PROTOCOALE DE

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HEMATOLOGIE

Institutul Oncologic Ion Chiricu Cluj-Napoca, Secia Hematologie

Casa Crii de tiin Cluj-Napoca, 2014

Sub redacia Conf. Dr. Andrei Cucuianu Au contribuit (n ordine alfabetic):

Conf. Dr. Anca Bojan Dr. Cristina Bagacean Dr. Delia Dima Dr. Ioana Frnc Dr. Claudia Nicorici Asist. Univ. Dr. Andrada Prvu Conf. Dr. Mariana Paiu Prof. Dr. Ljubomir Petrov Dr. Cristina Selicean Cercettor tiinific Grad 3 Dr. Ciprian Tomuleasa Asist. Univ. Dr. Tunde Trk ef Lucr. Dr. Laura Urian Dr. Anca Vasilache ef Lucr. Dr. Mihnea Zdrenghea Corespondena: acucuianu@yahoo.com hemato@iocn.ro

Coperta: Patricia Puca Editur acreditat CNCSIS (24) Copyright autorii, 2014 Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Protocoale de diagnostic i tratament n hematologie / sub red.: conf. dr. Andrei Cucuianu. - Ed. a 2-a, rev. - Cluj-Napoca : Casa Crii de tiin, 2014 ISBN 978-606-17-0496-5

I. Cucuianu, Andrei (coord.)

616.15 Director: Mircea Trifu Fondator: dr. T.A. Codreanu Tehnoredactare computerizat: Czgely Erika Tiparul executat la Casa Crii de tiin 400129 Cluj-Napoca; B-dul Eroilor nr. 6-8 Tel./fax: 0264-431920 www.casacartii.ro; e-mail: editura@casacartii.ro

3

CUPRINS Cuvnt nainte ......................................................................................................................................5 1. Protocoale laborator analize medicale hematologie (Mariana Paiu) ..........................................7 2. Leucemii acute (Andrei Cucuianu) ................................................................................................12 3. Leucemia mieloid cronic (LMC) (Ljubomir Petrov)..................................................................26 4. Bolile (neoplasme) mieloproliferative cronice clasice BCR-ABL negative (BMC, NMP)

(Laura Urian)..............................................................................................................................33 5. Sindroamele mielodisplazice (Andrei Cucuianu) ..........................................................................42 6. Anemia aplastic (Ljubomir Petrov, Delia Dima) .........................................................................47 7. Limfomul Hodgkin (LH) (Anca Vasilache, Delia Dima) ..............................................................51 8. Limfoamele Non-Hodgkin (LNH) (Tnde Trk).........................................................................58 9. Leucemia limfatic cronic (Anca Bojan) .....................................................................................71 10. Leucemia cu celule proase (leucemia cu tricoleucocite) (Laura Urian)....................................77 11. Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL) (Cristina Bgcean) ............................................80 12. Mielomul multiplu (Anca Bojan).................................................................................................84 13. Macroglobulinemia Waldenstrom (Anca Vasilache)...................................................................94 14. Anemia feripriv (Andrada Prvu)..............................................................................................97 15. Anemia megaloblastic (Andrada Prvu)..................................................................................100 16. Anemia hemolitic autoimun (Andrada Prvu).......................................................................102 17. Purpura trombocitopenic imun (PTI) la aduli (Andrei Cucuianu) ........................................105 18. Protocol management peri/post splenectomie/ managementul pacientului asplenic

(Delia Dima) .............................................................................................................................110 19. Protocol de investigaii i tratament n purpura trombotic trombocitopenic (PTT)

i sindromul hemolitic-uremic (SHU) (Andrei Cucuianu) .......................................................112 20. Hemofiliile (Andrei Cucuianu) ..................................................................................................115 21. Trombofiliile (Claudia Nicorici, Delia Dima, Andrei Cucuianu) .............................................119 22. Protocol transfuzii (Andrei Cucuianu).......................................................................................127 23. Neutropeniile febrile (Delia Dima)............................................................................................135 24. Tulburri hidroelectrolitice i acido-bazice (Delia Dima).........................................................141 25. Protocol urgene hematologice (Delia Dima) ............................................................................152 26. Protocol durere (Ioana Frnc) ...................................................................................................159 27. Protocoale de manopere hematologice invazive (Mihnea Zdrenghea, Cristina Bgcean)......165 28. Corelaii clinico-genetico-moleculare n onco-hematologie

(Ciprian Tomuleasa, Delia Dima) ............................................................................................173

5

CUVNT NAINTE

Hematologia, n special onco-hematologia reprezint un domeniu extrem de dinamic, n care ritmul descoperirilor n descifrarea etiopatogenezei i, consecutiv, al unor noi tratamente, se nteete de la an la an. n aceste condiii, managementul optim al pacientului hematologic devine din ce n ce mai complex. n acelai timp, dei dorim s oferim pacienilor notri cele mai noi i mai eficiente tratamente, costurile mari ale acestora impun gsirea unor modaliti optime de utilizare a resurselor de care dispunem. Aceast problem este din ce n ce mai pregnant pe plan mondial, chiar n rile cele mai bogate. Ghidurile internaionale folosite ca repere pe plan mondial, cum sunt ghidurile NCCN, ESMO, ELN, EORTC, sunt modele ideale pentru activitatea noastr, ns restrngerile specifice sistemului nostru medical impun adaptarea acestor recomandri n funcie de necesitile i posibilitile locale.

Aceast sintez a protocoalelor actuale de diagnostic i tratament n principalele boli hematologice, benigne i maligne, diagnosticate i urmrite n secia noastr, dorete s constituie un instrumente practic de lucru, pentru medicii clinicieni aflai n faa unor decizii diagnostice i terapeutice. Cartea este o baz orientativ n activitatea clinic de zi cu zi i nu neaprat ca un set de reguli coercitive, deoarece nici un ghid nu poate s cuprind n ntregime complexitatea situaiilor din activitatea clinic real.

Aceasta este cea de-a doua ediie a Potocoalelor. Fa de prima ediie, cea din 2012, am adus modificri semnificative la capitolele preexistente, ncercnd s ncorporm noile date din literatur i noile recomandri ale ghidurilor internaionale. Am adugat, de asemenea, cinci noi capitole. La elaborarea acestei lucrri a contribuit ntregul colectiv, n spiritul bunei colaborri profesionale, caracteristice clinicii noastre.

Martie 2014, Cluj-Napoca Autorii

7

1. PROTOCOALE LABORATOR ANALIZE MEDICALE HEMATOLOGIE

(Mariana Paiu) 1.1. RECOLTAREA PRODUSELOR PATOLOGICE 1.1.1. Materiale necesare pentru recoltare

1. Scaun/pat de recoltare 2. Mnui chirurgicale; 3. Tampoane de vat; 4. Alcool medicinal; 5. Garou; 6. Ace cu holder 7. Lanete cu vrf de 1.9 mm 8. Hrtie de filtru 9. Cronometru 10. Vacutainere cu EDTA-K 3 (dop rou) 11. Vacutainere cu citrat 3,2% (dop verde) 12. Vacutainere pentru VSH cu citrat (dop negru) 13. Vacutainere fr aditiv cu dop alb 14. Recipient pentru sumar de urin 15. Coprorecoltor 16. Stativ pentru vacutainere 17. Lame de sticl

1.1.2. Recoltarea probelor de snge capilar

Sngele capilar poate fi recoltat prin puncie din pulpa degetului (pentru frotiul sanguin) sau lobul urechii (timp de sngerare). Recoltarea sngelui capilar comport urmtoarele etape:

1. Pregtirea psihic a pacientului const n descrierea gestului i a necesitii efecturii acestuia.

2. Se dezinfecteaz cu alcool medicinal tegumentul degetului inelar. 3. Se las s se evapore alcoolul; 4. Se puncioneaz tegumentul cu acul sau cu laneta printr-o micare rapid i ferm destul

de profund pentru obinerea spontan a sngelui; 5. Se ateapt s apar prima pictur de snge care se terge cu un tampon uscat. 6. Pentru frotiul de snge capilar se puncioneaz pulpa degetului inelar sau mijlociu;

Se recolteaz pe marginea unei lame lefuite o pictur proaspt de snge, - lama se aplic pe o alt lam orizontal astfel nct pictura de snge s se ntind

prin capilaritate la marginea de contact dintre cele 2 lame, care fac un unghi de aproximativ 30 de grade;

- se imprim apoi lamei lefuite o micare de translaie uoar ceea ce permite sngelui s se ntind ntr-un strat subire;

- imediat dup ntinderea frotiului lama se agit pentru uscarea rapid la aer;

8

- frotiurile de snge capilar (minimum dou) se realizeaz de ctre personalul de la camera de recoltare

- La sfritul recoltrii se realizeaz n faa pacientului inscripionarea frotiurilor. 7. Pentru timpul de sngerare se puncioneaz lobul urechii cu laneta

- se declaneaz cronometru i se culeg picturile de snge din 30 n 30 de secunde, pe o hrtie de filtru prin absorbie, fr apsare pe incizie,

- sfritul sngerrii este marcat de momentul n care nu se mai coloreaz hrtia de filtru; se oprete cronometrul i se noteaz timpul.

- Dup ncheierea acestor manopere, se aplic peste locul punciei un tampon de vat uscat.

1.1.3. Recoltarea probelor de snge venos

1. Se alege prin inspecie locul punciei venoase care se poate aborda cel mai uor: a. Venele de la plica cotului (mediana, bazilica sau cefalica), b. Vena radial; c. Venele de pe faa dorsal a minii; d. Arcul venos de pe faa dorsal a piciorului.

2. Pacientul trebuie informat despre manoper i necesitatea efecturii acesteia. 3. Membrul superior ales pentru puncie va fi aezat ntr-o poziie comod att pentru

pacient ct i pentru executant, nclinat n jos, cu pumnul strns; 4. Se aplic garoul i se realizeaz o presiune cu 20-30 mmHg mai mic dect presiunea

sistolic a pacientului, astfel nct fluxul de snge arterial s nu fie mpiedicat; 5. Durata de aplicarea a garoului nu trebuie s depeasc un minut (apare riscul

rezultatelor eronate prin hemoconcentraie); 6. Se dezinfecteaz tegumentul din dreptul locului ales pentru puncie, printr-o micare

circular spre exterior; 7. Se ntinde cu mna stng tegumentul zonei de puncie pentru a reduce efectul de

rostogolire al venei; 8. Se puncioneaz vena introducnd acul sub un unghi de 10-20 grade fa de piele

avansnd pe o distan de 10-15 mm pn la ptrunderea n lumenul venei; 9. Se introduc n holder pe rnd vacutainerele necesare; 10. Se asteapt umplerea vacutainerelor pn la marcaj sub aciunea presiunii negative din

interiorul lor; 11. Dup apariia fluxului de snge n vacutainer, se elibereaz garoul; 12. n cazul n care fluxul de snge se diminueaz considerabil, garoul se poate strnge din

nou pentru o perioad scurt de timp; 13. Ordinea de recoltare a sngelui n vacutainere este urmtoarea:

a. Vacutainer (e) fr anticoagulant sau aditivi (dop alb) b. Vacutainer cu aditivi n ordinea urmtoare: c. Vacutainer cu citrat de sodiu (dop verde) d. Vacutainerele cu EDTA (dop rou) e. Vacutainerul cu citrat pentru VSH (dop negru), dup ce garoul a fost complet

eliberat. f. Vacutainerele cu anticoagulant/aditivi dup ce sunt extrase din holder, se rotesc

uor 180 grade de 4-5 ori pentru omogenizarea blnd a sngelui cu soluia anticoagulant/aditivul.

9

14. La sfritul recoltrii, dup eliberarea presiunii garoului, se extrage acul din ven i se acoper locul punciei cu un tampon de vat;

15. Dup oprirea sngerrii la locul punciei, acesta se acoper cu un plasture. 16. La sfritul recoltrii se realizeaz, n faa pacientului, inscripionarea vacutainerele i

celorlalte recipiente cu numele i prenumele pacientului 17. Consideraii speciale

a. Dac sunt solicitate doar analize de coagulare se recolteaz naintea vacutainerelor de coagulare 1-2 ml snge ntr-o eprubet de biochimie (cu dop alb) care se arunc, apoi se recolteaz snge n vacutainerele de coagulare

b. Nu se recomand folosirea seringilor pentru recoltare i apoi umplerea vacutainerelor cu seringa deoarece exist riscul de hemolizare i de perturbare a echilibrului snge-anticoagulant/aditiv.

c. Dac pacientul n momentul recoltrii are montat un cateter venos cu perfuzie iv se recomand puncionarea unei alte vene, de preferat de la braul contralateral se evit astfel riscul de diluie i de contaminare a sngelui recoltat cu soluia perfuzat

d. naintea folosirii vacutainerelor cu aditivi se lovete uor vacutainerul chiar sub capac pentru a detaa de pe pereii eprubetei sau capacului orice rest de aditiv

e. Pentru a asigura un raport adecvat snge/aditiv se umple eprubeta pn la semn; n cazul n care aceast condiie nu a fost ndeplinit se evit umplerea forat cu seringa (datorit riscului de hemoliz) sau scoaterea capacului vacutainerului i transferarea de snge dintr-un alt vacutainer; se recomand folosirea unui alt vacutainer; dac apar probleme de recoltare se alege un alt loc de abord i se folosete un nou echipament.

f. Pentru a amesteca corect sngele cu aditivul i a evita formarea microtrombilor se efectueaz 5-6 micri lente de rotaie ale eprubetei imediat dup recoltare; micrile rapide sau viguroase sunt contraindicate deoarece pot contribui la hemoliz

g. Dac se recolteaz mai multe probe, se omogenizeaz fr ntrziere fiecare prob imediat dup recoltare

h. Eprubetele se aeaz vertical n stativ ct mai curnd dup recoltare i. Sngele se va recolta n recipiente pstrate la temperatura camerei. j. Dac accesarea venei s-a realizat cu dificultate sau umplerea eprubetei a fost

lent, se va putea recolta o a dou eprubet dup restabilirea fluxului sangvin sau se va punciona o alt ven

k. Nu se va scoate acul din ven atta timp ct tubul este ataat la holder l. Nu se va ndeprta prematur vacutainerul ntruct aceast manevr precipit

intrarea aerului n vacutainer i lezarea eritrocitelor m. Se va evita evacuarea forat a sngelui din vacutainer n. Se va atepta coagularea complet naintea centrifugrii

1.1.4. Recoltarea urinii pentru examen complet de urin

1. Se efectueaz igiena regiunii genitale de ctre personalul medical sau pacient dup instruire.

2. Se recolteaz prima urin de diminea. 3. La femei se va evita recoltarea urinii n perioada menstrual sau se folosete tampon

intravaginal.

10

4. Se folosete un recipient special pentru recoltarea urinii. 5. Prob v fi identificat de ctre asistentul care preia proba de la pacient.

1.1.5. Recoltarea materii fecale pentru depistarea hemoragiilor oculte

1. Proba se recolteaz ntr-un recipient uscat, un container curat de unic utilizare din material plastic;

1.2. LISTA INVESTIGAII CU TIMP DE ELIBERARE REZULTATE

HEMATOLOGIE Durata de la primirea probei pn la eliberarea rezultatului6

1. Hemoleucogram complet hemoglobin, hematocrit, numr eritrocite, numr leucocite, numr trombocite, formul leucocitar, indici eritrocitari, indici trombocitari analizor

4 ore 10 minute urgene

2. Examen citologic al frotiului sanguin microscopie 4 ore 30 minute urgene

3. Numrtoare Reticulocite 4 ore 30 minute urgene

4. Concentrat leucocitar 4 ore 60 minute urgene

5 Estimare numr trombocite, leucocite pe frotiu 4 ore 60 minute urgene 6 Demonstrarea falsei trombocitopenii induse de EDTA4 4 ore 7 Timp Quick, activitate de protrombin 4 ore

30 minute urgene 8 APTT 4 ore

30 minute urgene 9 INR (Internaional Normalised Ratio) 4 ore

30 minute urgene 10 D-dimeri 4 ore

30 minute urgene 11 Timp de sngerare 10 minute 12. VSH 4 ore

60 minute urgene 13. Test Ham 4 ore 14. Rezistena globular 24 ore BIOCHIMIE

15. Acid uric seric 4 ore 60 minute urgene

16. Creatinin seric 4 ore 60 minute urgene

17. Calciu ionic seric 4 ore 60 minute urgene

18. Calciu seric total 4 ore 60 minute urgene

19. Magneziemie 4 ore 60 minute urgene

11

20. Sideremie 4 ore 60 minute urgene

21. Glicemie 4 ore 60 minute urgene

22. Colesterol seric total 4 ore 60 minute urgene

23. Trigliceride serice 4 ore 60 minute urgene

24. Uree 4 ore 60 minute urgene

25. Feritina seric3 4 zile3 26. Proteine totale serice 4 ore

60 minute urgene 27. TGO 4 ore

60 minute urgene 28. TGP 4 ore

60 minute urgene 29. Fosfataz alcalin 4 ore

60 minute urgene 30. LDH 4 ore

60 minute urgene 31. Bilirubin total 4 ore

60 minute urgene 32. Bilirubin direct 4 ore

60 minute urgene 33. IgA, seric 4 ore

60 minute urgene 34. IgM seric 4 ore

60 minute urgene 35. IgG seric 4 ore

60 minute urgene 36. Examen complet de urin (sumar + sediment) 4 ore

60 minute urgene 37. Hemosiderinurie 4 ore 38. Reacia Gregersen 4 ore CITOLOGIE CITOCHIMIE

39. Citodiagnostic lichid puncie (medular, ganglionar, lichid ascitic, pleural, LCR etc)1,2

24 ore1 2 ore urgene2

40. Reacia peroxidaze 24 ore 41. Reacia Perls 24 ore

1 24 ore din momentul nceperii examinrii citologice, n funcie de numrul solicitrilor; rezultat scris 2 2 ore pentru urgene; rezultat verbal 3 Se lucreaz doar joi/vineri din motive dependente de numrul redus al solicitrilor 4 Necesit minimum 3 hemograme efectuate la interval de 1 or ntre ele i examinarea microscopic a minimum 4 frotiuri sanguine 5 Pentru pacienii din ambulator Tarifele sunt stabilite anual de serviciul contabilitate al Institutului Oncologic I Chiricu Cluj-Napoca i listele respective sunt afiate la secretariat i la laborator 6 Eliberarea rezultatelor pentru probele trimise ca urgene depinde de momentul primirii probei, de timpul efectiv de executate a testului i de numrul solicitrilor de acest fel

12

2. LEUCEMII ACUTE (Andrei Cucuianu)

2.1. DEFINIIE, CLASIFICARE Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de afeciuni maligne ale celulei stem

hematopoietice caracterizate prin proliferarea i acumularea unor clone de celule imature (blastice) asociat cu un sindrom de insuficiena medular (anemie, neutropenie, trombocitopenie). n funcie de originea clonei maligne, se disting dou categorii mari de LA: leucemii acute limfoblastice (LAL) i leucemii acute mieloide (LAM). Exist i rare cazuri de LA bifenotipice, cu trsturi att de LAM ct i de LAL. Exist mai multe clasificri ale LA, urmtoarele fiind folosite mai des n practica curent: 2.1.1. Clasificarea LAL. LAL se clasific dup criterii imunofenotipice:

1. LAL de linie B (70-80% din cazuri) o proB HLA-DR+, TdT+, CD19+, uneori CD34+ o comun HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+ o preB HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-, IgM citoplasmatice (cIgM) + o B matur (Burkitt) HLA-DR+, CD19+, CD20+/-, CD10+/-, IgM de suprafa (sIgM) +

2. LAL de linie T (20-30% din cazuri) o PreT TdT+, CD3+, CD7+ o T matur TdT+, CD3+, CD1a/2/3+, CD5+ (11% din copii, 17% din aduli)

2.1.2 Clasificarea LAM. n cazul LAM se utilizeaz n mod curent clasificarea OMS (WHO) 2008, care ia n considerare criterii morfologice, citogenetice i de genetic molecular. Totui, nc se mai folosete i clasificarea morfologic FAB, n special n cazurile n care lipsete posibilitatea efecturii examenelor citogenetice/moleculare. 1. Clasificarea OMS (WHO) a LAM:

o LAM cu anomalii citogenetice recurente LAM cu t (8; 21) LAM cu eozinofilie i inv16 sau t (16; 16) Leucemia acut promielocitar cu t (15; 17) LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23 Entiti provizorii definite molecular:

LAM cu NPM1 mutant LAM cu CEPBA mutant LAM cu FLT3 mutant

o LAM cu modificri asemntoare sindromului mielodisplazic (SMD) Dup sindrom mielodisplazic (SMD) Fr SMD anterior

o LAM legat de chimio/radioterapie anterioar Dup ageni alkilanti/radioterapie Dup inhibitori de topoisomeraza-2

13

o LAM neclasificate altfel LAM cu difereniere minim (corespunznd tipului FAB M0) LAM fr maturaie (corespunznd M1) LAM cu maturaie (corespunznd M2) LAM mielo-monocitic (corespunznd M4, M5) Eritroleucemia (M6) Leucemia acut megacariocitar (M7)

o Sarcomul granulocitic 2. Clasificarea FAB a LAM:

M0 = citologic neidentificabil; apartenena de linia mieloid poate fi stabilit doar la analiza imunofenotipic

M1 = mieloblastic fr difereniere M2 = mieloblastic cu difereniere (peste 10% component granulocitar maturativ) M3 = promielocitar

M3v = promielocitar, varianta hipogranular M4 = mielomonoblastic: component monocitar (monoblati monocite) >20% n

mduv. M4Eo = varianta cu eozinofilie

M5 = monoblastic: componenta monocitar >80% M5a = monoblastic: monoblati >80% din componena monocitar M5b = monoblastic cu difereniere: monoblati 50% din celulele medulare; mieloblati >30% din celulele medulare non-eritroide.

M7 = LA megacarioblastic (sau mielofibroz acut). Megacarioblatii nu pot fi identificai cu precizie dect prin evidenierea de markeri plachetari imunologici (CD61, CD41) sau ultrastructurali (la microscopie electronic).

2.2. PROTOCOL INVESTIGAII N LEUCEMIILE ACUTE 2.2.1. Investigaii la diagnostic

1. Citologie, imunologie snge periferic Hemograma Tablou sanguin Reticulocite citochimie mieloperoxidaza Imunofenotipizare citometrie n flux

Tipaj HLA la pacient i la posibilii donatori de celule stem (frai, surori) * se face n cazuri selecionate, la pacienii eligibili pentru allo-transplant de celule stem (vezi indicaiile allo-transplantului de celule stem n LA, subcapitolele 2.3.6.6 i 2.3.7.6)

2. Citologie, imunologie mduva osoas Aspirat medular Citochimie citometrie de flux Biopsie osteo-medular n caz de puncie alb sau neconcludent Dac se impune imunohistochimie (n lipsa citometriei n flux)

14

3. Citogenetic cariotip preferabil din aspirat medular * la ora actual, n centrul nostru aceast investigaie este rambursat doar parial se efectueaz n laboratoare private.

4. Biologie molecular se indic n general n caz de cariotip normal: De rutin:

Mutaiile NPM1 i FLT3 n LAM cu cariotip normal * la ora actual, aceste investigaii se fac contra cost n laboratoare private fiind rambursate parial BCR-ABL n cazul LAL Philadelphia pozitiv * aceast investigaie se poate face n prezent datorit unor sponsorizri; nu este rambursat prin sistemul public Excepional se pot indica ali markeri moleculari, n cazuri individuale pentru confirmarea sau infirmarea unui examen citogenetic neconcludent

3. Biochimie Uzuale ASAT/ALAT, Bilirubina, Azot, Creatinin, Glicemie Acid uric LDH Ionograma (Na, K, Ca, P) Procalcitonina n caz de febr cu culturi negative 4. Hemostaza TQ, APTT, Fibrinogen, produi de degradare ai fibrinei (PDF) tip D-dimeri 5. Imagistic Radiografie torace Ecocardiografie (n principal intereseaz fracie de ejecie VS) CT, RMN la indicaie 6. Examen lichid cefalorahidian (n caz de LAL sau LAM 4,5) 7. Bacteriologie

Hemoculturi n caz de T>37,8C (temperatura periferic corespunznd unei temperaturi centrale de 38,3C) Exudat faringian, examen sput, urocultur, coprocultur (n caz de simptomatologie sugestiv febr)

2.2.2. Investigaii pe parcursul tratamentului perioada de aplazie 1. Hematologie snge periferic Hemograma la 2-3 zile (sau altfel, la indicaie)

Tablou sanguin la sfritul perioadei de aplazie (L>1000), sau altfel, la indicaie 2. Hematologie mduva osoas

Aspirat medular la sfritul perioadei de aplazie, n caz de hemograma normal, tablou sanguin normal (fr blati)

3. Biochimie Uzuale, LDH, acid uric o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie Ionograma la indicaie Procalcitonina n caz de febr cu culturi negative 4. Hemostaz La indicaie 5. Imagistic RX, Eco, CT, RMN la indicaie 6. Bacteriologie

Hemoculturi ascensiune febrile >37,8C (temperatur periferic corespunznd unei temperaturi centrale de 38,3C), repetat dac persist febra > 72 ore sub tratament antibiotic

15

Exudat faringian, examen sput, coproculturi etc. la indicaie Culture cateter ntotdeauna la suprimarea cateterului Test Galactomannan n caz de suspiciune aspergiloza 2.2.3. La sfritul tratamentului de inducie

1. Hematologie - hemogram - tablou sanguin - medulogram - imunofenotipare, n cazuri selecionate, mai ales n LAL n caz de suspiciune a

persistenei unui procent

16

2.3.2. Transfuzii (vezi i Capitolul 19 Protocol Transfuzii) 1. Utilizarea exclusiv a concentratelor de elemente sanguine, nu a sngelui integral. 2. Transfuziile de mas eritrocitar: indicate la Hgb

17

2.3.5. Msuri de urgen legate de proliferarea leucemic (vezi i capitolul 25, Protocol urgene n hematologie)

2.2.5.1 Citoreducia de urgen. Hiperleucocitoza la diagnostic, sau o cretere foarte rapid a numrului de leucocite n primele zile de la diagnostic sunt asociate cu complicaii severe de organ datorit leucostazei capilare (n special leucostaza pulmonar i cerebral). n aceste condiii sunt necesare msuri citoreductorii de urgen, nainte de nceperea chimioterapiei propriu-zise. Riscul de leucostaz este mai mare n LAM (n general la leucocitoza >100.000/l) n special n LAM cu componenta monocitar i mai redus n LAL (la leucocitoza >350-400.000/l). Citoreducia de urgen se face fie prin leucafereza (metoda de elecie), fie prin doze mari de hidroxiuree (3-6 g/zi). Este de menionat c aceste msuri produc doar rezultate tranzitorii i c adevrata citoreducie se realizeaz doar prin schemele de chimioterapie prezentate n subcapitolele urmtoare. 2.2.5.2. Sindromul de liz tumoral (vezi capitol 25). Apare n special n cazurile cu hiperleucocitoz, fie spontan, fie consecutiv chimioterapiei. Tratamentul ideal este preventiv, constnd n alcalinizare cu bicarbonat de sodiu, hiperhidratare, stimularea diurezei, alopurinol. Citoreducia de urgen prin leucafereza n cazurile cu hiperleucocitoza este per se i o msur de prevenire a acestui sindrom. Tratamentul sindromului de liz tumoral const hiperhidratare, diuretice, alcalinizare, corectarea tulburrilor electrolitice. n rare cazuri, cnd aceste msuri sunt insuficiente, se poate recomanda hemodializ.

2.3.6. Protocol chimioterapie leucemii acute limfoblastice (LAL)

2.3.6.1 Protocoale de prim linie sub 65 ani 2.3.6.1.1 Protocol Hoelzer adaptat

1. Inducere I. Vincristin (iv) 2 mg, zilele 1, 8, 15, 22 Doxorubicin (iv, 30 min), 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22 L-Asparaginaza (iv, 30 min), 5 000 IU/m2, zilele 15,17,19,21,23,25,27 Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptat a dozelor Metotrexat (MTX) intratecal (i. T) 15 mg, ziua 1 2. Inducere II. Cyclophosphamide (iv) 650 mg/m2, zilele 29, 43, 57 Cytarabine (iv, 1 h) 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41, 45-48, 52-55 6-Mercaptopurine (po) 60 mg/m2, zilele 29-57 MTX i.t. 15 mg, zilele 31, 38, 45, 52 3. Consolidare I. (HDARAC+Doxo) + (HDMTX+Asp+6MP) Cytarabine (iv, 3 h, la 12 ore) 1 000 mg/m2, zilele 1-4 Doxorubicin (iv, 30 min) 30 mg/m2, zilele 3-5

apoi, dup recuperarea hematologic: MTX (iv, 24 h) 1 500 mg/m2, zilele 1, 15 + Leucovorin (iv, la 24 ore de la nceperea MTX) 6 doze la interval de 6 ore

L-Asparaginase (iv, 30 min) 10 000 U/m2, zilele 2,16 6-Mercaptopurine (po) 25 mg/m2, zilele 1-5, 15-19

4. Reinducere I. Vincristin (iv) 2 mg, zilele 1, 8, 15, 22

18

Doxorubicin (iv, 30 min) 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22 Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptat a dozelor MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. Ziua 1 5. Reinducere II. Cyclophosphamida (iv) 650 mg/m2, ziua 29 Cytarabina (iv, 1 h) 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41 6-Thioguanina (po) 60 mg/m2, zilele 29-57 MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. z. 29 6. Consolidare II. (Etopozid + Ara-C) + (Ciclofosfamida + Ara-C) Etopozid (iv, 1 h) 100 mg/m2, zilele 1-5 Cytarabine (iv, 1 h) 150 mg/m2, zilele 1-5

- apoi, dup revenirea hematologic Cyclophosphamide (iv) 1 000 mg/m2, ziua 1

Cytarabine (iv, 24 h) 500 mg/m2, ziua 1 MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. Ziua 1 7. ntreinere pn la 30 luni (2,5 ani) de la obinerea remisiunii complete. 6-Mercaptopurine (po) 60 mg/m2, zilele 1-5 MTX (po) 12,5 mg/m2, ziua 6

2.3.6.1.2. Protocol HyperCVAD

1. Ciclul A. Ciclofosfamida (iv, 3h, la 12 ore) 300 mg/m2, zilele 1,2,3 (n total 6 doze)

MTX (it) 15 mg, ziua 2 Doxorubicina (iv, 30min) 50 mg/m2, ziua 4 Vincristin (iv) 2 mg, zilele 4,11

G-CSF Filgrastim 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Peg-filgrastim 6 mg, SC, ziua 6

Dexametazona (iv sau po) 40 mg zilele 1-4 i 11-14 Cytarabina (it) 70 mg, ziua 7 2. Ciclul B MTX (iv, 24h) 1000 mg/m2, ziua 1 Leucovorin (iv, la 24 ore de la nceperea MTX) 6 doze la interval de 6 ore Cytarabina (iv, 2 ore, la 12 ore) 3000 mg/m2, zilele 2,3 (n total 4 doze)

G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 4+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Peg-filgrastim 6 mg, SC, ziua 4

n total 8 cicluri (4A + 4B)

3. ntreinere POMP Vincristin (iv) 2 mg, ziua 1 Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-5 6-Mercaptopurina (po) 60 mg/m2, zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26 MTX (po) 12,5 mg/m2, zilele 6,13,20,27

Repetat la 28 zile, pn la 30 luni (2,5 ani) de la obinerea remisiunii complete

19

2.3.6.1.3. Protocol alternativ n cazurile incerte: LAL? /LAM? (LA peroxidazo-negative, fr imunofenotipare) Vincristin 2 mg, iv, zilele 1,8 Daunorubicin 45 mg/m2 (iv, 30 min) zilele 1-3 Ara-C 100 mg/m2 (i.v., 3h) la 12 h, zilele 1-5 (n total 10 doze) Ciclofosfamida 750/m2 (i.v. 3h), ziua 8

G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 6+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Peg-filgrastim 6 mg, SC, ziua 6

Prednison 1 mg/kg (sau echivalent corticoizi) zilele 1-8

Dup obinerea rezultatului imunofenotipic, se continu cu una din curele standard pentru LAL sau LAM

2.3.6.2. LAL recidive sub 65 ani

2.3.6.2.1. Protocoale de salvare:

1. Protocol bazat pe asocieri cu Metotrexat (MTX) high-dose Bloc A: Vincristin 2 mg i.v. ziua 1

MTX 3000 mg/m2 perf. Continu 24 ore sau perfuzie 3 h, ziua 1 + leucovorin 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 ore de la nceperea MTX

n cazul tratamentelor cu MTX high-dose (>3000 mg/m2) este necesar msurarea concentraiei serice de MTX (metotrexinemia). Valorile recomandate sunt:

20

2. n caz de recidiv LAL cu celule T Nelarabina Nelarabina 1,5g/m2 zilele 1,3,5 repetat pn la 6 cure

3. Alte protocoale de salvare

High dose Ara-C + mitoxantrona Cytarabina 3g/m2 zilele 1-5 Mitoxantrona 80 mg/m2 ziua 3

2.3.6.3. Protocol LAL-Philadelphia (BCR-ABL) pozitive

1. Protocol japonez: Inducere

- Vincristin 2 mg i. v zilele 1,8,15,28 - Adriblastin 30 mg/m2, perf i.v., zilele 1-3 - Ciclofosfamida 1200 mg/m2, perf i.v. 3h, ziua 1 - Dexametazona 8 mg/m2 i. v/i. M, zilele 1-28 - Imatinib 600 mg p.o. zilele 8-63 - MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 29

Consolidare 1 MTX 1g/m2, perf cont. 24 h, ziua 1 Citozinarabinozid 2g/m2, perf i.v. 3 h la 12h zilele 2-3 (n total 4 doze)

Dexametazona 8 mg/m2 zilele 1-3 MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 1 Consolidare 2 Imatinib 600 mg p.o. zilele 1-28 MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 1

Curele consolidare 1 i consolidare 2 se administreaz alternativ, de 4 ori fiecare (n total 8 cure)

ntreinere Imatinib 600 mg/zi, a la longue

2. HyperCVAD + imatinib: HyperCVAD cum a fost descris mai sus (4A + 4B), dar se adaug Imatinib 400 mg/zi n zilele 1-14 ale fiecrui ciclu. ntreinere

VCR 2 mg ziua 1 + Prednison 100 mg/m2 zilele 1-5 ale fiecrei luni + Imatinib 600 mg/zi, timp de 2 ani. Continuat apoi cu Imatinib 600 mg/zi a la longue, sau transplant allogenic.

3. LAL Ph+, alternativ la persoane n vrst, sau cu comorbiditi Imatinib 600-800 mg pe zi + Prednison 1 mg/kg 30 zile, apoi continuat cu Imatinib 600-800 mg/zi (doza maxim tolerat) a la longue

4. LAL Ph+, recidiv dup un regim prezentat anterior Dasatinib 140 mg/zi + corticoizi

21

2.3.6.4. LAL Protocol tratament LAL la persoane n vrst > 65 ani

1. Inducere - Vincristin 2 mg i. v zilele 1,8,15,28 - Adriblastin 25 mg/m2, perf i.v., zilele 1,8,15,28 - Dexametazona 8 mg/m2 i. v/i. M, sau Prednison 1 mg/kg p.o., zilele 1-28 - MTX 15 mg i.t. ziua 1

2. n caz de rspuns complet, aceeai schem repetat la 35-42 zile, nc 3-5 cicluri 3. ntreinere cu Purinethol i MTX p.o. pn la 2 ani

*Alternativ, la cererea pacientului i familiei (dup explicarea amnunit a riscurilor implicate) se utilizeaz protocolul standard pentru persoanele 1500/mmc; Trombocite >100.000/mmc, Hgb>10g/dl - Fr blati n sngele periferic - Blati medulari

22

La pacienii cu LAM4 i M5 se poate aduga Etopozid (iv, 30min), 100/m2, zilele 1-5 * Protocol alternativ inducere, n lipsa de Cytarabina: ME

Mitoxantron 10 mg/m2 perf iv 30 min zilele 1-5 Etopozid 100 mg/m2 perf iv 30 min zilele 1-5

2. Consolidare: Cytarabina high-dose (HDAC), 3-4 cure Cytarabina (iv 3h, la 12 ore) 3g/m2 zilele 1,3,5 (n total 6 doze) Se repet ct mai rapid dup recuperarea hematologic: 34 cure * n caz c pacientul are indicaie de allo-transplant de celule stem i donator compatibil, se pot face doar 1-2 cure de consolidare urmate imediat de allo-transplant

*n caz de lips de cytarabina, se repet cure de tip ME 2.3.7.2. Pacieni LAM refractari sau n reut sub 65 ani

1. FLAG x 4 Fludarabina (iv, 30 min) 25 mg/m2, sau per os, 40 mg/m2 zilele 1-5 Cytarabina (iv timp de 4h, la 4h de la Fludarabina) 2 g/m2 zilele 1-5

G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor (neutrofile>500/mmc) - se repet ct mai rapid dup recuperarea neutrofilelor 4 cure

2. FLAG-Ida (Eto) X 4 (se folosesc n caz de pacieni refractari la FLAG) Fludarabina (iv, 30 min) 25 mg/m2, sau per os, 40 mg/m2, zilele 1-5 Cytarabine (iv timp de 4h, la 4h de la Fludarabina) 2 g/m2 zilele 1-5

Idarubicina (iv 30 min sau po) 10 mg/m2, zilele 1,3,5 sau Etopozid 100 mg/m2, zilele 1-3 G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor (neutrofile>500/mmc)

3. S-HAM x 4 Cytarabina (iv 3h, la 12 ore) 1g/m2 zilele 1,2,8,9 (n total 8 doze) Mitoxantron 10 mg/m2 zilele 2,4,10,11 (n total 4 doze)

4. MEC x 4 Mitoxantron 6 mg/m2 (i.v. perfuzie 30 min) zilele 1-6 Etopozid 80 mg/m2 (i.v. perfuzie 30 min) zilele 1-6 Cytarabina 1g/m2 (i.v. perfuzie 6h) zilele 1-6

5. CLAG x 4 Cladribine 5 mg/m2 (i.v. perfuzie 2 h) zilele 1-5

Cytarabina 2g/m2 (i.v. perfuzie 4 ore, la 2 ore de la terminarea perfuziei cu Cladribine, zilele 1-5 G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor (neutrofile>500/mmc) G-CSF se administreaz nainte de perfuzia cu Cladribine

2.3.7.3. LAM promielocitar (LAM3) orice vrst 1. Tratament de linia 1 Protocol PETHEMA (adaptat)

Inducere: Acid all-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m2, p. o, ziua 1 pn la remisiune complet

Idarubicin 12 mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8 Consolidare (3 cicluri de chimioterapie):

Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4, urmat, la 28 zile, de:

23

Mitoxantron 10 mg/m2 zilele 1-5, urmat la 28 zile de: Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4,

ntreinere (la 28 zile de la ultima consolidare) timp de 2 ani Purinethol 50 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecrei sptmni Methotrexate 15 mg/m2, p.o., ziua 6 a fiecrei sptmni ATRA 45 mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni

2. Recidive: Se repet protocolul de inducere. Eventual se poate aduga trioxid de arsen* (AO) dup urmtoarea schem: Inducere

Acid all-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m2, p. o, zilele 1-28 Idarubicin 12 mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8 AO 0,15 mg/kg, IV, zilele 9-36

Consolidare se ncepe la 3-4 sptmni de la terminarea induciei Ciclul 1: ATRA 45 mg/m2 + AO 0,15 mg/kg, IV, zilele 1-28

Ciclul 2: ATRA 45 mg/m2 zilele 1-7, 15-21, 29-35 + AO zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33

ntreinere la 3-4 sptmni de la terminarea consolidrii 2, timp de 2 ani Purinethol 50 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecrei sptmni

Methotrexate 15 mg/m2, p.o., ziua 6 a fiecrei sptmni ATRA 45 mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni

* n prezent AO nu este disponibil la noi n ar. AO se poate folosi i ca tratament de prim linie conform schemei de mai sus

3. Complicaii specifice LAM3. A. CID/hiperfibrinoliza. LAM3 se caracterizeaz printr-un sindrom hemoragic sever, la care contribuie i un proces de hiperfibrinoliza i/sau un sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID). Diagnostic:

Hemoragii cutaneo-mucoase dar i profunde (hematoame, hemoragii interne) uneori asociate cu tromboze Trombocitopenie, prelungirea TQ/APTT, scderea Fbg, creterea D-dimeri

Tratament Transfuzii de trombocite i plasm. nceperea prompt a tratamentului cu ATRA/AO

B. Sindromul de difereniere (SD) cunoscut i sub numele de sindrom ATRA poate apare n 10-25% din pacienii tratai cu ATRA i/sau AO. Const ntr-o detres respiratorie acut, cu dispnee, tuse, infiltrate pulmonare micronodulare, pleurezie. SD coincide cu nceputul procesului de mturare (difereniere) a promielocitelor leucemice i se asociaz uneori cu creterea exploziv a numrului de leucocite. Diagnostic SD

Clinic: dispnee, tuse, hemoptizii, retenie hidric, insuficien respiratorie aprute la 7-12 zile de la nceperea ATRA/AO Imagistic: infiltrate pulmonare interstiiale, pleurezie, pericardit Hematologic: uneori creterea rapid a numrului de leucocite

Tratament SD Adaosul de Idarubicina la debutul ATRA scade riscul de SD

24

Dexametazona 2 x 10 mg/zi la primele simptome respiratorii sugestive pentru SD. Suplimentarea chimioterapiei (idarubicin, hidroxiuree) n caz de hiperleucocitoza Diuretice dac nu exist hipotensiune

2.3.7.4. Protocol tratament LAM la persoane n vrst (>65 ani)

1. Tratament suportiv (transfuzii, antibiotice) (n funcie de indicele de performan, prezena bolilor asociate, hemogram)

2. Cytarabina low-dose, 20 mg/m2, s.c., 14-21 zile (n funcie de severitatea citopeniilor), repetat la 28-42 zile (n funcie de evoluie)

3. Hidroxiuree 1-3g/zi, n caz de hiperleucocitoza 4. n caz de IP-0,1,2, lipsa bolilor asociate, la cererea pacientului su familiei (dup

explicarea amnunit a riscurilor implicate) a. Cura de inducere standard (vezi protocol la persoane 1500/mmc; Trombocite >100.000/mmc, Hgb>10g/dl - Fr blati n sngele periferic - Blati medulari

25

BIBLIOGRAFIE 1. Yanada M, Naoe T. Imatinib combined chemotherapy for Philadelphia chromosome-positive acute

lymphoblastic leukemia: major challenges n current practice. Leuk Lymphoma, 2006 Sep; 47(9):1747-53.

2. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood, 2004; 103(12):4396-407

3. Sanz A, Montesinos P, Vellenga E, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood, 2008 Oct 15; 112(8):3130-4.

4. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy inacute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012 Aug 23; 120(8):1570-1580

5. NCCN Guidelines Version 3.2013. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia n Adults http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/all.pdf

6. NCCN Guidelines Version 1.2014. Treatment of Acute Myeloid Leukemia http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf

7. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin Cluj, 2009. 8. Dhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:

recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood, 2010; 115(3):453-74.

26

3. LEUCEMIA MIELOID CRONIC (LMC) (Ljubomir Petrov)

3.1. DEFINIIE Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LGC) este o boal mieloproliferativ cronic caracterizat prin prezena translocaiei t (9; 22)(q34; q11), cunoscut i sub numele de cromozomul Philadelphia sau Ph1 (Ph1 se refer de fapt la aspectul cromozomului 22 aprut n urma translocaiei 9; 22) i/sau a rearanjamentului BCR-ABL.

Clinic, LMC se caracterizeaz prin simptome de ordin general (astenie, transpiraii etc.) i splenohepatomegalie.

Hematologic, LMC se caracterizeaz prin leucocitoz, trombocitoz, deviere la stnga a formulei leucocitare, bazofilie.

Evoluia natural a bolii este bi sau trifazic. Faza cronic Faza accelerat Faza blastic Criterii de faz blastic

20% blati n S.P. sau M.O. (criteriul WHO) sau 30% blati n S.P. sau M.O. (criteriul ELN). * Aceast controvers cu privire la procentul de blati care definete faza blastic deriv din faptul c dei WHO definete pragul de 20% blati ca element definitoriu pentru leucemiile acute, ELN (European Leukemia Network) organism din care fac parte majoritatea specialitilor n LMC din Europa consider c n LMC, doar cazurile cu blati>30% au un prognostic foarte sever, cazurile ntre 20-30% avnd un prognostic similar cu cazurile cu blati ntre 15-20%. n Europa, majoritatea centrelor folosesc criteriile ELN.

Prezena blastomelor extramedulare Grupuri mari de blati pe BOM

Criterii de faz accelerat

10-19 blati n SP sau/i M.O (criteriul WHO) sau ntre 15-29% blati (criteriul ELN). n Europa se folosete cu predilecie criteriul ELN

20% bazofile n SP Tr > 1.000.000/mm3 care nu rspunde la tratament Splenomegalie progresiv i creterea numrului de leucocite, neinfluenate de tratament Evoluie citogenetic clonal apariia de noi anomalii citogenetice (+8, Ph1-Ph1, isoq17 etc.)

Alte trsturi ce pot sugera progresia spre faza accelerat:

necesiti crescute de chimioterapie splenomegalie refractar la tratament prezena fibrozei medulare 10 blati n S.P. sau M.O. 10 bazofile + eozinofile n S.P. sau M.O. triada L>50.000 + Ht

27

3.2. PROTOCOL INVESTIGAII

3.2.1 Investigaii la diagnostic 3.2.1.1. Faza cronic

1. Examen clinic, msurarea splenomegaliei (n cm sub rebordul costal) 2. Hemogram 3. Examen frotiu periferic 4. Examen aspirat medular (cuplat cu examenul citogenetic) 5. Examen citogenetic

Cariotip din mduv, sau FISH

6. Genetic molecular rqPCR pentru cuantificarea genei de fuziune BCR-ABL 7. Biopsie osteomedular la cazuri selecionate 8. Biochimie (transaminaze, azot, creatinin, LDH, acid uric) 9. Determinarea HLA 10. Determinarea scorurilor de risc Sokal, Hasford, EUTOS (calcularea scorurilor se poate face online, recomandm site-ul European Leukemia Net (http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/) 3.2.1.2. Faza avansat

1. Faza accelerat Citogenetic din M.O. Flow citometrie Citochimie (peroxidaza, TdT)

Analiza mutaiilor punctiforme BCR-ABL. *n prezent aceasta nu se poate realiza n centrul nostru, cu excepia mutaiei T315I.

2. Faza blastic Citogenetic din M.O. Flow citometrie Citochimie (mieloperodidaza) snge periferic, mduv osoas Analiza mutaiilor punctiforme BCR-ABL 3.2.2. Investigaii n cursul tratamentului:

1. Hemoleucogram cu formul leucocitar tot la 2 sptmni pn la obinerea remisiunii hematologice complete (RHC), apoi tot la 3 luni 2 Examen citogenetic tot la 6 luni pn la obinerea rspunsului citogenetic complet (RCC) apoi o dat pe an sau n caz de progresie 3. Examen molecular (rqPCR) la 3-6 luni

4. Secvenierea genei BCR-ABL pentru evidenierea mutaiilor punctiforme n faz cronic: n caz de eec terapeutic sau orice semn de pierdere a rspunsului (hematologic, citogenetic, molecular) sau creterea transcriptului BCR-ABL cu 1 log) n faz accelerat i puseul blastic

28

3.3. PROTOCOL TRATAMENT

3.3.1. Definiia rspunsului la tratament

1. Rspuns hematologic complet Splin nepalpabila Hb > 11 g% L 35% 12 luni BCR-ABL1 0.1% BCR-ABL1 > 1% BCR-ABL1 > 1% Mai trziu i n orice moment

BCR-ABL1 0.1% Anomalii citogenetice adiionale (-7, 7q-) Pierderea RHC, a RCC, a RMM, mutaii, anomalii citogenetice adiionale Ph+

29

Tabel 2. Definiia rspunsului la linia 2 de ITK n caz de eec la imatinib n faza cronic

Timp Optim Atenionare Eec Bazal Fr RHC sau pierderea RHC sau a

rspunsului citogenetic su risc ridicat

3 luni BCR-ABL1 < 10% i/sau Ph+ < 65%

BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ 65-95% Fr RHC sau Ph+ >95% sau mutaii noi

6 luni BCR-ABL1< 10% i/sau Ph+ 10% i/sau Ph+ >65% i/sau mutaii noi

12 luni BCR-ABL1 1% i/sau Ph+ 0%

BCR-ABL1 1-10% i/sau Ph1+ 1-35% BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ >35% i/sau mutaii noi

Mai trziu i n orice moment

BCR-ABL1 < 0.1% Anomalii citogenetice adiionale Ph (-7 sau 7q-) sau BCR-ABL1 > 0.1%

Pierderea RHC sau a RCC sau RCP, mutaii noi, pierderea RMM, anomalii citogenetice adiionale

3.3. MIJLOACE TERAPEUTICE: 3.3.1. Faza cronic

1. Hidroxiuree (HyU) tratament n prima faz, imediat dup diagnostic. Doza de HyU este de 1,5-3g/zi. Se adaug allopurinol 600 mg ziua 1 apoi 300 mg/zi (+ hidratare i bicarbonat n special n caz de hiperleucocitoza, n primele 3-7 zile). Acest tratament se continu pn la obinerea scderii leucocitelor

30

Ponatinib Singurul ITK cu eficien n caz de mutaie T315I. *La noi n ara indisponibil. **n prezent retras de pe pia pe plan mondial datorit toxicitii cardio-vasculare.

* Alegerea ntre ITK de generaia II (dasatinib sau nilotinib) depind de:

Comorbiditile pacientului - Pancreatit n antecedente, diabet zaharat n antecedente

o Se prefer dasatinib - HTA, insuficien cardiac, risc de complicaii hemoragice, boli autoimune, infecii

active o Se prefer nilotinib

Statusul mutaional al BCR-ABL - Mutaia T315 I este rezistent att la dasatinib ct i la nilotinib ponatinib, trial

clinic cu ageni noi sau transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) - V 299L, T315A, F317L/U/I/C se prefer nilotinib - Y253H, E255K/U/C/I se prefer dasatinib

3. Tratamentul n cazul eecului terapeutic sau intoleranei grave la ITK A. Pacient tnr (sub 50 ani sau 60 ani)

o Transplant allogenic de celule stem B. Pacient n vrst sau lips donor

o Trialuri cu terapii inovative o Interferon n doz optim de 5mil UI/m2/zi

4. Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) Indicaii Pacieni sub 65 ani n faz cronic

Eec la ITK generaia I, II Pacieni cu mutaie T315 I

n a doua faz cronic dup faza accelerat sau blastic tratai cu ITK Post transplant, se indic ITK cel puin 1 an

3.3.2. Faza accelerat:

1. Dasatinib 140 mg/zi sau Nilotinib 400 mg x 2/zi 2. TCSH n caz de lips de rspuns i dac pacientul este eligibil i are donator 3. Trial clinic cu noi ageni

3.3.3. Criza blastic

1. Limfoid Tratament de inducie tip LAL + ITK (vezi subcapitolul 2.2.5.3. LAL Ph+) urmat de TCSH, sau

ITK urmat de TCSH, sau Trial clinic cu ageni noi

2. Mieloid Inducie tip LAM + ITK urmat de TCSH, sau

31

ITK urmat de TCSH, sau Trial clinic cu ageni noi

* n general, la ora actual, majoritatea pacienilor sunt tratai cu ITK n faza cronic, n special cu imatinib. Astfel, n faza accelerat/acut, se prefer ITK de generaia 2, n special dasatinib

3.3.4 Alte tratamente 1. Splenectomia, indicat n: Infarct splenic masiv Ruptura splinei 2. Leucafereza, trombocitafereza, indicate n:

Sindrom de leucostaza, trombocitoz extrem n combinaie cu hidroxiuree 3. Hidroxiureea (Hydrea) este indicat ca prim tratament citoreductor, imediat dup diagnostic, nainte de nceperea tratamentului cu ITK, n special n formele cu hiperleucocitoza, sau la pacieni n vrst, refractari/intolerani la ITK, neeligibili pentru TCSH.

- doza de atac 50 mg/kg/zi - n priapism, infarct splenic 80-100 mg/kg/zi - ntreinere: 15-30 mg/zi sau 30-80 mg/kg x 2/spt. - 15-30 mg/kg x 5/spt. Regim propriu

4. Interferon-, indicat n: Intolerana la ITK, eec dup ITK, mutaie T315 I, se ia n discuie la cei fr indicaie de transplant

Recdere dup allotransplant de celule stem Eventual, n cadrul unor trialuri, n combinaie cu ITK pentru eradicarea BMR (boal minim rezidual)

Doza optim este de 5 mil U/m2/zi 3.3.5. Managementul reaciilor adverse 1. Managementul reaciilor adverse n cursul tratamentului cu ITK A. Managementul reaciilor nehematologice:

Retenie grav de fluide ntreruperea (aprox 7 zile) apoi reluare + diuretic. Deseori reapare: scderea dozei, dar nu mai puin de 100 mg/zi Edeme diuretice, terapie suportiv Efuziunea pleural diuretice, ntreruperea terapiei, evacuare. Pentru pacienii cu simptome severe se poate considera pentru scurt timp terapia cu corticosteroizi prednison 1 mg/kgc/zi 3-7zile + furosemid 40 mg iar dup remitere se ncepe cu doz redus (dac a fost grav, se reia cu furosemid). Pentru pacieni cu efuziuni recurente, n cantitate mare, se poate lua n discuie pleurodeza Cefalee terapie simptomatic Dureri gastrointestinale (GI) recomandarea medicaiei dup mas i cu un pahar mare de ap. Utilizarea antiacidelor trebuie avut n vedere n locul antagonitilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni deoarece pot reduce expunerea la dasatinib Erupie cutanat administrare de corticosteroizi topici sau sistemici, reducerea dozei, ntreruperea sau oprirea terapiei

32

Diaree terapie suportiv Grea, vrsturi terapie suportiv: antiemetice

Crampe musculare suplimente alimentare cu calciu ntreruperea, reducerea dozelor de ITK. n cazul n care se produce o reacie advers nehematologic moderat, de grad 2, se ntrerupe tratamentul pn la rezolvarea evenimentului sau revenirea la momentul iniial. Se reia tratamentul cu aceeai doz n cazul n care aceasta este prima apariie a evenimentului i n doz redus n cazul n care este o reacie recurent. Dac se produc reacii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, tratamentul trebuie ntrerupt pn cnd evenimentul este rezolvat. Apoi, tratamentul poate fi reluat la o doz redus n funcie de severitatea evenimentului iniial: la dasatinib de la 100 mg/zi la 80 mg/zi i ulterior la 50 mg/zi, la imatinib la 300 mg/zi, la nilotinib la 400 mg/zi

B. Managementul efectelor adverse hematologice n caz de neutropenie i/sau trombocitopenie de grad 3/4

ntreruperea tratamentului pn la Gr 1500; Tr 75.000, apoi tratamentul se reia n doza iniial

Dac reapar citopeniile de grad 3-4 Se reia tratamentul n doze reduse (imatinib 300 mg/zi, dasatinib 80 mg/zi, nilotinib 400 mg x1/zi

2. Managementul reaciilor adverse n cursul tratamentului cu IFN n caz de depresie: antidepresive

Funcia tiroidian monitorizat tot la 6 luni n caz de astenie persistent Paracetamol n caz de reacii tip gripal Reducerea dozelor n caz de efecte adverse de grad 3

Se pune problema ntreruperii IFN n caz de: Tendina la suicid Parkinsonism Anemie hemolitic autoimun, trombocitopenie imun Toxicitate cardiac, pulmonar Orice toxicitate gr. 3 care nu rspunde la reducere de doze

BIBLIOGRAFIE 1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L, Hematologie clinic, Casa Crii de tiin Cluj, 2009 2. NCCN Guidelines Version 2.2013. Chronic Myelogenous Leukemia

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf 3. Cortes J, Kantarjian H. How I treat Newly Diagnosed Chronic Phase CML. Blood 2012, 120:1390-1397 4. Hehlmann R. How I treat Blast Crisis CML. Blood 2012, 120: 737-747 5. http://www.uptodate.com Ian. 2014 6. European Leukemia Network site: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/ 7. Baccarani et al., European Leukemia Net Reccomendations for the Treatment of Chronic Myeloid

Leukemia. Blood, 2013, 122, 872-884

33

4. BOLILE (NEOPLASME) MIELOPROLIFERATIVE CRONICE CLASICE BCR-ABL NEGATIVE (BMC, NMP)

(Laura Urian) 4.1. DEFINIIE I CLASIFICARE.

BMC clasice BCR-ABL negative sunt boli clonale ale celulei stem muli sau pluripotente, caracterizate prin proliferare multiliniar, maturere i difereniere cvasinormal, evoluie cronic i potenial de evoluie clonal. Descoperirea mutaiei somatice JAK2V617F prezent n toate cele trei entiti mieloproliferative cronice clasice BCR/ABL negative, dar i n alte boli mieloide cronice atipice i n sindroamele mielodisplazice a determinat revizuirea (2008) clasificrii World Health Organization (WHO), din 2001. n aceast clasificare termenul de boal este nlocuit cu neoplasm mieloproliferativ. Urmtoarele entiti se consider BMC (NMP) BCR-ABL-negative:

1. Policitemia vera (PV) 2. Trombocitemia esenial (TE)

3. Metaplazia mieloid cu mielofibroz sau mielofibroz primar (MMM) 4. Leucemia neutrofilic cronic 5. Leucemia eozinolific cronic 6. Sindromul hipereozinofilic 7. Mastocitoz sistemic 8. Neoplazii mieloproliferative neclasificabile Dintre aceste entiti, primele 3, PV, TE i MMM sunt mai frecvente

4.2. TROMBOCITEMIA ESENIAL (TE)

4.2.1. Definiie, criterii de diagnostic.

TE este o BMC clasic BCR-ABL negativ caracterizat prin trombocitoz persistent n absena altei boli mieloide cronice sau a altei cauze de trombocitoz secundar i prezena mutaiei JAK2V617F n 50-60% din cazuri. Criterii de diagnostic OMS (WHO) 2008. Pentru diagnostic pozitiv de TE, toate cele 4 criterii trebuie s fie prezente.

1. Trombocitoza susinut >450x109/l 2. Prezena JAK2 sau MPL\W515L/K sau alt marker clonal; n absena lor, excluderea

cauzelor de trombocitoz reactiv i/sau a deficitului de fier. *Descoperirea recent a mutaiilor genei calreticulinei (CALR) n 70-80% din cazurile JAK2 V617F negative va duce probabil n scurt timp la includerea oficial a mutaiilor CALR ntre criteriile de diagnostic.

3. Excluderea criteriilor WHO de diagnostic pentru alte boli mieloide: LMC, PV, MMM sau SMD

4. Biopsia osteo-medular cu hiperplazie megacariocite mari, polilobate, absena/proliferarea discret a seriilor granulo i eritrocitar; reeaua de reticulin sub 2 (pe scal de la 1-4)

34

4.2.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII 4.2.2.1. Investigaii la diagnostic

1. Hemogram 2. Tablou sanguin, FL 3. VSH 4. PCR 5. Sideremie, feritin 6. ASAT/ALAT 7. Uree, creatinin 8. Acid uric 9. LDH 10. Colesterol total, HDL, LDL, trigliceride 11. Glicemie 12. Coagulare

Timp sngerare TQ APTT Fibrinogen

13. Genetic molecular JAK2V617F (obligatoriu) Mutaiile calreticulinei (CALR) n caz de LAK2V617F negativ MPLW515L/K (n caz de JAK2 i CALR negativ) * Menionm c aceste investigaii nu sunt rambursate fiind efectuate contra cost la laboratoare particulare (JAK2V617F este parial rambursat n secia noastr).

14. Medulogram + Perls, biopsie osteo-medular 15. Imagistic ecografie abdominal

4.2.2.2. Controale pe parcursul tratamentului

1. n timpul iniierii tratamentului citoreductor Sptmnal hemogram

2. n timpul tratamentului de ntreinere Lunar pentru cei cu anagrelid (Rp se elibereaz lunar) hemogram 3 luni: hemogram, tablou sanguin, feritin, LDH, glicemie, colesterol, trigliceride BOM i medulogram n caz de transformare n MMM sau acutizare

4.2.3. Stratificare prognostic

1. Risc sczut Vrsta 60 ani Fr istoric trombotic Trombocite < 1500x109/l

2. Risc crescut Vrsta >60 ani Istoric de tromboz Trombocite 1500x109/l

35

3. Grupa de risc intermediar este controversat, aceast categorie fiind definit, n absena factorilor de risc crescut i n prezena factorilor cardiovasculari (diabet, HTA, hipercolesterolemie).

4.2.4. Tratament

1. Management-ul factorilor de risc cardiovascular (hipertensiune, diabet, fumat, hipercolesterolemie, obezitate): 2. Pacieni cu risc crescut:

A. TR 1.500x109/l, i dac aspirina nu este contraindicat: Hidroxiuree: 15-20 mg/kg corp + aspirin 50-100 mg/zi

B. Tr > 1.500x109/l sau aspirin contraindicat: Hidroxiuree 15-20 mg/kg corp

C. n caz de intoleran sau rezisten la hidroxiuree: Anagrelid: 24 x 0,5 mg/zi, Instalarea rspunsului se face dup 2,54 sptmni. ntreruperea tratamentului rebound (de 2 ori) n aproximativ 4 zile. Dac la o doz de 0,5 mg x 4/zi trombocitele nu scad se crete doza cu 0,5 mg la 5-7 zile, pn cnd trombocitele ajung la 400x109/l, maxim10 mg/zi sau 3 mg/priz.

D. Vrst sub 40 ani: Interferon (IFN) alpha 3 milioane u.i. /z., sau IFN alpha 2a pegylat Intolerana la IFN: anagrelid sau hidroxiuree

E. Sarcin Interferon alpha Heparine cu greutate molecular mic (LMWH) pe durata sarcinii i 6 sptmni dup natere.

3. Pacieni cu risc sczut A. Dac aspirina este contraindicat: urmrire hematologic

B. Restul pacienilor: 50-100 mg aspirina/zi C. Sarcin: aspirin 50-100 mg/zi toat perioada sarcinii i heparine LMW 6 sptmni dup natere

4.2.5. Criterii de rspuns clinico-hematologic:

1. Rspuns complet Trombocite < 400 x 109/l Absena oricrui simptom legat de TE (simptome microvasculare, prurit, cefalee) Dimensiunea normal a splinei imagistic Leucocite

36

4.3. POLICITEMIA VERA (PV) 4.3.1. Definiie. Criterii de diagnostic.

PV este o BMC clasic BCR-ABL negativ caracterizat prin proliferare medular susinut eritrocitar, granulocitar i megakariocitar, dominant fiind proliferarea eritrocitar avnd ca i consecin creterea masei eritrocitare. Criterii de diagnostic OMS

A. Criterii majore: 1. Hgb >18,5 g/dl (brbai), Hgb >16,5 g/dl (femei) sau Hgb >17g/dl (brbai) i Hgb

>15 g/dl (femei), dac creterea cu >2 g/dl nu poate fi atribuit coreciei deficitului de fier. i/sau creterea cu >25% a masei eritrocitare fa de valoarea medie normal.

2. JAK2V617F pozitiv sau o mutaie similar (la nivelul exon 12) B. Criterii minore:

1. Mieloproliferare triliniar; 2. Eritropoetina seric sczut; 3. Formarea coloniilor eritroide endogene;

Dou criterii majore i unul minor sau primul criteriu major i dou minore stabilesc diagnosticul de policitemia vera.

4.3.2. Protocol de investigaii 4.3.2.1. Investigaii la diagnostic

1. Hemogram 2. Tablou sangvin, FL 3. Sideremie, feritin 4. ASAT/ALAT 5. Uree, creatinin 6. Acid uric 7. LDH 8. Colesterol total, HDL, LDL, trigliceride 9. Glicemie 10. Eritropoetina (Epo) seric facultativ 11. Hemostaz

Timp sngerare TQ APTT

12. Genetic molecular JAK2V617F. * Menionm c aceste investigate nu este rambursat de CAS. Se efectueaz contra cost la laboratoare private (parial rambursat n secia noastr). JAK 2 exon 12 (n cazurile JAK2 V617F negative). *n prezent mutaiile exonului

12 nu se pot face n centrul nostru 13. Medulogram + Perls, BOM. (nu sunt necesare dac este prezent JAK2 mutant i Epo sczut)

37

14. Imagistic Ecografie abdominal RX torace, ecocardiografie, eventual Doppler artere renale

15. Oximetrie arterial (excludere ploglobulie secundar)

4.3.2.2 Controale pe parcursul tratamentului 1. n timpul iniierii tratamentului citoreductor

Sptmnal hemogram 2. Dup obinerea valorii HT sub 45%

La 3 luni: hemogram, tablou sangvin, feritin, sideremie, lipidogram, acid uric, LDH

3. BOM i medulogram n caz de transformare n metaplazie mieloid cu mielofibroz, (splenomegalie mai mare de 5-10 cm sub rebord costal, reducerea flebotomiilor i a necesarului citoreductor) i n caz de acutizare

4.3.3. Stratificare prognostic

1. Risc sczut Vrsta

38

Femei cu risc crescut la vrsta procreerii Tineri cu risc crescut care refuz hidroxiureea datorit efectului potenial leucemogenic Contraindicat n afeciuni psihice i tiroidien

Peg IFN alpha 2a; 45 microg/spt (nu se administreaz n sarcin), lips rspuns dup 12 sptmni se crete doza la 90 micrograme/spt, ulterior la 135.

5. Tratamentul pruritului Antihistaminice eficien redus Fotochemoterapie cu psoralen i UV IFN alpha 3-5 mil U x3/spt Ruxolitinib 15 mg x 2/zi. *Indicaia ruxolitinib n PV este off-label acest medicament fiind n stadiul de studii clinic n PV Perfuzii cu xilin efect tranzitor

6. Tratamentul n sarcin Aspirin + flebotomii cu meninerea HT sub 45% + Heparin LMW 6 sptmni dup natere n caz de istoric trombotic major sau complicaii severe legate de sarcin Heparin LMW pe toat durata sarcinii + 6 sptmni dup natere i ITF n caz de trombocite mai mari de 1500 x 10/l sau hemoragii severe

7. Tratamentul n caz de intervenii chirurgicale Se ncearc normalizarea parametrilor hematologici chiar i la cei cu risc sczut tratai doar cu flebotomii Se administreaz profilactic heparine LMW

4.4. METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZ SAU MIELOFIBROZ PRIMAR (MMM SAU MP)

4.4.1. Definiie. Criterii de diagnostic

MMM este cea mai rar entitate din grupul mieloproliferrilor cronice BCR/ABL negative. Poate fi de novo, metaplazia mieloid agnogenic sau secundar PV (metaplazia mieloid postpolicitemic) sau TE (metaplazia mieloid posttrombocitemic) cu o rat de transformare de 15-20% dup 5-20 ani de evoluie. Toate aceste variante au acelai fenotip clinic, caracterizndu-se prin splenomegalie, tablou leuco-eritroblastic, fibroz medular, tablou leucoeritroblastic i dacriocite n sngele periferic. Criteriile WHO 2008 de diagnostic:

A. Criterii majore: Proliferare megakariocitar n grmezi, cu megakariocite de dimensiuni variate,

mici i mari, raport nucleo/citoplasmatic aberant, nuclei hipercromatici neregulai i fibroz reticulinic sau/i colagenic sau n absena fibrozei reticulinice trebuie s existe creterea celularitii medulare cu proliferare granulocitar, modificrile seriei megakariocitare descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei;

Absena criteriilor WHO pentru diagnosticul LGC, PV, SMD sau alte neoplasme mieloide;

JAK2 pozitiv sau alt marker de clonalitate sau absena fibrozei reactive. *Descoperirea recent a mutaiilor genei calreticulinei (CALR) n 70-80% din

39

cazurile JAK2 V617F negative va duce probabil n scurt timp la includerea oficial a mutaiilor CALR ntre criteriile de diagnostic.

B. Criterii minore:

Tablou leuco-eritroblastic; LDH crescut; Anemie Splenomegalie palpabil;

Pentru diagnosticul de MMM sunt necesare trei criterii majore i dou criterii minore. 4.4.2. Protocol de investigaii 4.4.2.1 Investigaii la diagnostic

1. Hemogram 2. Tablou sangvin, reticulocite, FL 3. Sideremie, feritin 4. ASAT/ALAT, bilirubin, FS 5. Uree, creatinin 6. Acid uric 7. LDH 8. Colesterol, trigliceride 9. Glicemie 10. Proteine totale, albumine 11. Hemostaz

TS, TQ, APTT 12. Citogenetic cariotip (facultativ) 13. Genetic molecular JAK2V617F Mutaiile CALR n caz de JAK2V617F negativ

* Menionm c aceste investigaii nu sunt rambursate fiind efectuate contra cost la laboratoare particulare (JAK2V617F este parial rambursat n secia noastr).

14. BOM + coloraia pentru reticulin 15. Medulogram (deseori puncie alb) 16. Imagistic

Ecografie abdominal RX torace Radiografii schelet (pentru aprecierea leziunilor osteosclerotice)

17. Imunologice Test Coombs Anticorpi antinucleari

4.4.2.2 Controale pe parcursul tratamentului 1. Hemogram, tablou, reticulocite, biochimie de rutin la 1-3 luni 2. Medulogram, BOM n caz de semne de acutizare

40

4.4.3. Stratificare prognostic 1. Se folosesc 2 tipuri de scoruri prognostice internaionale, IPSS (Internaional Prognostic Scoring System) i DIPSS (Dynamic IPSS)

2. Att IPSS ct i DIPSS iau n considerare urmtorii parametri: Vrsta >65 ani Simptomele constituionale Hb 25 x 10/l Blati circulani 1%

3. IPSS acord cte un punct pentru fiecare parametru iar DIPSS are ca i modificare faptul c acord 2 puncte pentru Hb 65 ani terapii convenionale D. Int-2 sau risc crescut 1000-1500

mg/L F. Splenectomie n caz de splenomegalie > 10 cm, simptomatic, refractar la

terapiile convenionale, durere abdominal, HT portal, necesar transf crescut, trombocitopenie sever, caexie profund

41

G. Radioterapia pe splin n caz de splenomegalie gigant, contraindicaii la splenectomie

3. Transplantul allogenic

Condiionare convenional: tineri

42

5. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (Andrei Cucuianu)

5.1. DEFINIIE, CLASIFICARE. Sindroamele mielodisplazice (SMD) reprezint un grup de afeciuni clonale ale celulei stem

hematopoietice caracterizate prin hematopoiez ineficient (n general cu mduva hipercelular i citopenii periferice), cu prezena de elemente figurate cu anomalii morfologice (displazie), frecvente anomalii citogenetice i risc crescut de transformare n leucemii acute mieloide. n funcie de caracteristicile hematologice i citogenetice, se descriu mai multe entiti: 5.1.1. Clasificarea SMD

Tabel 3. Clasificarea OMS (WHO 2008) a SMD

Denumire Snge periferic Mduva osoas

Anemie refractar (AR) Anemie Blati SP < 1%

Displazie eritroida Blati < 5% Sideroblati inelari (SI) 15%

Citopenii refractare cu displazie multilinear (CRDM)

Citopenii (bi, pan) Blati

43

5.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII 5.2.1. Investigai la diagnostic:

- Hemogram - Tablou sanguin - Reticulocite - Medulogram cu coloraia uzual + coloraia Perls - Citogenetic cariotip din mduva i/sau FISH. * Cariotipul n prezent nu se poate face

gratuit n instituia noastr; se poate face contra cost la laboratoare particulare fiind parial compensat.

- Biopsia osteo-medular n special n caz de aspirat medular hipocelular - Biochimie - Uzuale - Metabolism fier: fier seric, feritin seric

5.2.2. Investigaii pe parcursul evoluiei:

- Hemogram la fiecare vizit - Tablou sanguin, reticulocite la 3 luni, sau mai des dac exist suspiciunea de

transformare (* lunar la cei cu AREB) - Medulogram n caz de suspiciune de transformare n LAM - Citogenetic n cazuri selecionate (de exemplu sdr 5q tratat cu lenalidomida, sau la

pacienii tratai cu intenie curativ). Biochimie: - Feritin seric urmrit la politransfuzai i la cei tratai cu chelatori de fier (la 1-3 luni)

5.3. PROTOCOL DE TRATAMENT

Fiind un grup heterogen de afeciuni, SMD nu se trateaz n mod unitar. n alegerea tratamentului este necesar ncadrarea pacienilor n grupe prognostice, dup cum urmeaz: 5.3.1. Scoruri prognostice n SMD

Se folosesc la ora actual 2 scoruri prognostice, IPSS i WPSS. Scorul IPSS este considerat standard.

Scorul IPSS (Internaional Prognostic Scoring System) este scorul standard, folosit n alegerea strategiei la ora actual

Tabel 4. Scorul IPSS n SMD

Factor de prognostic Categorie scor Puncte 0 0.5 1 1.5 2

Blati medulari (%)

44

Cariotip intermediar = alte anomalii Citopenii definiie:

Granulocite

45

>20.000 n absena hemoragiilor nu se impun transfuzii de MT - Eritropoietina (Epo)

o Eritropoietina se indic la valori ale Hgb ntre 9-11g/dl o Se consider c la valori sub 9g/dl, pacientul beneficiaz de transfuzii n caz c

este simptomatic. Exist excepii: pacieni politransfuzai, cu Hgb 7-9g/dl, cu rspuns documentat la Epo, pacieni cu grupe sanguine rare, pacieni care refuz transfuzii (martori ai lui Jehova etc.).

o Preparate de Epo, doze uzuale Epo-alfa: 40.000 U.I./spt Epo-beta 30.000U.I/spt Darbepoietina 500g/3 sptmni

o n general, dac pacienii nu rspund la Epo, se ntrerupe tratamentul dup 8-12 sptmni

o Rspunsul la Epo se definete: Creterea Hgb>1g fa de valoarea inial Independent de transfuzii

o Administrarea Epo la Hgb>11-12g/dl este contraindicat - G-CSF

o Se indic rareori, n caz de neutropenii severe (1000g/l Biopsie hepatic cu evidenierea suprancrcrii cu fier RMN hepatic aspect sugestiv la T2*

o Preparate: Deferioxamina (Desferal): 25/60 mg/kg, de preferin perfuzie lent s.c.

8-10h/zi Deferasirox (Exjade): 20-40 mg/kg/zi p.o. ntr-o singur priz, dimineaa,

a jeun o Dozele de chelatori se pot scdea la Feritin

46

- Chimioterapie

o Chimioterapie intensiv: schema 3-7 (vezi Capitolul 2 Leucemiile acute) la pacieni 65 ani, sau la cei

47

6. ANEMIA APLASTIC (Ljubomir Petrov, Delia Dima)

6.1. DEFINIIE

Anemia aplastic (AA) este o afeciune hematologic benign, dar cu evoluie letal n cazurile severe n lipsa tratamentului adecvat. Se caracterizeaz clinic prin simptome legate de anemie, infecii, sindrom hemoragipar. Hematologic, pancitopenie de diverse grade, cu mduva osoas hipoplazic. n majoritatea cazurilor, patogenez este imun, mediate de limfocite T citotoxice.

6.1.1. Stadializare. n funcie de severitatea citopeniilor i a celularitii medulare se disting 3 grade de severitate:

AA sever (AAS) * - Neutrofile

48

- Tipaj HLA pacient i frai, dac pacientul < 50 ani - Grup sangvin i anticorpi iregulari - Serologie viral B, C, HIV recomandat, CMV, EBV, parvovirus B19 opional - Hemoculturi, alte culturi, procalcitonin n caz de neutropenie febril (vezi Capitolul 20,

Neutropeniile febrile) 6.2.2. Investigaii n timpul tratamentului imunosupresiv

1. Hemogram, biochimie, repetat n funcie de starea pacientului, pentru aprecierea necesarului de transfuzii etc. 2. Investigaii bacteriologice, procalcitonina n caz de neutropenie febrile (vezi Capitolul 20, Neutropeniile febrile) 3. Ciclosporinemia lunar se urmrete meninerea unui nivel minim (trough level) de 200-400ng/ml (recoltare dimineaa, nainte de medicaie) 4. Creatinina, azot lunar. Se scade doza de ciclosporin cu 25% n caz de cretere a creatininei cu >30% de la valoarea de baz.

6.2.3. Investigaii dup tratament 1. Hemogram: lunar n primul an, ulterior la 3, 6 luni (n caz de rspuns favorabil) 2. Alte investigaii biochimie, serologie etc. n funcie de pacient

6.3. PROTOCOL DE TRATAMENT 6.3.1. Tratament suportiv

- Transfuzii de snge (de preferin cu produse iradiate) cu scopul de a menine Tr 10-20000/ul i Hb >7g/dl

- Profilaxie antibiotic: chinolona + antifungic - Tratamentul neutropeniei febrile (vezi Capitolul 20 Neutropenii febrile) - NU factori de cretere (EPO, G-CSF) ca i tratament pur suportiv. G-CSF se

administreaz doar n cadrul schemelor de tratament imunosupresiv cu ATG sau CPM. 6.3.2. Tratament patogenetic: 6.3.2.1. AA moderat

- Recomandrile de tratament nu sunt clare. n cazul citopeniilor progresive, n special a neutropeniei severe i/sau a dependenei de transfuzii transplant de celule hematopoietice sau tratament imunosupresor

6.3.2.2. AA sever i foarte sever 6.3.2.2.1. Pacieni

49

6.3.2.2.2. Pacieni ntre 20-50 ani Tratamentul acestor pacieni este n schimbare datorit reducerii incidenei i severitii GVHD n programele actuale de transplant. n cazul pacienilor fr comorbiditi i cu stare perfect i cu donatori complet compatibili familiali se recomand transplant medular. n lipsa donatorilor sau la pacienii neeligibili pentru transplant, tratamentul de elecie este imunosupresiv

6.3.2.2.3. Tratamentul imunosupresiv 1. Globulin anti-timocitar (ATG): Exist 2 preparate: ATG de cal (LymphoglobulineR) i ATG de iepure (ThymoglobulineR). n prezent, n Europa nu se gsete dect ATG de iepure.

Lymphoglobuline 15-40 mg/kg/zi, perfuzie 6h, pe cateter central, zilele 1-4, sau

Thymoglobuline 2,5-3,5 mg/kg*, perfuzie 6h, pe cateter central, zilele 1-5 * n general, ATG de iepure ((Thymoglobuline) se administreaz cte 1fl/10kg/zi aceasta ar fi doza minim.

2. Metilprednisolon 1 mg/kg/zi, iv, sau Dexametazona 0.15 mg/kg/zi, zilele 1-14, apoi cu reducerea dozei pn n ziua 28 3. G-CSF 5 microg/kg/zi, subcutanat, zilele 1-5 (sau prelungit n funcie de severitatea leucopeniei, la decizia medicului) 4. Ciclosporin A, 5 mg/kg/zi, po, 6 luni, apoi se reduce cu 10% din doz/sptmn. Doza se ajusteaz i n funcie de valoarea ciclosporinemiei (meninerea ciclosporinemiei minime ntre 200-400ng/ml).

6.3.2.2.4. Recidiv/lips de rspuns la tratament imunosupresiv 1. Pacient 50 ani, fr donor sau neeligibil. A. Al doilea tratament imunosupresiv (ATG+CSA). A doua cur de ATG se face la >3luni de la prima cur. Ideal ar trebui fcut al doilea tratament cu ATG cu preparatul alternativ: Lymphoglobuline (ATG de cal) dac tratamentul iniial a fost cu Thymoglobuline (ATG de iepure) i invers. n practic, data fiind absent la data redactrii n Europa a ATG de cal, al doilea tratament se va face tot cu ATG de iepure.

B. Doze mari de ciclofosfamid (CPM) + ciclosporin: CPM 30 mg/kg, IV, timp de 1h, zilele 1-4

Mesna 30 mg/kg, IV, (mprit n 4 doze, administrate cu 30min naintea CPM i dup 3, 6, 8h) zilele 1-4

G-CSF 5ug/kg zilele 6+, pn la neutrofile>1500/mmc Ciclosporin, ncepnd din ziua 11, timp de 6 luni, apoi reducerea treptat a dozelor. Se ncepe cu 3 mg/kg apoi se ajusteaz doza n funcie valoarea ciclosporinemiei (vezi mai sus)

D. Alte tratamente n curs de verificare n trialuri clinice Alemtuzumab Alemtuzumab + Ciclosporin Analogi de receptori de trombopoietina

50

6.3.2.2.5. Transplantul de celule stem hematopoietice n AA Indicaie

AA sever i foarte sever la pacieni cu donor HLA compatibil familial sub 20 ani i ntre 20-50 ani fr comorbiditi i cu stare general foarte bun AA sever i foarte sever refractar la imunosupresie la pacieni sub 20 ani i ntre 20-50 ani, fr comorbiditi i cu stare general foarte bun Regimul preparativ pretransplant cel mai frecvent utilizat const n CPM 50 mg/kg/zi 4 zile, alternnd cu 3 doze de globulin antitimocitar Profilaxia GVHD const n methotrexat i ciclosporin Sursa preferat de celule stem pentru transplant este mduva osoas (riscul GVHD gr II-IV este semnificativ mai mare dup transplantul de celule stem periferice).

6.3.2.2.6. Complicaii tardive dup tratament imunosupresiv i transplant Pacienii tratai cu imunosupresie au un risc de boli clonale tardive HPN, SMD i LAM (evoluie clonal). Utilizarea G-CSF reprezint un factor de risc pentru SMD/LAM Dup transplantul de celule stem riscul de maligniti secundare (n special tumori solide) este de 3%.

BIBLIOGRAFIE 1. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathopsysiology and treatment of aplastic

anaemia, Blood, 2006, 108 (8): 2509-19

2. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic, Ed Casa Crii de tiin 2009

3. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young NS. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Eng J Med. 2011 Aug 4; 365(5):430-8

4. Fureder W, Valent P. Treatment of refractory or relapsed acquired aplastic anemia: review of established and experimental approaches. 2011, 52:1435-45

5. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management os aplastic anaemia. Br J Haematol 2009; 147:43

6. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood 2012; 120:1185

7. Maesh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, et al. Prospective study of rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for aplastic anemia from the EBMT Severe aplastic Anaemia Working Party. Blood 2012; 119:5391

8. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, et al. High-dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long-term follow-up. Blood 2010; 115:2136

9. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood 2013; 122:3561

10. Aplastic Anemia: prognosis and treatment. www. uptodate.com. 2014

51

7. LIMFOMUL HODGKIN (LH) (Anca Vasilache, Delia Dima)

7.1. DEFINIIE I CLASIFICARE

Limfomul Hodgkin (LH) este neoplazie a esutului limfoid caracterizat prin prezena celulelor Reed-Sternberg i Hodgkin nconjurate de o populaie reactiv, format din limfocite T i B, neutrofile, eozinofile, histiocite, plasmocite. Celulele maligne provin probabil dintr-un limfocit B din centru germinativ folicular. LH este clasificat din punct de vedere histologic i imunofenotipic n urmtoarele categorii (conform clasificrii OMS 2008)

LH cu predominan limfocitar form nodular: Imunofenotipul celulelor maligne: CD20+, CD30-, CD15-, IgS+ Celule maligne n cantitate redus, populaie reactiv abundent

LH clasic: Imunofeotipul celulelor maligne: CD20-, CD30+, CD15+, IgS-. Se disting 4 tipuri histologice: 1.2.LH clasic bogat n limfocite 1.3.LH scleroz nodular 1.4.LH celularitate mixt 1.5.LH depleie limfocitar

7.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII 7.2.1. Investigaii la diagnostic bilan pre-terapeutic

- Biopsia ganglionar (sau de organ n rarele cazuri n care nu exist afectare ganglionar) investigaia diagnostic standard. Puncia ganglionar sugestiv pentru LH nu este suficient pentru diagnostic

- Hemoleucogram - VSH - LDH - Albumin seric - Funcie hepatic i renal - Ionogram - Radiografie toracic postero-anterior i profil cu msurarea diametrului mediastinal la

T5-T6 - CT torace+abdomen+pelvis. PET-CT nu este indicat n cadrul bilanului preterapeutic - Biopsia osteo-medular nu neaprat n LH supradiafragmatic, fr semne generale,

adic I A, II A - Investigaii opionale, n funcie de particularitile cazului: virusologie hepatic B, C,

HIV, hormoni tiroidieni, biopsie hepatic n caz de colestaz fr cauz cunoscut, RMN pentru atingeri osoase

- Ecografie cardiac cu aprecierea fraciei de ejecie ventricul stng (FEV) nainte de utilizarea antraciclinelor

- Congelare sperm i ovule dup o discuie prealabil cu pacientul

52

7.2.2. Bilan pe parcursul tratamentului se face la fiecare vizit, practic naintea fiecrei cure de chimoterapie:

- Examen clinic se noteaz evoluia adenopatiilor ideal dispariia ganglionilor periferici i a semnelor generale dup 2 cure de chimioterapie

- Hemoleucogram - VSH - LDH - Opional, n funcie de caz, bilan hepatic

7.2.3. Bilan intermediar: se face dup 4 cure de chimioterapie, n caz de rspuns clinic complet: - Hemoleucogram - VSH - LDH - Bilan hepatic, renal - CT torace+abdomen+pelvis. n caz de persistena unor mase reziduale se face examen

PET-CT. n practic, dat fiind ca PET-CT necesit aprobare de la CAS, exist o ntrziere de aprox 3 sapt-1 lun din momentul cererii, astfel ca examenul PET se face de fapt dup cura 5 n majoritatea cazurilor. Trebuie de asemenea luat n calcul c examenul PET-CT se face la cel puin 3 sptmni de la ultima administrare de citostatice.

- n caz de afectare iniial osoas, medular etc. se reface RMN, BOM etc.

7.2.4. Bilan la finalul chimoterapiei, naintea radioterapiei (unde este cazul) - Hemoleucogram - VSH - LDH - Bilan hepatic, renal - CT torace+abdomen+pelvis - PET-CT n caz de persistena unor mase reziduale.

7.2.5. Bilan la finalul tratamentului dup radioterapie (unde e cazul)

- PET-CT n caz de PET pozitiv dup chimioterapie

7.2.6. Controale dup tratament: 1. Examen clinic, HLG, VSH, biochimie

La fiecare 3 luni, n primii 3 ani La fiecare 6 luni, pn la 5 ani

La 1 an, dup 5 ani 2. Rx toracic la 6 12 luni n caz de afectare mediastinal iniial 3. CT toraco-abdomino-pelvic n caz de afectare iniial mediastin/abdomen, n

fiecare an, n primii 3 ani 4. Dup 5 ani, atenie la:

Toxicitatea cardiaca ecocord, TA Cancer tiroidian, dup iradiere cervicala hormoni tiroidieni

Leucemie acut mieloid secundar 5-10 ani de la chimio/radioterapie Cancer mamar, 8-10 ani dup iradiere mediastinal sau axilara mamografie

53

7.3. STADIALIZARE, FACTORI DE PROGNOSTIC

7.3.1. Stadializare LH. Se folosete stadializarea Ann-Arbor: Se descriu 4 stadii: - Afectarea unei singure arii ganglionare sau un singur organ extralimfatic (I E) - Afectarea a dou sau mai multe arii ganglionare de aceeai parte a diafragmului. Se

poate asocia afectarea prin continguitate de organ extralimfatic (II E) - Afectarea mai multor arii ganglionare de ambele pri alte diafragmului, putnd

cuprinde splina (III S) sau alt organ extralimfatic (III E) sau ambele (III E S) - Afectare difuz de organ (mduva osoas, ficat, plmn infiltrat difuz etc.), cu sau fr

afectare ganglionilor - La cifra stadiului se adug urmtoarele caracteristici:

o Mrimea maselor tumorale: Bulky = mas ganglionar >10 cm sau raport mediastin/torace> 0.33

o Prezena semnelor generale: febr> 38 C pe parcursul ultimelor 3 sptmni, fr alt cauz, scdere ponderal > 10% n ultimele 6 luni, transpiraii nocturne

A fr semne generale B cu semne generale 7.3.2. Factori de prognostic negativ. (prezena unui singur factor de prognostic este suficient pentru a considera cazul ca nefavorabil)

- Vrsta 40 ani - Afectare extralimfatic prin contiguitate - VSH > 50mm/h - Prezena semnelor generale B (cu excepia stadiului I) - >3 arii ganglionare afectate - Mas tumoral mare bulky - Stadiile Ann-Arbor III i IV

7.4. TRATAMENT (schemele de chimioterapie sunt detaliate la finalul capitolului): 7.4.1. Tratament de linia 1 7.4.1.1. LH clasic stadiile I-II favorabil (fr factori de prognostic negativi)

- ABVD, 4 cure + RT 30-36 Gy

7.4.1.2. LH clasic stadiile I-II nefavorabil (cu cel puin un factor de prognostic negativ) - ABVD, 6 cure + RT 30-36 Gy - Stadiul IIB cu masa bulky i/sau afectare extraganglionar se consider avansat

(conform ESMO) i se poate lua n discuie administrarea a 4 cure BEACOPP escaladat + 4 cure BEACOPP neescaladat + RT 30-36 Gy

7.4.1.3. LH clasic stadiile III-IV

1. ABVD, 8 cure, sau 2. BEACOPP escaladat, 4 cure urmate de BEACOPP basic, 4 cure. Alternativ, se poate

opta pentru un regim mai intensiv dar mai scurt: 6 cure BEACOPP escaladat.

54

3. Radioterapie 30-36Gy dac iniial au existat mase bulky, sau dac dup cele 6-8 cure persist mase reziduale>1,5 cm.

4. Pacienii >60 ani: se opteaz preferenial pentru cure ABVD, dat fiind toxicitatea mai mare a curelor BEACOPP. La decizia medicului curant, la pacienii peste 60 de ani cu indice de performan bun, fr comorbiditi, dup o discuie prealabil cu pacientul, n care s se expun riscurile unui tratament mai agresiv, se poate opta pentru BEACOPP.

5. La pacienii

55

7.4.5. Scheme de polichimioterapie folosite n LH 1. ABVD

Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1, 15 Bleomycin** 10 mg/, IV, ziua 1, 15 Dacarbazin* 375 mg/m2, IV, ziua 1, 15 Vinblastin 6 mg/m2, IV, sau Vincristin 1,4 mg/m2 (max 2 mg) ziua 1, 15 Repetat la 28 zile

* n caz c nu exist Dacarbazin, se poate nlocui cu Ciclofosfamida 650 mg/m2 * n caz c nu exist Bleomycin se poate omite, dat fiind c existe date care arat c bleomicina nu ar aduce un beneficiu deosebit n LH 2. BEACOPP basic

Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1 Ciclofosfamida 650/mp, IV, ziua 1 Etoposide 100 mg/m2, IV, zilele 1-3 Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg), IV, ziua 8 Bleomycin 10 mg/m2, IV, ziua 8 Procarbazina 100 mg/m2, PO, zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2, PO, zilele 1-14 Repetat la 21 zile

* n caz c nu este Procarbazina, se poate nlocui cu Dacarbazin 375 mg/m2 ziua 1

3. BEACOPP escaladat Doxorubicin 35 mg/m2, IV ziua 1 Ciclofosfamida 1250 mg/m2, IV, ziua 1 Etoposide 200 mg/m2, IV zilele 1-3 Bleomycin 10 mg/m2, IV ziua 8 Vincristin 2 mg, IV, ziua 8 Procarbazina 100 mg/m2, PO, zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2 zilele, PO, 1-14 G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 4+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Peg-

filgrastim 6 mg, SC, ziua 4 Repetat la 21 zile

4. IGEV

Ifosfamida 2000 mg/m2, IV, zilele1-4 Mesna 900 mg/m2, IV, dup Ifosfamida, la orele 0,2,4, zilele 1-4 Gemcitabina 800 mg/m2, IV, zilele 1 i 4 Vinorelbina 20 mg/m2, IV, ziua 1 Prednisolon 100 mg, sau Dexametazona 16 mg IV, zilele 1-4 G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile >1500/mmc sau Peg-

filgrastim 6 mg, SC, ziua 4 Repetat la 21 zile

56

5. DHAP Cisplatin 100 mg/m2, IV, ziua 1, perfuzie continu de 24 ore Citozinarabinozida 2000 mg/m2, IV 3 ore, la 12 ore, ziua 2 (2 doze) Dexametazona 40 mg, IV/PO zilele 1-4 G-CSF, 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile>1500/mmc sau Peg-filgrastim 6

mg, SC, ziua 5 Repetat la 21 zile

6. ICE

Ifosfamida 5000 mg/m2 ziua 2, perf continu 24 ore + Mesna 5000 mg/m2 Carboplatin: AUC x 5 [5 x (25 + Clearance creatinin)] maxim 800 mg, perfuzie

rapid, ziua 2 Etoposid 100 mg/m2 z1-3 Repetat la 21 zile

7. GVD

Gemcitabina 1000 mg/m (2) zilele 1,8 Vinorelbina 20 mg/m (2), zilele 1,8 Doxorubicin 25 mg/m2 zilele 1,8 Repetat la 21 zile

8. VCAEP

Vincristin 2 mg IV, zilele 1,8 CCNU (lomustine), 100 mg/m2, ziua 1, seara, precedat de Osetron 1f Adriblastin 50 mg/m2, IV perf, ziua 1 Etoposide 100 mg/m2, IV perf, zilele 1-3 Prednison 1 mg/kg (sau echivaleni) zilele 1-8 Repetat la 28 zile

9. BEAM (schema de condiionare pre-autotransplant de celule stem)

Carmustine (BCNU) 300 mg/m2, IV, ziua -6 Etoposide 2 X 100 mg/m2, IV, zilele -5, -4, -3, -2 Citozinarabinozid 2 X 200 mg/m2, IV, zilele -5, -4, -3, -2 Melfalan 140 mg/m2, IV, ziua -1 Autogref de celule stem ziua 0

10. Schem PEP-C (tratament metronomic)

Prednison 20 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn Etopozid 50 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn Procarbazina 50 mg/zi zilnic sau 5 zile/sptmn Ciclofosfamida 50 mg/zi sau 5 zile/spt

* Este ideal ca schemele de chimioterapie s fie fcute la timp, indiferent de toxicitatea hematologic. n caz de toxicitate hematologic, este mai bine s se asigure msuri suportive (transfuzii, G-CSF, antibiotice) dect s se amne administrrile de citostatice.

57

BIBLIOGRAFIE 1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca,

2009.

2. Societe Francaise dHematologie. Referentiel 2009

3. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkins lymphoma. Blood 2011; 117: 4208-4217

4. Maucort-Boulch D, Djeridane M, Roy B, Colonna P, Andrieu JM. Predictive and discriminating three risk group prognostic scoring system for staging Hodgkin lymphoma. Cancer 2007; 109:256-264.

5. Ferm C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007; 357:1916-27.

6. Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M. Hodgkins Lymphoma. ESMO clinical reccomendations for diagnosis and follow-up. Annals of Oncology 2009, 20, Suppl 4, 108-109

7. NCCN Guidelines Version 2.2013. Hodgkins Lymphoma http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf

8. Chen X, Soma LA, Fromm JR. Targeted therapy for Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma: focus on brentuximabvedotin. Onco Targets Therap, 2013 Dec 19; 7:45-56..

9. Skoetz N1, Trelle S, Rancea M, Haverkamp H, Diehl V, Engert A, Borchmann P. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013 Sep; 14(10):943-52

58

8. LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH) (Tnde Trk)

8.1. DEFINIIE, CLASIFICARE

LNH sunt un grup heterogen de afeciuni din punct de vedere biologic i histologic, cu origine n sistemul limfoid. n etiopatogenez LNH sunt implicai factori genetici, infecii, factori de mediu, stri de imunodeficien congenitale i dobndite, inflamaiile cronice. Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS, WHO) adaptat a limfoproliferrilor A. Neoplasme de linie B

1. Neoplasme cu celule B-precursoare: Leucemia acut limfoblastic/limfomul limfoblastic cu celule B-precursoare

2. Neoplasme cu celule B periferice a. Leucemia limfatic cronic cu celule B/limfomul limfocitic B b. Leucemia prolimfocitar B c. Limfomul limfoplasmocitoid/imunocitomul d. Limfomul cu celule de mant e. Limfomul folicular f. Limfomul B de zon marginal al esutului limfatic asociat muc