ALGORITM DE DIAGNOSTIC {I TRATAMENT N INFEC}IILE FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC. ROLUL ANTIFUNGICELOR NOI N TRATAMENTUL INFEC}IILOR FUNGICE INVAZIVEIoana Grin]escu, Liliana Mirea

INTRODUCERE

Infeciile fungice reprezint un capitol important al patologiei infecioase, dup anii 80 incidena acestora crescnd considerabil.In natur au fost descrise aproximativ 250.000 de specii de fungi, dintre care ns doar aproximativ 200 sunt patogene pentru om.1Fungii pot fi saprofii, comensali sau parazii i pot determina infecii pe cale exogen sau endogen. Au distribuie ubicuitar n natur, se gsesc pe sol, n ap, n resturile organice etc.ncadrarea taxonomic actual se face pe baza structurii genomice, prin tehnici moleculare, i nu doar pe baza caracteristicilor microscopice, de cultur, biochimice i de reproducere. Astfel au aprut numeroase schimbri de ncadrare, cu evitarea denumirilor duble. De exemplu specii ca Histoplasma sau Coccidioidis au fost considerate iniial protozoare, acum ns sunt ncadrate ca fungi; au existat controverse n ceea ce privete ncadrarea taxo-nomic pentru Pneumocystis carinii acesta a fost considerat iniial parazit, reprezentnd un ciclu de via n evoluia Trypanosoma crusey, apoi, pn n anul 1976, a fost considerat o specie aparte, iar dup anii 80 a fost introdus n regnul fungilor. Analiza genomic a permis identificarea de specii noi patogene - Can-dida dubliniensis, evideniat n anul 2000 i responsabil de infecii orofaringiene i fungemii la pacienii cu HIV- SIDA.Infeciile fungice sunt actualmente o problem din ce n ce mai frecvent i mai dificil n seciile de

Spitalul Clinic de Urgen]\ Floreasca Bucure[ti

terapie intensiv, fiind grevate de o serie de dificulti: de diagnostic, de tratament i de o mortalitate foarte mare.EPIDEMIOLOGIE

n ultimi ani s-a constatat o cretere alarmant a incidenei infeciilor fungice invazive, att a celor comunitare, survenite la pacienii cu infecie HIV, ct i a celor nozocomiale, ce apar deasemenea predomi-nant la pacienii imunocompromii.2 Acest fapt se datoreaz probabil folosirii din ce n ce mai frecvente a tratamentelor imunosupresive sau a chimioterapiei agresive la pacienii neoplazici, creterii numrului de cazuri de pacieni transplantai, folosirii extensive a antibioterapiei cu spectru larg.Importana clinic acestui tip de infecii rezid din caracteristicile acestora. Astfel, este vorba de infecii severe, ce survin la pacieni foarte gravi, cu status precar, fiind astfel grevate de o mortalitate semnificativ: n jur de 40% pentru candidozele invazive 3 i pn la 90% pentru aspergilozele invazive aprute la pacieni transplantai.4Incidena infeciilor fungice sistemice a crescut in SUA cu 207% ntre anii 1979-2000, cu o cretere important i a cazurilor de sepsis, de 13,7%/ an.5Datele statistice situeaz infeciile cu Candida drept a patra cauz de sepsis nozocomial in SUA,6 dup stafilococul auriu, stafilococul coagulazo- negativ i enterococ.Pentru Europa ierarhia este similar, micozele sistemice ocupnd locul cinci ca frecven printre cauzele de sepsis nozocomial (vezi tabelul nr. 2). Datele au fost colectate din 1417 secii de terapie intensiv din 14 ri europene, incluznd 10038 de pacieni internai ntr-o anumit zi a anului 1992; s-a

Actualit\]i 50% din suprafaa corporal) Hemodializ

Chirurgie major abdominal, Diaree

urologic Neoplazii

Peritonita fecaloid

Insuficien renal acut

Insuficien hepatic

Scoruri mari de severitate (APACHE, SAPS, SOFA)

Neutropenia este definit ca nr. absolut de neutrofile 10000 UFC/ml la nonneutropenici i 1000UFC/ ml la neutropenici (UFC - unitai formatoare de colonii) candiduria la pacienii sondai, asimptomatici nu

necesit tratament, ci doar schimbarea cateterului urinar, cu repetarea recoltrii candiduria la pacienii nesondai, care nu au fost supui la proceduri care s implice pelvisul sau vezica urinar este sugestiv de infecie pe cale hematogen sputa, lavajul bronho-alveolar (LBA)- evidenierea Candida spp nu are valoare diagnostic i n general nu are consecine clinice, dac pacientul nu este simptomatic; schimbarea sondei de intubaie i aplicarea orofaringian de antifungic poate duce la sterilizare - aspect ce pledeaz pentru colonizare i trebuie luat n considerare ca factor de risc prezena Candidei n secreia traheal nu este marker de infecie pulmonar cu Candida

confirmarea candidozei pulmonare se face prin examen bioptic

utilizarea excesiv a terapiei antifungice la pacienii ce au colonizare a cilor aeriene duce la selectarea de tulpini rezistente

Actualit\]i 500 mg amfotericina B

insuficien renal (creatininemie> 2. 5 mg / dl sau clearance la creatinin< 25 ml/ min) creterea semnificativ a creatininemiei n

cursul tratamentului cu amfotericina B (> 2. 5 mg/ dl la adult sau 1,5 mg/ dl la copii)

reacii adverse acute severe la administrarea de amfotericina BDozele optime sunt de 3- 5 mg/ kgc/ zi.Datele clinice i studiile in vitro disponibile pn n acest moment, dei nu foarte numeroase, arat c aceste preparate sunt mai puin toxice, dar la fel de eficiente n comparaie cu amfotericina B conven-ional 28, 29, ns costul foarte ridicat i farmacocinetica mai puin previzibil mpiedic recomandarea acestora ca prima linie de tratament n infeciile fungice invazive. Pentru preparatele lipidice de amfotericina B, dei redus, riscul de nefrotoxicitate nu a fost complet eliminat.26, 27Fluoropirimidine - reprezentant principal 5-flucitozina5-Flucitozina este un antifungic activ pe speciile de Candida (cu unele excepii) i pe Cryptococcus neoformans. Avnd n vedere emergena rapid a rezistenei, flucitozina se folosete doar n asociere cu alte antifungice, fie amfotericin, fie azoli.Mecanism de aciune: blocheaz sinteza de ADN fungic i diviziunea celulei fungice. 5-Flucitozina intr n celula fungic cu ajutorul citozin- permeazei i este transformat n 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil- ul este convertit fie n 5-fluorouridintrifosfat, care poate fi ncorporat n ARN- ul fungic, blocndu-se astfel sinteza de proteine, fie n fluorodeoxiuridin monofosfat, in-hibitor puternic al timidilat sintetazei.

Actualit\]i 100 g/ ml) sau la pacieni cu insuficien renal.22Indicaiile tratamentului cu 5-flucitozina: criptococoz meningeal, n asociere cu amfotericina B sau fluconazol23; meningit candidozic, n asociere cu amfotericina B14; peritonita candidozic, n asociere cu amfotericina B.14Azolii. Exist dou tipuri de derivai azolici: imidazolici i triazolici (itraconazol, fluconazol, voriconazol).Voriconazol. Este un derivat triazolic nou, cu spectru larg. Este activ att pe levuri, ct i pe fungi filamentoi. Principalii ageni pe care este activ in vi-tro sunt: speciile de Aspergillus, speciile de Candida, inclusiv cele rezistente la derivaii triazoli mai vechi, de tip fluconazol, Scedosporium, Fusarium, Alternaria, Histoplasma, Blastomyces, Penicillium, Sporothrix, Cryp-tococcus neoformans, Coccidioides immitis etc.30In vitro are aciune de tip fungicid asupra speciilor de Aspergillus, dar i pe cele de Fusarium (frecvent rezistente la fluconazol, amfotericina B) sau de Scedosporium(de regul multirezistente). Pe celelalte tipuri de tulpini are efect fungistatic. Pe baza datele in vitro se consider c o tulpin este sensibil la voriconazol la CMI90% ntre 0.5 si 2 /ml.31Mecanism de aciune: inhib 14 -sterol demetilaza, enzim dependent de citocromul P450, blocnd astfel o etap n biosinteza de ergosterol din structura membranei celulare fungice.Voriconazolul se poate administra att pe cale oral, ct i parenteral, biodisponibilitatea fiind foarte bun (>96%) n ambele situaii. Astfel n practic cele dou ci de administrare sunt superpozabile. Absorbia

se face rapid, concentraia plasmatic maxim atingndu- se n circa 2 ore; are volum mare de distribuie (4.6l/ kgc) i se distribuie larg n esuturi, inclusiv n lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice este de 58%.Tabelul 8. Susceptibilitatea in vitro la azoli a tulpinilor de Candida izolate la pacieni aduli cu fungemie (modificat dup 12)

Specia% tulpini susceptibile

ItraconazolFluconazolVoriconazol

C. albicans959899

C. glabrata87090

C. parapsilosis64100100

C. tropicalis689697

C. krusei09100

C. guilliermondii40100100

C. lusitaniae50100100

Se metabolizeaz hepatic, prin intermediul unor izoenzime ce aparin sistemului citocromului P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, rezultnd mai muli metabolii. Farmacocinetica voriconazolului este nelinear, datorit saturrii mecanismului de metabolizare i prezint o mare variabilitate interindividual, determinat de polimorfismul genetic al izoenzimei CYP2C19.Mai puin de 2% din cantitatea de voriconazol administrat se elimin ca atare prin urina. Metaboliii voriconazolului se elimin predominant urinar.n cazul administrrii orale se recomand ca aceasta s se fac la cel puin o or distan de mas.n general la iniierea tratamentului trebuie folosit un regim de ncrcare, urmat apoi de o doz de ntreinere. n absena dozei de ncrcare, concentraia plasmatic medie se atinge abia n 6 zile.Posologia i ritmul de administrare ale voricona-zolului sunt sumarizate n tabelul nr. 8.Tabelul 9. Posologia i ritmul de administrare al voriconazolului la aduli i la copii

DozeIntravenosOral

Aduli

Doza de ncrcare6 mg/ kgc x2 /zi400 mgx 2/ zi

(primele 24 ore)200mg x 2/zi (< 40 kg)

Doza de ntreinere4 mg/ kgc x2 /zi200mg x 2/zi

100 mg x2/zi (< 40 kg)

Copii

Doza de ncrcare-6 mg/ kgc x2 /zi6 mg/ kgc x2 /zi

(primele 24 ore)

Doza de ntreinere4 mg/ kgc x2 /zi4 mg/ kgc x2 /zi

Nu este necesar ajustarea dozelor n funcie de vrst sau sex, dar se recomand ajustarea dozelor la pacienii cu insuficien hepatic sau renal.La pacienii cu insuficien hepatic uoar-moderat (clasa Child- Pugh A si B) se menin aceleai doze de ncrcare, dar doza de ntreinere se reduce

220 Timi[oara, 2005

la jumtate. Nu se administreaz la pacienii cu insuficien hepatic sever (clasa Child-Pugh C).La pacienii cu insuficien renal uoar-mode-rat sau sever nu este necesar ajustarea dozelor administrate oral, dar se impune monitorizarea strict a funciei renale. La pacienii cu insuficien renal moderat sau sever, cu clearance la creatinin< 50 ml/ min, n cazul administrrii intravenoase de vorico-nazol apare acumularea excipientului; ca atare nu se recomand administrarea de voriconazol intravenos, dect dac beneficiile depesc riscurile. n cazul edinelor de hemodializ cu durata de sub 4 ore nu se impun doze suplimentare.Voriconazolul fiind metabolizat de izoenzimele cito-cromului P450, inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot influena concentraia plasmatic a preparatului. Astfel apar numeroase interaciuni medicamentoase:30 este contraindicat administrarea concomitent a voriconazolului cu: rifampicin, carbamazepin, fenobarbital (inductori puternici ai CYP450)

este contraindicat administrarea concomitent a voriconazolului cu: cisapride, chinidin, pimozid, terfenadin, astemizol- risc de alungire a intervalului QT i de aritmii tip torsada vrfurilor

este contraindicat administrarea concomitent de voriconazol i derivai de ergot, sirolimus n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu ciclosporin se recomand reducerea la jumtate a dozelor de ciclosporin i monitorizarea funciei renale

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu tacrolimus se recomand reducerea cu o treime a dozelor de tacrolimus i monitorizarea funciei renale

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu anticoagulante orale se recomand monito-rizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor de anticoagulant (risc de prelungire a timpului de protrombin)

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu antidiabetice orale de tip sulfoniluree se recomand monitorizarea atent a glicemiei (risc de hipoglicemie)

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu hipolipemiante de tip lovastatina se recomand reducerea dozei de statin (risc de rabdomioliz; interaciunea voriconazol- lovastatin a fost demonstrat doar in vitro)

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu benzodiazepine tip midazolam, triazolam se recomand reducerea dozelor de sedative (risc de efect sedativ prelungit; interaciunea voriconazol-benzodiazepine a fost demonstrat doar in vitro)

n cazul administrrii concomitente de voriconazol i omeprazol se recomand njumtirea dozelor de omeprazol

administrarea concomitent de voriconazol i fenitoina trebuie evitat, cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii concomitente doza de ntreinere a voriconazolului trebuie dublat (att n cazul administrrii orale, ct i n cazul administrrii parenterale), iar concentraiile plasmatice de fenitoina atent monitorizate

administrarea concomitent de voriconazol i rifabutin trebuie evitat, cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii concomitente doza de ntreinere a voriconazolului trebuie ajustat (att n cazul administrrii orale, ct i n cazul administrrii parenterale), iar efectele ad-verse ale rifabutinei atent monitorizate

n cazul administrrii concomitente a voricona-zolului cu antiretrovirale se impune monitorizarea atent a fenomenelor de toxicitate i/ sau a pierderii eficienei tratamentului

Reacii adverse la voriconazol:30 frecvente: tulburri de vedere, la aproxi-mativ 40% din pacieni 32, constnd n fotofobie, vedere nceoat, alterarea percepiei culorilor, alterarea pragului de percepie vizual; sunt n general uoare, tranzitorii, rapid i complet reversibile, de regul nu impun ntreruperea tratamentului; febr, grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree; cefalee, ameeli, anxietate, depresie, parestezii, edeme, rash cutanat, alterarea tranzitorie a testelor funcionale hepatice, alterri ale hemogramei: anemie, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie; rare: reacii alergice, reacii anafilactoide, tulburri de ritm i de conducere, gingivit, glosit, hepatomegalie, hepatit, insuficien hepatic, pancreatit, colita pseudomembranoas, limfade-nopatie, depresie medular, agranulocitoz, CID, limfangit, hiper- sau hipotiroidism, insuficien corticosuprarenalian, sindrom extrapiramidal, sindrom Guillan-Barr, edem pulmonar, ARDS, eczem, psoriazis, sindrom Stevens-Johnson, lupus discoid, eritem polimorf etc. Intensitatea acestor reacii adverse este de regul mic sau moderat i se consider a avea importan redus n contextul tratamentului unor pacieni critici.32 Principalele indicaii ale voriconazolului: 1. Tratamentul aspergilozei invazive32,33,34

2. Tratamentul infeciilor fungice invazive severe cu specii de Candida rezistente la fluconazol35 3. Tratamentul infeciilor fungice severe deter-minate de Scedosporium spp, Fusarium spp. Voriconazolul nu se folosete n tratamentul antifungic profilactic.

Itraconazol

este activ pe tulpinile de C. albicans, mai puin pe C. nonalbicans

este activ pe Aspergillus spp.

Actualit\]i 90%, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 11%, are volum de distribuie de 0.8 l/ kgc

traverseaz bariera hematoencefalic

realizeaz n LCR, sput, secreie vaginal concentraii similare cu cele plasmatice

timp de njumtire plasmatic - 30 ore

pe Cryptococcus neoformans, Scedos-porium spp, Fusarium spp, Trichosporon spp, Mucormycosis.Este disponibil doar n form cu administrare parenteral. Dup administrarea intravenoas se leag de proteinele plasmatice n proporie ridicat, de peste 90%, iar volumul de distribuie este mic.Farmacocinetica caspofunginului este non-liniar, aprnd acumulri moderate n caz de doze multiple. Se metabolizeaz hepatic, prin hidroliz i N-acetilare, independent de sistemul citocromului P450. Metaboliii rezultani nu au activitate antifungic.Doze uzuale: 70mg/ zi doza de ncrcare, 50mg/ zi doza de ntreinere.Nu este necesar reducerea dozelor n funcie de vrst sau sex, la cei cu insuficien renal, hemodializ, insuficien hepatic uoar; la cei cu insuficien hepatic moderat (scor Child-Pugh 7-9)

se elimin renal, ca atare, n proporie de 80% se impune reducerea dozei de ntreinere la 35mg/ zi. dozele trebuie ajustate la pacienii cu insuficien Nu exist experien n administrarea la pacieni cu

renal: pentru un clearance la creatinin ntre 21-50 ml/ min doza se njumtete, iar dac clearance-ul la creatinin este ntre 11-20 ml/min doza se reduce la un sfert doza uzual: 400 mgx2/zi n dou prize, p.o. sau i.v.

indicaii: tratament profilactic,14 infecii fungice cu germeni susceptibili

Echinocandinele - reprezentani principali

Micafungin, Anidulofungin, Caspofungin (singu-rul preparat disponibil n Romnia) Caspofunginul este un compus lipopeptidic semisintetic, sintetizat dintr-un produs de fermentaie al Glarea lozoyensis.

Mecanism de aciune: inhibiia noncompetitiv a sintezei de 1,3 b-D glucan, component esenial al chitinei din structura peretelui fungic, compus ce nu se regsete n compoziia celulelor mamiferelor; inhibiia sintezei de 1,3 b-D glucan duce la distrugerea n final a fungilor de tip levuri. Astfel caspofunginul are efect bactericid fa de speciile de Candida. Studiile in vitro i in vivo au demonstrat i efectul bactericid al echinocandinelor asupra speciilor de Aspergillus, determinnd liza capetelor apicale i a punctelor de ramificaie ale hifelor. Avnd n vedere acest tip de mecanism de aciune se explic pe de o parte tolerabilitatea mai bun a preparatului, comparativ cu polienele i azolii, ce interfer cu sterolii membranari, inclusiv din structura celulelor organismului gazd, iar pe de alt parte absena rezistenei ncruciate ntre aceste clase de antifungice. Este posibil asocierea terapeutic a caspofunginului cu alte clase de antifungice, asocierea avnd fie efect aditiv, fie sinergic. Caspofunginul este activ pe toate speciile de Can-dida, inclusiv pe cele rezistente la azoli, pe toate spe-ciile de Aspergillus, pe Pneumocystis carinii, Coc-cidioidomycosis spp, Alternaria spp. Nu acioneaz

insuficien hepatic sever. Interaciuni medicamentoase: metabolizarea caspofunginului nu este influen-at de enzimele sistemului citocrom P45036

interaciunile medicamentoase ale caspofun-ginului sunt limitate:

- cu ciclosporina - caspofunginul nu influeneaz farmacocinetica ciclosporinei, ns n cazul administrrii concomitente, cresc concentraiile plasmatice de caspo-fungin i nivelul seric al transaminazelor (tranzitor);37 ca atare se recomand evitarea administrrii concomitente a celor dou preparate (cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile), ceea ce poate limita folosirea caspofunginului la pacienii transplantai - cu tacrolimus - n cazul administrrii concomi-tente a celor dou preparate nivelul seric de tacrolimus crete cu pn la 20%37

- n cazul administrrii concomitente a caspofun-ginului cu: fenitoin, rifampicin, dexametazon, carbamazepin, efavirenz, nelfinavir, nevirapine dozele de ntreinere trebuiesc crescute de la 50 la 70 mg/zi la pacienii care nu rspund favorabil la tratament38 Reaciile adverse ale caspofunginului:

frecvente (incidena > 1%): flebit la locul de administrare, febr

mai puin frecvente (incidena < 1%): cefalee, grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale, prurit, erupii cutanate, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice, trombocitopenie, leucopenie

Indicaiile tratamentului cu caspofungin:

1. Candidoz sistemic cu Candida albicans rezistent la fluconazol39

2. Candidoz sistemic cu Candida non-albicans - rezistent la fluconazol39 3. Candidoz esofagian la pacienii imuno-deprimai40,41

222 Timi[oara, 2005

4. Aspergiloz invaziv, ca alternativ la terapia cu Amfotericin B42 5. Terapie empiric la pacientul neutropenic febril43

Caspofunginul nu se folosete n tratamentul antifungic profilactic.STUDII CLINICE PE BAZA CRORA SE UTILIZEAZ NOILE PREPARATE ANTIFUNGICE

Principalele studii clinice pe care se bazeaz indicaiile terapeutice actuale ale antifungicelor noi, Voriconazol i Caspofungin:Walsh 2002 77

DesignStudiu prospectiv, randomizat, controlat,

dublu-orb, 849 pacieni, studiu de

noninferioritate

AntifungiceAmfotericina B liposomal vs Voriconazol

comparaten tratamentul empiric la pacientul neutro

penic febril

Obiectiv primarEficacitate (scor compus)

Rezultate/Voriconazolul nu a ndeplinit criteriul de

Comentariinoninferioritate faa de Amfotericina B

liposomal

Herbrecht R. i colab, Grupul de lucru al EORTC& IFIG 34

DesignStudiu prospectiv, randomizat, comparativ,

277 pacieni, studiu de noninferioritate

AntifungiceAmfotericina B vs Voriconazol n tratamentul

comparateaspergilozelor invazive

Obiectiv primarAnaliza MITT (intenia de schimbare a

tratamentului)

Rezultate/Voriconazolul mbuntete supravieuirea

Comentarii(70.8% vs.57.9%) i are reacii adverse mai

reduse comparativ cu amfotericina B n

aspergiloza invaziv

Walsh 2004 43

DesignStudiu prospectiv, randomizat, controlat,

dublu-orb, 1095 pacienti, studiu de

noninferioritate

AntifungiceAmfotericina B liposomal vs Caspofungin

comparaten tratamentul empiric la pacientul neutro-

penic febril

Obiectiv primarEficacitate (scor compus)

Rezultate/Caspofunginul a ndeplinit obiectivul primar.

ComentariiCaspofunginul nu este inferior Amfotericinei

B liposomale n tratamentul empiric

Maertens 2002 42DesignStudiu noncomparativ, de salvare, 83

pacieni

AntifungiceCaspofunginul n tratamentul aspergilozei

comparateinvazive la pacienii cu intoleran la

amfotericin, azoli

Obiectiv primarEficiena clinic, tolerabilitate

Rezultate/Caspofunginul poate fi folosit n tratamentul

Comentariiaspergilozei invazive la pacienii ce nu

tolereaz terapia standard

rezoluia febrei, la un anumit moment, definit pentru fiecare studiu n parte

rezoluia infeciei iniiale

recurena infeciei n timpul tratamentului sau n primele zile dup ntreruperea terapiei

ntreruperea prematur a tratamentului datorit toxicitii sau lipsei de eficacitate

supravieuirea postterapie (fiecare deces se consider ca eec al terapiei)Studiile nu au relevan statistic pentru a aprecia adecvat diferenele ntre elementele individuale ale scorului compus.Tabelul 10. Dozele maxim admise pentru antifungice

PreparatulDozele maxime

recomandate

Amfotericina B1.25 mg/ kc/zi

Amfotericina B complex lipidic5 mg/ kgc/ zi

Amfotericina B dispersie coloidal4 mg/ kgc/ zi

Amfotericina B lipozomal5 mg/ kgc/ zi

5- Flucitozina100- 150 mg/ kgc/ zi p.o

sau i. v. in 4 prize

Fluconazol800 max. 1600 mg/ zi

Itraconazol400- 800 mg/ zi p. o

400 mg/ zi i. v. 2 zile,

apoi 200 mg/ zi

Voriconazol400 mg/ zi p.o. n 2 prize

6 mg/ kgcx2/ zi i.v. doza

de ncrcare, apoi 4 mg/

kgcx2/ zi (la 12 ore)

Caspofungin70 mg/ zi i. v. doza de

ncrcare, apoi 50 mg/ zi

n tabelul nr. 10 sunt rezumate principalele caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ale preparatelor disponibile n prezent pentru tratamentul infeciilor fungice invazive.PRINCIPII DE ABORDARETERAPEUTIC

Conferina de consens EORTC & IFIG (2002) a definit termenii de infecie fungic dovedit, probabil i posibil i a propus o serie de criterii standardizate, valabile doar la pacienii neutropenici, neoplazici i transplantai, criterii care trebuiesc utilizate cu discernmnt la celelalte categorii de pacieni imunodeprimai. Astfel: Infecia fungic invaziv dovedit - fungemie sau localizri profunde, documentate histologic sau micologic Infecia fungic invaziv probabil -

Actualit\]i 90%96%?

Legarea de prot.> 90%?4%99.8%11- 12%58%97%

plasmatice

T1/2 plasmatic (h)15 zile100- 1534.2n funcie de30n funcie de40- 50

dozdoz

MetabolizareRenal?Nuhepaticrenalhepatichepatic

FarmacocineticLiniarNon- liniarliniarNon- liniarliniarNon- liniarNon- liniar

Mecanism deLegare deLegare deInhib sintezaInhib sint deInhib sintezaInhib sintezaInhibitor de

aciuneergosterolergosterolADN fungicergosterolde ergosterolde ergosterolD glucan

Indicaii principaleCandidoze,n caz deCriptococozaInfeciiInfeciiAspergilozaTer. empiric

Aspergilozeintolerana lameningealmicotice cumicotice cuInfeciineutropenici

invazive,severeamfotericina BMeningit,tulpinitulpinicandidozicefebrili

InfeciiconvenionalperitonitsusceptibilesusceptibileInfecii severeInfecii

micotice rare,candidozicTratamentTratamentcu Fusarium,candidozice

severeprofilacticprofilacticScedosporiumsevere

Aspergiloz

invaziv

ObservaiiAvantaje

fungicidtoxicitate maiajunge n LCRse poate admse poate admspectru largfungicid

spectru largreduspopoactiv demecanism de

rezisten rarajunge n LCRajunge n LCRtulpinile deaciune nou

Candidatoleran bun

rezistente lanu interfer cu

azolii maiCYP450

vechirezisten rar

de prima linie

prima alegere

n trat

n trat empiric

aspergilozei,

la p

micozelor rare

neutropenici

ajunge n LCR

febrili

Dezavantajetoxicitate marefarmacocin.rezisten frecvrezistenrezistenfungistatic pedisponibil doar

nefrotoxicitate!imprevizibilse fol doar nfrecventfrecventa pt.Candida sppparenteral

pre ridicatasociaiiinteraciuniC.nonalbicansinteraciuni

medicamentoasmedicamentoas

e multiplee multiple

Tabelul 12. Modificarea dozelor de antifungic la grupe speciale de pacieni 22,30, 38PopulaiaAmfotericina BFluconazolVoriconazolCaspofungin

Vrstnici (> 65ani)NuNuNu*Nu*

SexNuNuNuNu

Insuficien renalSe ntrerupe din doza uzualSe recomand doar preparateleNu

administrareapt. Cl creat de 21-orale n caz de IR moderat,

50 ml/ minsever

din doza uzual

pt. Cl creat de 11-

20 ml/min

Insuficien hepaticNuDoza standard de ncrcareDoz standard de ncrcare

Doza de ntreinere redus laDoz de ntreinere 35mg/ zi n

jumtate n insuf. hepaticinsuf. hepatic moderat

uoar, moderatNu se administreaz n insuf.

Nu se administreaz n insuf.hepatic sever

hepatic sever

*se recomand monitorizarea strict

Cel puin un criteriu legat de organismul gazd+

Un criteriu microbiologic +

Un criteriu clinic major (sau dou criterii clinice minore) Infecia fungic invaziv posibil -

Cel puin un criteriu legat de organismul gazd+

Un criteriu microbiologic sau un criteriu clinic major (sau dou criterii clinice minore)

Criteriile la care se face referire mai sus sunt legate de organismul gazd, microbiologice i clinice.

224 Timi[oara, 2005

Criteriile legate de gazd sunt: neutropenie < 500/mm3, care persist > 10 zile febr persistent > 96h, n ciuda antibioterapiei cu spectru larg, la un pacient cu risc

febra > 38 C sau hipotermie < 36 C n prezena unei circumstane predispozante

neutropenie peste 10 zile, n ultimele 60 zile

utilizare recent sau actual de imunosupresoare

infecie fungic invaziv documentat sau probabil n cursul unei perioade anterioare cu neutropenie co-existena infeciei HIV

semne i simptome sugestive pentru reacia gref contra gazd

corticoterapie prelungit, peste trei sptmni, n ultimele 60 zile

Criteriile microbiologice sunt: cultur pozitiv din sput sau lavaj bronho-alveolar (LBA) pentru fungi filamentoi (Aspergillus spp, Fusarium spp, Zygomycetes, Scedosporium spp.) sau pentru un fung endemic cultur pozitiv sau examen direct pozitiv pentru

Cryptococcus spp n sput sau LBA antigen aspergilar pozitiv n LBA, LCR sau n peste dou hemoculturi antigen critocococcic pozitiv n snge

examen citologic direct pozitiv n fluide biologice normal sterile antigen de Histoplasma capsulatum pozitiv n snge, urin, LCR

dou uroculturi pozitive cu levuri, n absena cateterului urinar Candida spp n urin, n absena cateterului urinar

hemocultur pozitiv cu Candida spp. Criteriile clinice, n funcie de focarul unde a fost identificat fungul, sunt: infecii de tract respirator inferior criterii majore: computer tomograf- modificri

recente (caviti, semnul haloului, semnul cor-nului) n absena unei alte infecii criterii minore: simptomatologie- tuse, dureri toracice, hemoptizie, dispnee, frectur pleural, un nou infiltrat, pleurezie infecie sinusal criterii majore: dovada radiologic a unei infecii

invazive de sinus (eroziune de perete sinusal, exinde-rea la structurile de vecintate, distrucie extensiv a oaselor de la baza craniului) criterii minore: rinoree, obstrucie nazal, ulce-raii nazale, escar a mucoasei nazale, tumefacie periorbitar infecie SNC- criterii majore: semne radiologice sugestive de

infecie SNC: mastoidit, empiem extradural, leziune intracerebral sau spinal- criterii minore: semne neurologice de focar-hemiparez, afectare de nervi cranieni; tulburri psihice, sindrom meningean, anomalii LCR, n absena altor etiologii infecii fungice diseminate leziuni cutanate: papule, noduli

semne oculare de corioretinit micotic sau enoftalmie candidoze cronice diseminate CT, RMN, ecografie: mici abcese hepato-splenice periferice

fosfataza alcalin crescut candidemii criteriile clinice nu sunt necesare pentru diagnosticul de candidemie probabil

nu exist o definiie pentru candidemia posibil n funcie de gradul de documentare al infeciei fungice invazive, tratamentul acestora poate fi: Profilactic (profilaxie intit) - n absena infeciei, la pacienii cu risc crescut de infecie fungic invaziv; riscul trebuie apreciat folosind criteriile bine definite n literatura de specialitate Empiric sau de prim intenie - n absena documentrii micologice propriu-zise

Prezumtiv precoce - pentru o infecie fungic probabil sau posibil Curativ sau intit - n cazul unei infecii fungice dovediteProfilaxiaProfilaxia are drept scop prevenirea dezvoltrii unei infecii fungice invazive n perioada de risc.n general n literatur se folosesc mai muli termeni, atunci cnd ne referim la profilaxie: profilaxie primar, adresat tuturor pacienilor cu factori de risc

profilaxie secundar- tratament profilactic, dup un prim episod de infecie

profilaxie intit, adresat pacienilor cu risc crescut, singurul tip de profilaxie care se justific n cazul tratamentului antifungicNoiunea de profilaxie antifungic nu trebuie s fie suprapus pe cea de antibioprofilaxie, cele dou tipuri avnd indicaii i durat complet diferite.n cazul pacienilor din seciile de terapie intensiv general nu se recomand tratament antifungic cu viz profilactic, 14 cu excepia acelor pacieni internai n secii de terapie intensiv n care exist rat mare de candidoze invazive, n ciuda msurilor active, agresive de control al infeciilor - grad de recoman-dare I-A (grad bun de recomandare, susinut de cel puin un trial clinic controlat, corect randomizat).Tratamentul profilactic are indicaii restrnse:14

Actualit\]i 2mg/ dl

Coledocojejunostomie

Administrarea a > 40 U MER intraoperator

Colonizare fungic evideniat n perioada perioperatorie (2 zile preoperator sau 3 zile postoperator).Durata optim a profilaxiei nu este foarte bine stabilit: pe toat perioada de risc crescut pentru prima categorie de pacieni sau n perioada postoperatorie precoce, pentru primitorii de transplant hepatic.Pentru profilaxie se pot folosi: fluconazol p.o. 400mg/ zi

itraconazol p.o. 2.5mg/ kgcx2/ zi Nu se recomand folosirea profilactic a noi-lor preparate antifungice: voriconazol, caspofungin.Tratamentul empiricPrincipiile tratamentului antifungic empiric:44 terapie iniial cu spectru larg

identificarea rapid a agentului etiologic

reconsiderarea tratamentului n funcie de rezultatele de laborator, pe principiul dezescaladrii. La iniierea tratamentului trebuie ales un antifungic cu spectru larg, care s acopere att fungii de tip levuri, ct i pe cei filamentoi (Candida albicans, Candida nonalbicans, Aspergillus spp), fungicid, de preferat cu administrare parenteral, cu ct mai puine reacii adverse i la care nu s-au descristulpini rezistente pn n prezent.Motivaie: pe baza unor trialuri clinice prospec-tive, randomizate, s-a demonstrat c pacienii neutro-penici febrili, cu febr persistent sub tratament antibiotic cu spectru larg, au risc de 20% de a dezvolta o infecie fungic invaziv manifest clinic.45, 46Terapia antifungic empiric scade riscul de dezvoltare al unei infecii fungice invazive, cu manifestri clinice, la pacienii cu risc crescut.45,47 Terapia antifungic precoce adecvat scade morbidi-tatea i mortalitatea asociat infeciei fungice.Indicaiile tratamentului empiric sunt:14I. pacienii neutropenici, cu febr persistent dup 4- 7 zile de antibioterapie adecvatII. pacienii nonneutropenici, cu febr, ce aso-ciaz factori de risc pentru infecie fungic invazivI. Tratamentul antifungic empiric la pacienii neutropenici febriliAlternative terapeutice: Caspofungin43- doza uzual

Amfotericina B - 0.5- 0.7 mg/ kgc/ zi - grad de recomandare II-A (grad bun de recomandare, susinut de cel puin un trial clinic controlat, fr randomizare).Caspofunginul este prima alegere deoarece: are activitate fungicid

este activ pe toate speciile de Candida, inclusiv pe cele rezistente la azoli este activ pe toate speciile de Aspergillus

are eficien similar cu amfotericina B, dar este mai bine tolerat 43

are nefrotoxicitate mult mai redus dect amfotericina B are interaciuni medicamentoase reduse. Pentru derivaii de azol mai vechi, tip itraconazol,fluconazol, exist risc de rezisten, n special pentru speciile de Candida nonalbicans, mai ales la pacienii care au primit anterior tratament cu azoli.Fluconazolul (400mg/ zi) poate fi considerat ca alternativ doar dac: pacientul are risc sczut de aspergiloz invaziv

nu are semne sau simptome sugestive de aspergiloz exist risc sczut de infecie cu tulpini de Candi-

da rezistente la azoli, conform datelor epidemiologice locale pacientul nu a primit anterior tratament antifungic cu azoli grad de recomandare I-AVoriconazolul trebuie rezervat pentru tratamentul empiric la pacienii cu transplant de mduv hematogen sau la cei cu recderi de leucemie acut, fr neutropenie - grad de recomandare I-A.14Odat nceput tratamentul empiric, acesta trebuie continuat pn cnd se remite neutropenia.II. Tratamentul antifungic empiric la pacienii nonneutropenici febrili, cu factori de risc- grad de recomandare III-C (recomandare susinut de opinia experilor, studii descriptive)Dei fungii reprezint una din cele mai frecvente cauze de sepsis la pacienii critici, care asociaz multipli factori de risc pentru infeciile fungice invazive (antibioterapie cu spectru larg, cateter venos central, intervenii chirurgicale, colonizare), iar diagnosticul precoce este dificil, totui utilitatea tratamentului n aceast situaie nu este foarte bine definit.14Tratamentul antifungic empiric ar trebui limitat doar la situaiile n care: exist colonizare, de preferat n situsuri multiple

+ ali factori de risc asociai

fr alt cauz corectabil de febr Alternative terapeutice: Amfotericina B, Fluconazol p.o sau i.v

226 Timi[oara, 2005

Pentru a orienta diagnosticul de infecie fungic spre o etiologie ct mai exact i a face posibil iniierea ct mai precoce i mai adecvat a trata-mentului, s-au stabilit corelaii ntre tipul de patologie, modul de transmitere i segmentul afectat pe de o parte i etiologia cea mai probabil pe de alt parte, fie candidoze, fie aspergiloze.Tabelul 13. Tipuri de infecii fungice la pacienii imunodeprimaiCandida sppAspergillus spp

Tip de pacientCritic(chirurgical),Neutropenic, transplantat,

neutropenic, nutriiecorticoterapie, ars, BPOC

parenteral total,

cateter venos central,

corticoterapie, nou-nascut

Mod de transmitereEndogen, nosocomialAerian, nosocomial

(prin minile(prin minile personalului)

personalului), acces

vascular

Organ afectatRinichi, ficat si splin,Plmn, sistem nervos

endoftalmita,central, sinusuri, piele, os

endocardita, meningita,

tract gastro-intestinal, os

Tratamentul prezumtiv precoceTratamentul prezumtiv precoce are drept scop tratarea unei infecii fungice probabile sau posibile. Se refer la iniierea tratamentului la un pacient cu factori de risc pentru o infecie fungic invaziv, la care prezena agentului etiologic este susinut doar de testele serologice. Astfel tratamentul poate fi iniiat mult mai rapid, nainte de a obine confirmarea de laborator. Se folosesc aceleai principii ca i n cazul terapiei empirice.Totui testele serologice au disponibilitate redus, au specificitate redus comparativ cu datele microbiologice i nu sunt standardizate.Terapia intit. Dac este disponibil fungi-grama alegerea medicamentului se va face conform informa-iilor oferite de aceasta, coroborate cu datele clini-ce.Dac aceasta nu este disponibil tratamentul va fi ghidat de datele epidemiologice privind sensibilitatea la antifungice.Candidoze invaziveRecomandrile colii americane (Ghid IDSA, 2004)14 pentru tratamentul candidozelor: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilozis: Amfotericina B, Fluconazol, Caspofungin

C. glabrata, C. krusei rezistente la fluconazol: Caspofungin, Voriconazol C. lusitaniae: FluconazolTratamentul se menine pn la amendarea simptomatologiei, iar n cazul hemoculturilor pozitive 2 sptmni de la ultima hemocultur pozitiv.

Recomandrile colii franceze, 2004 48 pentru tratamentul candidozelor: nainte de identificarea speciei: Amfotericina B, Fluconazol i.v.

Caspofungin sau Amfotericina B lipozomal n urmtoarele situaii: insuficiena renal, tratament anterior cu azoli, neutropenie, alte medicamente nefrotoxice asociate Dup identificarea speciei: Fluconazol pentru tulpinile sensibile

Amfotericina B pentru tulpinile rezistente la fluconazol Caspofunginul sau Amfotericina B lipozomal sunt rezervate pentru urmatoarele situaii: insuficiena renal, tratament anterior cu azoli, neutropenie, alte medicamente nefrotoxice asociate.Aspergiloza invaziv terapie de prim intenie: Voriconazol 32,33, 34

amfotericina B

amfotericina B formula lipidic, la cei cu alterarea funciei renale

itraconazol

caspofungin, n formele refractare sau la cei cu intoleran la antifungicele uzuale 42 REZISTENA LA ANTIFUNGICE

Termenul de rezisten descrie o relativ lips de sensibilitate in vitro a unui fung la un medicament antifungic, comparativ cu alte izolate din aceeai specie.

Rezistena este clasificat n: 48 Rezisten primar sau intrinsec - care exista naintea expunerii la antifungic

Rezisten secundar sau dobndit - care apare dup expunerea la antifungic

Rezisten clinic - progresia bolii i reapariia infeciei cu fungi sensibili in vitro la tratamentul aplicat Principalele mecanisme de rezisten la antifun-gice sunt: Alterarea biosintezei de steroli

Expresia exagerat a pompelor de eflux specifice

Modificarea genei ERG 11, gena ce codific 14 a-demetilaza, la nivel molecular (mutaie, conversie sau expresie exagerat a genei)

scderea concentraiei intracelulare a enzimelor

int n cadrul fiecrei clase de antifungice pot aciona unul sau mai multe din mecanismele de rezisten enumerate.Azolii acioneaz prin inhibarea lanosterol 14 alfa-demetilazei, enzim dependent de citocromul P450, ce intervine n sinteza ergosterolului, principalul

Actualit\]i 7 zile Catetere venoase centrale

Cateter urinar

Hemodializ

Diaree

Cancer

Identificarea pacienilor cu risc crescut de infecie fungic

negativda Pacient n socseptic

2 factori risc major + 2 factori risc minor sau 1 factori risc major + 3 factori risc minor

deteriorarea strii clinice

febr inexplicabil / sepsis

fr rspuns la antibioterapia cu spectru larg Diagnostic microbiologic pozitivpozitiv

Culturi din regiuni care in mod normal sunt sterile

pentru fungi (exceptnd urina si secreia traheal)

Biopsie pulmonar sau specimene histologice

C. albicansFluconazol

nuC. tropicalisFluconazol

C. lusitanieCaspofungin/Voriconazol

C. glabrataCaspofungin

C. parapsilosisCaspofungin/Voriconazol

C. kruseiCaspofungin

Aspergillus spp.Voriconazol/Caspofungin

Inhibitor de sintezda

de glucan

(Caspofungin)

Imunosupresie severnu

(HIV, steroizi, cancer, transplant)

danu

Inhibitor de sintezColonizare in 2 sau

de glucanmai multe locuri

(Caspofungin)

Reevaluare sauMonitorizarea

Fluconazolpacientului

230 Timi[oara, 2005

febr persistent n ciuda antibioterapiei adecvate, se va sri direct la treapta a cincea a algoritmului.A doua treapt identificarea pacienilor cu risc crescut. Dac prezena factorilor de risc se asociaz cu febr persistent, n ciuda antibioterapiei adecvate i deteriorarea strii clinice, se consider pacientul ca avnd risc crescut de infecie fungic i se recolteaz probe pentru laborator, n special hemocultur.A treia treapt diagnosticul microbiologic.Dac diagnosticul microbiologic este pozitiv se face tratament antifungic intit, conform fungigramei. Dac fungigrama nu este disponibil i se poate identifica doar specia, tratamentul va fi ghidat de datele de sensibilitate cunoscute. Astfel pentru C. albicans, C. tropicalis se recomand de prim intenie fluconazol; pentru C. glabrata i C. krusei- de prim intenie Caspofungin; pentru C. parapsilosis i C. lusitaniae fie caspofungin, fie voriconazol de prim intenie, pentru Aspergillus spp.- de prim intenie voriconazol. (n ara noastr amfotericina B este foarte greu disponibil)Dac datele microbiologice nu sunt concludente se avanseaz la treapta a patra a algoritmului.A patra treapt pacientul are oc septic?Dac da, pacientul este n oc septic, se iniiaz imediat tratament antifungic empiric - caspofungin.Dac nu, se avanseaz la treapta a cincea a algoritmului.A cincea treapt pacient cu imunosupresie sever?Dac da - se iniiaz imediat tratament antifungic empiric - caspofungin.Dac nu se avanseaz la a asea treapt a algoritmului.A asea treapt exist sau nu situsuri multiple de colonizare?Dac da - n funcie de situaia clinic, pacientul este reevaluat sau se iniiaz tratament antifungic cu fluconazol.Dac nu - pacientul se monitorizeaz n dinamic.Algoritmul alturat se bazeaz pe datele dispo-nibile la ora actual, construit n ideea aplicrii n prac-tic, ct mai facil i mai judicios, a cunotinelor teo-retice. Nu trebuie s pierdem din vedere faptul c in-feciile fungice reprezint un domeniu dinamic, cu per-manent schimbare a fungilor implicai, a spectrului lor de sensibilitate. n acelai timp exist o preocupare permanent a industriei farmaceutice de a dezvolta noi molecule active pe o plaj mai larg de germenii, inclusiv pe speciile deja cunoscute cu grad mare de rezisten, mai bine tolerate, cu reacii adverse mai reduse.Principiul pe care este construit algoritmul prezen-

tat va permite adaptri i modificri, n funcie de achiziiile ulterioare.BIBLIOGRAFIE

1. Bennett JE. Introduction to mycoses. In Principles and practice

of infectious diseases, Ed. VI, Phi, Churchill Livingstone 2005, p.2935-8.

2. Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practice. Clin Infect Dis 2001; 33:1692-6.

3. Calandra T. Candida infections in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care 1997; 3:335-41.

4. Paterson DL. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine 1999; 78:123-38.

5. Martin GS, et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348:1546-54.6. WisplinghoffH, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24.179 cases froma prospective nation-wide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17.

7. Vincent JL, et al. The prevalence of nosocomial infections in in- tensive care units in Europe (EPIC). JAMA 1995; 274:639-44.8. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoetic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis. 2002; 34:7-14.

9. Cornely O. A. Evidence- based assessment of primart antifungal prophylaxis in patiens with hematologic malignancies. Blood 2003; 101:3365-72.

10. Wingard JR, et al. Importance of Candida spp other than C. albicans as pathogens in oncology patiens. Clin Infect Dis 1995; 20:115-25.11. Rex JH, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325-30.

12. Phaller MA, et al.Trends in antifungal susceptibility of Candida spp isolated from pediatric and adult patients with bloodstream infections: SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 to 2000. J ClinMicrob 2002; 3:852-56.13. Rex JH, et al. Antifungal susceptibility testing of isolates from

a randomized, multicenter trial with fluconazole versus amphotericin B as treatment of nonneutropenic patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother 1995;34:489-95.

14. Pappas PG, et al. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89.

15. Rocco, et al. Effect of fluconazol administration in critically ill patients.Arch. Surg 2000; 135:160-5.

16. Cohen J, Powdely WG. Infections diseases, 2nd Ed., 2004.

17. Hamza NS, et al. Choices aplenty: antifungal prophylaxisin hematopoietic stem cell transplant recipient. Bone Marrow transplant. 2004; 34:377-89.18. Pittet D. When to start antifungal therapy in the non-neutropenic critically ill? In Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine JL Vincent Springer 1996; 567-77.

19. Edwards JE, et al. International Conference for the

Development of a Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal Infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43- 59.

20. Herbrecht R.. Tratement des infestions fongiques et oncohematologie, din Reanimation en oncohematologie, 2004, p.425-9.

21. Ben de Pauw, Donnelly JP. Caspofungin and systemic fingal infections. Science Press Ltd. 2003:32.

22. Stroescu V, et al. Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala, editia aVI- a 1998, p.1351-56.

23. Saog MS, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30:710-8.

24. Gerald LM, et al. Principles and practice of infectious diseases, 6th ed., 2005.

25. Gallager JC, et al. Perfect antifungal pharmacotherapy for invasive mould infections. Expert Opin Pharmacother 2003; 4(2):147-64.

Actualit\]i