca ele sã fie detectate. Sarcomele de pãråi moise extind în mod sferic, dar infiltreazã pseudocapsula tumoralãæi ocazional structurile adiacente. Pacienåii cu aceste tumori sepot prezenta astfel cu simptome dependente de localizare prinexercitarea unei presiuni pe structurile de vecinãtate aæa cumar fi parestezia, edemul distal sau simptomele urinare.

Rata de creætere a sarcoamelor de pãråi moi variazã cu agre-sivitatea tumorilor. Tumorile cu grad scãzut pot evolua operioadã lungã de timp æi pot fi greæit interpretate ca tumoribenigne, în special lipoame. O astfel de eroare poate întârziaprezentarea într-un centru specializat (11). Într-adevãr, identificarea sarcoamelor de pãråi moi implicã o examinareclinicã, imagisticã æi analize histo-patologice. Examinarea æiimagistica pot fi folosite în definirea relaåiilor dintre tumori æistructurile înconjurãtoare.

Radiografiile pot fi folosite pentru a exclude neoplasmeleosoase æi pentru a detecta calcificãrile caracteristice osteo-sarcoamelor de pãråi moi sau sarcoamelor synoviale.Radiografia pulmonarã este esenåialã, deæi tomografia computerizatã a toracelui este preferabilã pentru detectareametastazelor. CT æi imaginile de rezonanåã magneticã (MRI)sunt folosite pentru a descrie tumora primarã; nici una nuoferã un avantaj total (12). CT este de obicei realizatã pentru a identifica tumorile intraabdominale, aæa cum ar filiposarcomul, cea mai frecventã tumorã retroperitonealã.Imaginile din mai multe planuri æi o definire anatomicã maibunã prin folosirea imaginilor de rezonanåã magneticã constituie avantaje; acest abord este preferat pentru diagnos-

261

ticul sarcoamelor de pãråi moi ale extremitãåilor (13). Meta-analizele recente ale rezultatelor tomografiilor cu emisie depozitroni (PET) cu folosirea fludeoxyglucozã F18 au concluzionat cã folosirea de rutinã a PET este nejustificatã(14). Combinarea informaåiei funcåionale obåinutã de la PETcu detaliul anatomic obåinut din CT (15) sau MRI (16) potcreæte utilitatea acestor tehnici. Spectroscopia de rezonanåãmagneticã poate fi de ajutor în câteva circumstanåe, aæa cumar fi evaluarea rãspunsului pacientului la chimioterapie cândrezecåia nu a fost realizatã (17). Biopsia percutanatã este eficientã (18) æi poate fi realizatã prin folosirea anesteziei localela pacienåii din ambulatoriu pentru tumorile palpabile de lanivelul membrelor superioare æi inferioare. Locul biopiei va fiales în aæa fel încât biopsia sã se gãseascã în aria posibilã derezecåie în bloc a tumorii. Grading-ul æi subtipul tumorii poatefi determinat în 80% din cazuri prin biopsia cu ac gros (18), iaranatomo-patologii cu experienåã în examinarea sarcoamelor depãråi moi au o acurateåe a diagnosticului de 95 – 99%. Aæazisele tumori rotund-celulare mici (rhabdomyosarcoameleembrionare, sarcoamele Ewing æi limfoamele) pot fi identifi-cate prin puncåie biopsie, permiåând o terapie de inducåienonchirurgicalã. Curent, biopsia incizionalã este mai puåinfolositã. Practicate de medici neexperimentaåi, biopsiileincizionale au o ratã a complicaåiilor mai înaltã decât puncåiabiopsie (19) æi astfel vor fi executate numai în circumstanåeexcepåionale, ideal de cãtre chirurgul ce a planificat rezecåiadefinitivã. Analizele citologice a aspiratelor cu ac-fin pot fifolosite în diagnosticul tumorilor recurente (20) sau al metas-tazelor limfonodulare.

Examenul clinic, diagnosticul radiologic æi biopsiafurnizeazã datele necesare pentru stadializarea sarcoamelor depãråi moi. Acest lucru este foarte important pentru cã de acurateåea stadializãrii depinde tratatmentul: cele mai multesarcoame de pãråi moi în stadiul I sunt tratate numai prin trata-ment chirurgical; stadiul II al sarcoamelor de pãråi moi estetratat prin tratament chirurgical æi radioterapie; stadiul III alsarcoamelor de pãråi moi este frecvent tratat prin tratamentchirurgical, radioterapie æi chimioterapie; æi stadiul IV al sarcoamelor de pãråi moi este tratat primar prin chimioterapiecu tratament chirurgical iar radioterapia este rezervatã pentrucontrolul paleativ al simptomelor. De mai mulåi ani au fostdezvoltate sisteme de stadializare bazate pe clasificarea histo-patologicã (21), æi pe factorii de prognostic (22).

Sistemul de stadializare AJCC al sarcoamelor de pãråi moieste un algoritm clinico-patologic mixt. Gradingul patologiceste realizat fie printr-o puncåie biopsie, fie printr-o biopsieexcizionalã. Pot fi de folos o varietate mare de constatãri pato-logice æi dintre acestea sunt incluse gradul de diferenåiere,activitatea mitoticã, gradul necrozei, atipia nuclearã. Subtipulhistologic va fi de asemenea specificat æi pentru stabilirea acestuia poate fi nevoie de analize imunohistochimice, cyto-genetice æi chiar de microscopie electronicã. Cu toate acestea,existã un înalt grad de discordanåã (2% pânã la 40%) (21) chiarprintre cei mai experimentaåi anatomo-patologi cu privire lasubtipul histologic de sarcoame de pãråi moi æi în ceeea cepriveæte numirea gradului tumoral, subliniindu-se încã odatãnecesitarea revizuirii metodelor histologice, precum æi

dezvoltarea unor metode standardizate æi obiective pentrudiferitele tipuri histopatologice de tumori æi în ceea ce priveætegradingul acestora.

Mãrimea tumorii este o altã componentã a stadializãrii carepoate influenåa decisiv metastazarea la distanåã æi rata desupravieåuire generalã. Este discutabil impactul pe care îl aremãrimea tumorii primare asupra recurenåelor locale ulterioare,deæi se sugereazã cã tumora primarã ce are un diametru maimare de 10 cm este un factor de risc crescut pentru recivivelelocale ulterioare. Mãrimea tumorii (T) este subdivizatã întumori T1, care sunt mai mici sau egale cu 5 cm, sau tumoriT2, cele care au un diametru mai mare de 5 cm; mãrimeatumorii poate fi determinatã fie la examenul clinic obiectiv sauprin examinare radiologicã. Profunzimea tumorii este consideratã ca o parte a sistemului de stadializare a sarcoameloræi este evaluatã relativ în funcåie de invadarea sau nu a fascieiextremitãåilor sau trunchiului, în funcåie de localizarea tumoriiprimare. Sarcoamle de åesuturi moi superficiale sunt considerate acelea ce nu implicã fascia superficialã muscularãæi sunt notate ca leziuni „a”. Sarcoamele profunde sunt definitefie ca leziuni profunde sau fie ca acele leziuni ce invadeazã fascia superficialã æi sunt consemnate ca tumori „b”.Indicativul „a” sau „b” urmezã imediat dupã parametrul T.Pentru stadializare, toate tumorile retroperitoneale sunt considerate leziuni profunde, la fel æi toate sarcoamele vis-cerelor intraperitoneale, tumorile intratotracice æi cele maimulte sarcoame de pãråi moi de la nivelul capului æi gâtului.

Prezenåa (N1) sau absenåa (N0) implicãrii limfonodulilorreprezintã un factor de prognostic în supravieåuirea generalãa pacienåilor cu sarcoame de pãråi moi. Implicarea limfo-nodulilor poate fi suspectatã pe baza unui studiu radiograficsau pe examenul clinic æi confirmatã pe baza analizeihistopatologice. Deæi prezenåa invaziei limfonodulilorregionali este consideratã stadiul IV de boalã, studiilerecente (23) sugereazã cã statusul limfonodulilor nu conferãun impact prognostic aæa de rezervat cum este în cazul boliimetastatice. Ultimele cercetãri aratã cã metastazele izolateîn limfonodulii locali se aseamãnã în ceea ce priveætesupravieåuirea, mai degrabã cu stadiul III AJCC decât cu stadiul IV. Aceastã posibilitate ridicã întrebarea despre conduita terapeuticã a subtipurilor histologice a sarcoamelorde pãråi moi ce metastazeazã pe cale limfaticã, aæa cum ar fisarcomul epiteloid sau sarcomul synovial, dacã este necesarãevaluarea limfonodulului santinelã (24). Prezenåa metas-tazelor la distanåã (M1) determinã stadiul IV de boalã æi estesingurul cel mai important factor de prezicere alsupravieåuirii dacã boala metastaticã M1 este detectatã întimpul prezentãrii iniåiale.

Tratamentul chirurgical

Abordul chirurgical în sarcoamele de pãråi moi este determi-nat de câåiva factori: localizarea tumorii, mãrimea tumorii, profunzimea invaziei (superficialã sau profundã), implicareastructurilor de vecinãtate æi posibilitatea de închidere primarãa plãgii æi/sau procedee de chirurgie plasticã reconstructivã.

Pe lângã aceæti factori mai intrã în discuåie statusul pacien-tului æi stadializarea bolii reprezentând factori importanåi în

262

procedeele terapeutice. Deæi o mare parte din pacienåi necesitão modalitate terapeuticã combinatã, pacienåii cu boalã localizatã pot fi trataåi numai prin tratament chirurgical. Cutoate acestea, nu sunt stabilitã încã criterile precise clinicepentru selecatrea pacienåilor pentru terapie unimodalã.

Rezecåia chirurgicalã implicând margini largi, cu sau fãrãradioterapie, oferã æansele cele mai bune de tratament curativîn absenåa bolii metastatice. Operaåia va fi planificatã de cãtreo echipã chirurgicalã dupã un studiu atent al imaginilor detomografie computerizatã. Din cauza faptului cã sarcoamele depãråi moi se pot întâlni în orice parte a organismului, fiecare operaåie va fi diferitã prin predominenåa principiiloroncologice comune.

Din cauza faptului cã sarcoamele de pãråi moi se extindsferic æi de-a lungul planurilor tisulare, creæterea lor centrifugãcreazã o falsã capsulã, sau pseudocapsulã, ce comprimã åesu-turile de vecinãtate. Celulele maligne penetreazã aceastãpseudocapsulã. Simpla îndepãrtare a tumorii vizibile în acestplan, lasã pe loc o boalã microscopicã care în 90% din cazurirecidiveazã, cu excepåia cazurilor în care se mai efectueazãtratamente ulterioare. Peste 30% vor recidiva chiar dupãexcizia ulterioarã a patului tumoral (25), iar folosirea ulterioarãa radioterapiei nu compenseazã prezenåa marginilor histologicepozitive neplanificate (26). Spre deosebire de acest lucru,lãsarea pe loc a unor margini pozitive pe structurile critice cefaciliteazã conservarea membrului predispune la o ratã arecurenåelor locale de 4% dacã este efectautã iradierea (25).Astfel, scopul tratamentului chirurgical îl reprezintã rezecåiatumorii cu margini largi când este posibil (2 – 3 cm), înde-pãrtând cel puåin un plan tisular neimplicat circumferenåial.

Aproximativ o treime din pacienåii cu tumori de gradscãzut sau intermediar æi margini de rezecåie largi vor necesitatratamente ulterioare (inclusiv radioterapie). Este rareori necesar a se efectua reconstrucåia vaselor mari sau sã se prac-tice rezecåia nervilor majori cu excepåia cazurilor când acesteelemente sunt încapsulate de cãtre tumori. Cu toate acestea,rezecåia câtorva nervi, determinã surprinzãtor o invaliditatemicã; de aceia, rezecåia va fi gânditã în funcåie de faptul dacãamputaåia este o alternativã (27). Dacã rezecåia este efectuatãîn siguranåã din punct de vedere oncologic, conservarea unuimuæchi inervat în orice compartiment determinã un rezultatmai bun decât orice abord mai radical. Deæi tumorile de obiceisunt mai mici la nivelul extremitãåii distale decât în zoneleproximale ale extremitãåilor, este mai dificil de a conservafuncåia în cazul rezecåiei tumorilor de zonele distale ale extremitãåilor în special mâini æi picioare. Tratamentul deinducåie preoperatorie poate reduce mãrimea tumorii de lanivelul zonelor distale ale extremitãåilor æi faciliteazã rezultatefuncåionale mai bune.

Amputaåia este necesarã la 5-10% din pacienåii cu sarcomlocalizat la nivelul extremitãåilor, de obicei dupã operaåii anterioare de salvare de membru (28). În astfel de cazuri,amputaåiile majore sunt adesea necesare deoarece recurenåelesunt de obicei proximal. Astfel de procedee sunt tolerateremarcabil de bine æi furnizeazã un excelent control local (29).Pielea este rareori implicatã în sarcoamele de pãråi moi æi poatefi de obicei conservatã. Reconstrucåia de piele æi åesuturi

moi este necesarã în 10-20% din pacienåi poate reduce com-plicaåiile sau exclude amputaåia în special în cazul recurenåelorîn localizãrile iradiate anterior. Sunt de obicei folosite trans-poziåiile de lambouri miocutanate sau fasciocutanate, dar încâteva cazuri se poate folosi grefã liberã de piele. În cazurileselectate, implicarea precoce a chirurugilor cu experienåã închirurgia reconstructivã, optimizeazã rezultatele funcåionale æicosmetice (30). Leziunile topograf-specifice æi organ-specificesunt adesea conduse terapeutic cu ajutorul altor specialiætiincluzând chirurgia plasticã, ginecologia æi urologia.

Perfuzia izolatã de membru

Într-un prim triaj pentru perfuzia izolatã de membru pentrusarcoamele de pãråi moi, Krementz (31) a arãtat o ratã derãspuns precoce în 83% din cazuri dupã melphalan; cu toateacestea, regresiunea completã a tumorilor este rareori întâlnitã.Rezultatele obåinute cu perfuzia izolatã de membru nu au fostmai bune decât cele obåinute prin tratament chirurgical æiradioterapie adjuvantã (32). Au fost investigaåi æi alåi agenåi deperfuzie. Doxorubicinul æi cisplatinul au fost ineficienåi, întimp ce combinaåia doxorubicin cu melphalan a fost toxicã(33). Redobândirea interesului pentru tehnica perfuziei izolatede membru a revenit odatã cu introducerea în perfuzie a factorului de necrozã tumoralã (TNF-a) æi merphalan în cazulsarcoamelor de pãråi moi ale membrelor nerezecabile (34).Dupã perfuzia TNF, s-a întâlnit o diminuare remarcabilã atumorii dupã 6-12 sãptãmâni de tratament æi sarcoamelenerezecabile au devenit rezecabile.

Perfuzia izolatã de membru, fiind curent disponibilã în maimult de 30 de centre din Europa, elibereazã doze regionale crescute de agenåi chimioterapeutici printr-un circuit extra-corporeal (35). Melphalan care este cel mai frecvent folosit, lacare se adaugã factorul α de necrozã tumoralã (Licenåiat înEuropa dar nu æi în Statele Unite ale Americii), poateîmbunãtãåi rezultatele ulterioare: salvarea membrului este posibilã la 80% din pacienåii selectaåi care au primit perfuziecare altfel ar fi necesitat amputaåie (35). Factorul α de necrozãtumoralã åinteæte neovascularizaåia tumoralã, determinândvasodilataåie æi creæterea permeabilitãåii vasculare (crescândpenetraåia melphalan în tumorã), urmatã de oprirea promptã aactivitãåii metabolice mãsurabilã în tumorã.

Terapia åintã molecularã

Sunt încurajatoare rezultatele cu folosirea unei terapii directeasupra åintelor moleculare specifice asociate cu sarcomul depãråi moi.

Dermatofibrosarcoamele æi fibrosarcoamele legate decelulele-gigante sunt determinate de fuziunea tipului 1α decolagen (COL1A1) æi factorul β de creætere derivat plachetar(PDGFB) (36). Chiar dacã imatinib inhibã receptorul PDGFB,acesta poate fi eficient în tratamentul dermatofibrosracoamelor(37); acest agent chimioterapeutic poate fi folositor la pacienåiicu boalã localã recurentã inoperabilã sau diseminare metastaticã. Sarcomul synovial este asociat cu translocaåiarezulatã din fuziunea genelor sarcomului synovial SYT æi SSX1sau SSX2 (38), cu proteina de fuziune capabilã de reglare transcripåionalã temporarã. Sarcoamele synoviale pot exprima

263

receptorii factorilor de creætere epidermali (39) æi inhibitorulfactorului de creætere epidermal iar gefitinib a început sã fieevaluat la pacienåii cu sarcom synovial într-un studiu condusde Organizaåia Europeanã pentru Cercetarea æi TratamentulCancerului (EORTC).

Angiogeneza este o åintã terapeuticã potenåialã.Sarcoamele de pãråi moi exprimã factorul de creætereendotelial vascular (40). Eficacitatea în alte tumori a anti-corpilor de neutralizare a a factorului de creæterea endotelialvascular (bevacizumab) (41), ridicã posibilitatea ca acest procesangiogenetic sã fie inhibat æi în sarcoame.

Chimioterapia

În timp ce scopul tratamentului chirurgical æi a radioterpieieste controlul local al tumorii, åinta chimioterpiei este controlul sistemic, care poate fi terapeutic, adjuvant saupaleativ. Deæi câteva subtipuri de sarcoame de pãråi moi suntsensibile la agenåii chimioterapeutici, rezultatul terapeutic alchimioterapiei este în general nesatisfãcãtor æi sunt rezultatecontradictorii în folosirea chimioterapiei adjuvante. Un studiurestrâns asupra chimioterapiei adjuvante a raportat un beneficiu redus asupra supravieåuirii (dar o ratã identicã ametastazelor) la pacienåii selectaåi cu sarcoame de pãråi moi aleextremitãåilor cu grading crescut trataåi cu un regim chimio-terapeutic intensiv (42).

Pacienåii cu sarcoame Ewing pot beneficia de regimuriterapeutice intensive care includ ifosfamida. Au început sãfie folosite în Europa æi America de Nord chimioterpia deinducåie cu vincristin, ifosfamide, doxorubicin æi etoposideurmatã de doze mari de melphalan cu busulfan (43).

Chimiosensitivitatea sarcoamelor de pãråi moi variazã înraport de subtipul tumoral, æi de probabilitatea rãspunsului æi asupravieåuirii influenåatã de gradingul tumorii, vârsta pacien-tului, starea generalã a bolnavului æi concomitenåa boliimetastatice (44). De exemplu, leiomyosarcomul, rãspunde variabil la chimioterapia convenåionalã, depinzând delocalizare æi de grading-ul tumoral. Angiosarcoamele faciale æide la nivelul scalpului pot rãspunde la paclitaxel (45), æi taxanele pot avea o utilitate mai largã împotriva angio-sarcoamelor cu alte localizãri. Formula liposomalã a doxo-rubicinei (cu toxicitate redusã) (46), a fost de asemenea raportatã cã ar fi activã împotriva angiosarcoamelor (47).

Chimioterapia este paliativã pentru cei mai mulåipacienåi cu boalã nerezecabilã sau metastaticã. În aceastãsituaåie sunt de rutinã folosite doxorubicina æi isofosfamid;chimioterapicul ales pentru monoterapie este doxorubicina.Studiile recente au reevaluat dozele de isofosfamida (48) æiisofosfamida în doze mari, cu doxorubicin care de obicei suntfolosite la pacienåii tineri cu tumori agresive; au fost rapor-tate rate de rãspuns de aproximativ 50-60%. Rãmâne neclardacã acest abord îmbunãtãåeæte supravieåuirea care este deaproximativ 12 luni în aceastã situaåie.

În boala avansatã refractarã se foloseæte un nou agentchimioterapeutic, Trabectidin (Yondelis, PharmaMar), careeste un produs natural din alga marinã Ecteinascidiaturbinata care inhibã selectiv transcripåia ADN (49). Se parecã induce o ratã scãzutã de remisiune obiectivã (4%) dar o

ratã crescutã a bolii stabilizate (24% rata de supravieåuire cuboalã-liberã la 6 luni), deæi este moderat toxic (50).

Chimioterapia neo-adjuvantã

Raåiunea folosirii chimioterapiei neoadjuvante în cazul tumo-rile sarcomatoase de pãråi moi este pentru: 1) citoreducåiatumoralã asigurând o chirurgie localã mai puåin extensivã; 2)tratament precoce al bolii metastatice oculte; 3) evaluarea invivo a chimiosensitivitãåii tumorale.

Organizaåia de Cercetare æi Tratament al Cancerului a realizat un triaj randomizat cu doxorubicin 50 mg/m2 æi isofos-famide 5g/m2 faåã de terapia singurã. Nu au fost diferenåe înrata de supravieåuire la 5 ani: 64% la pacienåii fãrã chimio-terapie faåã de 65% faåã de pacienåii de control cu chimio-terapie æi astfel nu s-au putut trage concluzii. Studiul efectuata arãtat cã nu existã o creætere a morbiditãåii comparativ cusubiecåii de control. Bazându-ne pe un studiu de meta-analizãcât æi pe un datele recente din Italia, putem spune cã existãîncã un interes pentru folosirea chimioterapiei preoperatorii întratamentul sarcoamelor de pãråi moi avansate local (42).

Radioterapia

Efectele citotoxice æi rolul terapeutic (51) al radioterapiei întratamentul sarcoamelor de pãråi moi a fost bine descris.Radioterapia va fi luatã în considerare pentru tumorile de grad-înalt ale extremitãåilor æi pentru tumorile cu grad-intermediarale extremitãåilor cu margini histologice pozitive (52).Radioterapia este eliberatã fie ca terapie externã sau brachy-terapie. Brachyterapia implicã inseråia a unui dispozitiv (de obicei iridium-192) printr-un cateter plasat chirurgical traversând patul tumoral. Aceastã metodã are avantaje teoretice postoperatorii, date de natura hipoxicã a plãgii æi decaracteristicile radiobiologice ale pãtratului-invers (dozelelocale sunt crescute, dar descresc proporåional cu creæterea distanåei faåã de tumorã). Aceste avantaje sunt chiar maiimportante la pacienåii care au suferit deja o radioterapieexternã (53). Nu existã triajuri clinice care sã compare acestetipuri de eliberare.

Radioterapia aplicatã pre- sau postoperator este eficientã înprevenirea recurenåelor locale la pacienåii care au un risc crescut de a dezvolta aceste recurenåe fãrã avea o semnificaåieîn ceea ce priveæte supravieåuirea generalã (54). Radioterapiaadjuvantã este în principal folositã dupã rezecåia marginalã asarcoamelor de pãråi moi, cu o morbiditate legatã de tratamentsubstanåialã, dupã chirurgia extensivã, aæa cum ar fi: grosimeamembrului, gradul mobilitãåii, fibrozei æi a edemului.Sarcoamele avansate local pot fi tratate prin radioterapie pre-operatorie.

Urmãrire

Nu existã programe speciale de urmãrire a pacienåilor cu sar-coame de pãråi moi localizate. Recãderile determinã metastazepulmonare de obicei. Evaluarea riscului de recidivã se bazeazãpe grading-ul tumoral, mãrimea tumorii æi localizarea tumorii.Pacienåii cu risc crescut de obicei recidiveazã în primii 2-3 ani,în timp ce bolnavii cu risc scãzut recidiveazã tardiv. Detectareaprecoce a recidivelor locale æi a metastazelor pulmonare, poate

264

avea implicaåii prognostice, acestea fiind asimptomatice în stadiul în care sunt abordabile chirurgical. Nu au fost stabilitecele mai bune metode de urmãrire. Deæi se foloseæte MRI îndetectarea recidivelor locale æi CT în detectarea metastazelorpulmonare, rãmâne de a demonstra eficienåa cost/beneficiuraportat la evaluarea clinicã respectiv la efectuarea unei radiografii pulmonare. Pacienåii trataåi chirurgical cu gradingînalt-intermediar, vor fi urmãriåi la 3-4 luni în primii 2-3 ani,apoi de 2 ori pe an în urmãtorii 5 ani æi apoi odatã pe an untimp mai îndelungat. Pacienåii cu sarcoame cu grad scãzut vorfi urmãriåi prin examen local, la fiecare 4-6 luni pentrudetectarea recidivelor locale, iar pentru detectarea metastazelorpulmonare prin utilizarea radiografiei pulmonare sau CT pulmonar, în primii 3-5 ani, iar apoi anual.

ConcluziiConcluzii

1. Chiar dacã mãrimea tumorii la prezentare este variabilã,este de dorit un diagnostic prompt, pentru a preveniriscul de recurenåe locale æi pentru boala metastaticã.

2. Tratamentul chirurgical are o pondere importantã întratamentul sarcoamelor de pãråi moi.

3. Radioterapia este folositoare în cazuri selectate; radio-terapia preoperatorie în sarcoamele de pãråi moiavansate local a avut câteva avantaje, dar riscul crescutpentru complicaåiile infecåioase ale plãgii a necesitatperfectaterea unor noi strategii terapeutice.

4. Chimioterapia convenåionalã are un efect scãzut asupraprognosticului celor mai multe tumori, dar disponibili-tatea unor noi agenåi åintã poate îmbunãtãåi prognos-ticul câtorva sarcoame de pãråi moi.

5. Reintroducerea perfuziei izolate de membru cu TNF-α æimelphalan a fost un beneficiu în salvarea membrului încazul sarcoamelor de pãråi moi nerezecabile.

BibliografieBibliografie

1. Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics. CA Cancer JClin, 2006, 56:106–130.

2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors ofchildhood and adolescence. N Engl J Med. 1999;341(5):342-52.Comment in: N Engl J Med. 1999;341(22):1702-3.

3. Zahm SH, Fraumeni JF Jr. The epidemiology of soft tissue sarcoma. Semin Oncol. 1997;24:504-514.

4. McClain KL, Leach CT, Jenson HB. Association of Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas in young people with AIDS.N Engl J Med. 1995;332:12-18.

5. Brady MS, Gaynor JJ, Brennan MF. Radiation-associated sarcoma of bone and soft tissue. Arch Surg. 1992; 127(12):1379-85.

6. Wong FL, Boice JD Jr, Abramson DH, Tarone RE, KleinermanRA, Stovall M, et al. Cancer incidence after retinoblastoma:radiation dose and sarcoma risk. JAMA. 1997;278(15):1262-7.Comment in: JAMA. 1997;278(15):1284-5.

7. Segal NH, Pavlidis P, Antonescu CR, Maki RG, Noble WS,DeSantis D, et al. - Classification and subtype prediction ofadult soft tissue sarcoma by functional genomics. Am J Pathol.2003;163(2):691-700.

8. Kruzelock RP, Hansen MF. Molecular genetics and cytogeneticsof sarcomas. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9(3):513-40.

9. Ladanyi M, Antonescu CR, Leung DH, Woodruff JM, Kawai A,Healey JH, et al. Impact of SYT-SSX fusion type on the clinicalbehavior of synovial sarcoma: a multi-institutional retrospectivestudy of 243 patients. Cancer Res. 2002;62(1):135-40.

10. Smith AH, Pearce NE, Fisher DO, Giles HJ, Teague CA,Howard JK. Soft tissue sarcoma and exposure to phenoxyher-bicides and chlorophenols in New Zealand. J Natl CancerInst. 1984;73(5):1111-7.

11. Rydholm A. Improving the management of soft tissue sarcoma:diagnosis and treatment should be given in specialist centres.BMJ. 1998;317(7151):93-4.

12. Demas BE, Heelan RT, Lane J, Marcove R, Hajdu S, BrennanMF. Soft-tissue sarcomas of the extremities: comparison of MRand CT in determining the extent of disease. AJR Am JRoentgenol. 1988;150(3):615-20.

13. Sanders TG, Parsons TW 3rd. Radiographic imaging of musculoskeletal neoplasia. Cancer Control. 2001;8(3):221-31.

14. Bastiaannet E, Groen H, Jager PL, Cobben DC, van der GraafWT, Vaalburg W, et al. The value of FDG-PET in the detection,grading and response to therapy of soft tissue and bone sarcomas:a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2004;30(1):83-101.

15. Bar-Shalom R, Yefremov N, Guralnik L, Gaitini D, Frenkel A,Kuten A, et al. Clinical performance of PET/CT in evaluationof cancer: additional value for diagnostic imaging and patientmanagement. J Nucl Med. 2003;44(8):1200-9.

16. Somer EJ, Marsden PK, Benatar NA, Goodey J, O'DohertyMJ, Smith MA. PET-MR image fusion in soft tissue sarcoma:accuracy, reliability and practicality of interactive point-basedand automated mutual information techniques. Eur J NuclMed Mol Imaging. 2003;30(1):54-62. Epub 2002 Oct 11.

17. Vaidya SJ, Payne GS, Leach MO, Pinkerton CR. Potential roleof magnetic resonance spectroscopy in assessment of tumourresponse in childhood cancer. Eur J Cancer. 2003;39(6):728-35.

18. Hoeber I, Spillane AJ, Fisher C, Thomas JM. Accuracy ofbiopsy techniques for limb and limb girdle soft tissue tumors.Ann Surg Oncol. 2001;8(1):80-7.

19. Mankin HJ, Mankin CJ, Simon MA. The hazards of the biop-sy, revisited. Members of the Musculoskeletal Tumor Society. JBone Joint Surg Am. 1996;78(5):656-63. Comment in: J BoneJoint Surg Am. 1996;78(5):639-43.

20. Trovik CS, Bauer HC, Brosjö O, Skoog L, Söderlund V. Fineneedle aspiration (FNA) cytology in the diagnosis of recurrentsoft tissue sarcoma. Cytopathology. 1998;9(5):320-8.

21. Coindre JM, Terrier P, Bui NB, Bonichon F, Collin F, LeDoussal V, et al. Prognostic factors in adult patients withlocally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patientsfrom the French Federation of Cancer Centers SarcomaGroup. J Clin Oncol. 1996;14(3):869-77.

22. Wunder JS, Healey JH, Davis AM, Brennan MF. A comparisonof staging systems for localized extremity soft tissue sarcoma.Cancer. 2000;88(12):2721-30.

23. Behranwala KA, A'Hern R, Omar AM, Thomas JM.Prognosis of lymph node metastasis in soft tissue sarcoma.Ann Surg Oncol. 2004;11(7):714-9.

24. Blazer DG 3rd, Sabel MS, Sondak VK. Is there a role for sentinel lymph node biopsy in the management of sarcoma?Surg Oncol. 2003;12(3):201-6.

25. Gerrand CH, Wunder JS, Kandel RA, O'Sullivan B, CattonCN, Bell RS, et al. Classification of positive margins after

265

resection of soft-tissue sarcoma of the limb predicts the risk oflocal recurrence. J Bone Joint Surg Br. 2001;83(8):1149-55.Comment in: Curr Surg. 2003;60(1):20-4.

26. Schwartz DL, Einck J, Bellon J, Laramore GE. Fast neutronradiotherapy for soft tissue and cartilaginous sarcomas at highrisk for local recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;50(2):449-56.

27. Bickels J, Wittig JC, Kollender Y, Kellar-Graney K, MalawerMM, Meller I. Sciatic nerve resection: is that truly an indicationfor amputation?. Clin Orthop Relat Res. 2002;(399):201-4.

28. Clark MA, Thomas JM. Amputation for soft-tissue sarcoma.Lancet Oncol. 2003;4(6):335-42.

29. Merimsky O, Kollender Y, Inbar M, Lev-Chelouche D,Gutman M, Issakov J, et al. Is forequarter amputation justifiedfor palliation of intractable cancer symptoms?. Oncology.2001;60(1):55-9.

30. Langstein HN, Robb GL. Reconstructive approaches in softtissue sarcoma. Semin Surg Oncol. 1999;17(1):52-65.

31. Krementz ET, Carter RD, Sutherland CM, Hutton I.Chemotherapy of sarcomas of the limbs by regional perfusion.Ann Surg. 1977;185(5):555-64.

32. Hoekstra HJ, Schraffordt Koops H, Molenaar WM, Oldhoff J.Results of isolated regional perfusion in the treatment ofmalignant soft tissue tumors of the extremities. Cancer.1987;60(8):1703-7.

33. van Ginkel RJ, Schraffordt Koops H, de Vries EG, MolenaarWM, Uges DR, Hoekstra HJ. Hyperthermic isolated limb per-fusion with cisplatin in four patients with sarcomas of the softtissue and bone. Eur J Surg Oncol. 1996;22(5):528-31.

34. Eggermont AMM, Schraffordt Koops H, Klausner JM. Limb salvage by isolation limb perfusion with tumor necrosis factoralpha and melphalan for locally advanced extremity soft tissuesarcomas: results of 270 perfusions in 246 patients. Proc Am SocClin Oncol. 1999;11:497.

35. Eggermont AM, de Wilt JH, ten Hagen TL. Current uses ofisolated limb perfusion in the clinic and a model system fornew strategies. Lancet Oncol. 2003; 4(7):429-37.

36. Shimizu A, O'Brien KP, Sjoblom T. The dermatofibrosarcomaprotuberans-associated collagen type I alpha1/platelet-derivedgrowth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a trans-forming protein that is processed to functional PDGF-B.Cancer Res. 1999;59:3719-3723.

37. Maki RG, Awan RA, Dixon RH, Jhanwar S, Antonescu CR.Differential sensitivity to imatinib of 2 patients with metastaticsarcoma arising from dermatofibrosarcoma protuberans. Int JCancer. 2002;100(6):623-6.

38. Ladanyi M, Antonescu CR, Leung DH, Woodruff JM, Kawai A,Healey JH, et al. Impact of SYT-SSX fusion type on the clinicalbehavior of synovial sarcoma: a multi-institutional retrospectivestudy of 243 patients. Cancer Res. 2002;62(1):135-40.

39. Nielsen TO, Hsu FD, O'Connell JX, Gilks CB, Sorensen PH,Linn S, et al. Tissue microarray validation of epidermal growthfactor receptor and SALL2 in synovial sarcoma with comparisonto tumors of similar histology. Am J Pathol. 2003;163(4):1449-56.

40. Hayes AJ, Mostyn-Jones A, Koban MU, A'Hern R, Burton P,Thomas JM. Serum vascular endothelial growth factor as atumour marker in soft tissue sarcoma. Br J Surg.2004;91(2):242-7.

41. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T,Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan,

fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42. omment in: N Engl JMed. 2004;351(16):1690-1; author reply 1690-1. N Engl JMed. 2004;350(23):2406-8. Nat Clin Pract GastroenterolHepatol. 2004;1(2):72-3. Cancer Treat Rev. 2004;30(8):715-7.

42. Frustaci S, Gherlinzoni F, De Paoli A, Bonetti M, Azzarelli A,Comandone A, et al. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of theItalian randomized cooperative trial. J Clin Oncol. 2001;19(5):1238-47. Comment in: J Clin Oncol. 2001;19(5):1235-7.

43. Strauss SJ, McTiernan A, Driver D, Hall-Craggs M, SandisonA, Cassoni AM, et al. Single center experience of a new intensive induction therapy for Ewing's family of tumors: feasibility, toxicity, and stem cell mobilization properties. J ClinOncol. 2003;21(15):2974-81.

44. Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Oosterhuis JW, MouridsenH, Crowther D, Somers R, et al. Prognostic factors for the out-come of chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma: ananalysis of 2,185 patients treated with anthracycline-containingfirst-line regimens - a European Organization for Research andTreatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma GroupStudy. J Clin Oncol. 1999;17(1):150-7.

45. Fata F, O'Reilly E, Ilson D, Pfister D, Leffel D, Kelsen DP, etal. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcomaof the scalp or face. Cancer. 1999;86(10):2034-7.

46. Judson I, Radford JA, Harris M, Blay JY, van Hoesel Q, leCesne A, et al. Randomised phase II trial of pegylated liposo-mal doxorubicin (DOXIL/CAELYX) versus doxorubicin in thetreatment of advanced or metastatic soft tissue sarcoma: astudy by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group.Eur J Cancer. 2001;37(7):870-7.

47. Eiling S, Lischner S, Busch JO, Rothaupt D, Christophers E,Hauschild A. Complete remission of a radio-resistant cutaneousangiosarcoma of the scalp by systemic treatment with liposomaldoxorubicin. Br J Dermatol. 2002;147(1):150-3.

48. van Oosterom AT, Mouridsen HT, Nielsen OS, DombernowskyP, Krzemieniecki K, Judson I, et al. Results of randomised studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group(STBSG) with two different ifosfamide regimens in first- and second-line chemotherapy in advanced soft tissue sarcomapatients. Eur J Cancer. 2002;38(18):2397-406.

49. D'Incalci M, Jimeno J. Preclinical and clinical results with thenatural marine product ET-743. Expert Opin Investig Drugs.2003;12(11):1843-53.

50. Yovine A, Riofrio M, Blay JY, Brain E, Alexandre J, Kahatt C, etal. Phase II study of ecteinascidin-743 in advanced pretreatedsoft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol. 2004; 22(5):890-9.

51. Strander H, Turesson I, Cavallin-Stahl E. A systematic overviewof radiation therapy effects in soft tissue sarcomas. Acta Oncol.2003;42(5-6):516-31.

52. Mccarter MD, Jaques DP, Brennan MF. Randomized clinicaltrials in soft tissue sarcoma. Surg Oncol Clin N Am.2002;11(1):11-22.

53. Janjan N, Crane C, Delclos M, Ballo M. Brachytherapy forlocally recurrent soft-tissue sarcoma. Am J Clin Oncol.2002;25(1):9-15.

54. Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN,Topalian SL, et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of softtissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol.1998;16(1):197-203.

266