Răspunsul imun specific

•celular şi umoral

•primar (la prima întâlnire cu antigenul) şi secundar

Răspunsul imun specific-

caracteristici fundamentale

1. Discriminare self/non-self

2. Recunoaştere antigen-specifică prin receptori pentru antigen (TCR şi imunoglobulinele)

3. Repertoriul receptorilor pentru antigen este foarte variat acoperind toate variantele antigenice întâlnite

4. Memoria imunologică

5.Limitarea răspunsului imun prin apoptoză/LT reglatorii

Răspunsul imun specific- schema generală

Sectorul efector - celule,

anticorpi, citokine,

etc.

Polul eferent

•Opsonizare/fagocitoză

•Inflamaţie acută/cronică

•Apoptoză

Polul aferent

•antigenul

•celula prezentatoare

de antigen

Celula prezentatoare

de antigen

Limfocit B

Anticorpi

Plasmocit

Imunitate umorală Imunitate celulară

LTDH

limfokine

acumulare celule

Limfocit T citoxic

perforine

apoptoza

Limfocit T helper

LT reg.

Apoptoza Supresia RI

Polul aferent

•antigenul•celula

prezentatoare de antigen

Antigenul

•Imunogen = substanţă ce declanşează RI

•Antigen = substanţă recunoscută de Imunoglobuline sau TCR

•Epitop = partea de atg. ce se leagă de Ig sau TCR

• orice imunogen este şi antigen dar nu orice antigen este imunogen

Capacitatea de inducţie RI

•prop. fizico-chimice ale substanţei

Natura şi intensitatea RI

•caracterele organismului imunizat (factori genetici)

•modul de contact cu antigenul: cale/cantitate/durată, etc.

Prop. fizico-chimice

•natura substanţei:

proteine mari>polizaharide, polipeptide scurte, polimeri organici, acid micolic

nu sunt imunogene lipidele si acizii nucleici

Prop. fizico-chimice

•greutatea moleculară

•complexitatea structurii chimice

Între epitop şi Img / TCR există complementaritate:

• ca structură tridimensională - modelul “lock and key”:

• între aa. celor două structuri - legături ionice, de hidrogen, interac. hidrofobe

suma legăturilor = afinitate

atc. ce leagă alte atg. decât cele originale = cross-reactanţă (afinitate scăzută)

epitopi liniari

epitopi conformaţionali

• nemodificabili prin schimbarea structurii 3d

epitopi B epitopi T

• se leagă de Img

• structură 3d complexă

• se leagă de TCR

• peptide simple

• pt. a fi imunogenă substanţa trebuie să conţină cel puţin un epitop T

RI T-independent

•atg. T - independente : polimeri cu epitopi repetitivi (lectine, polizaharide)

• independenţa faţă de LT nu e totală

• NU are memorie (la recontact cantitate scăzută de atc., tip IgM, fără scurtarea latenţei)

Adjuvante

•săruri de aluminiu, IL12, adjuvantul Freund

• prelungesc retenţia imunogenului,

•cresc capacitatea de fagocitoză a CPA

•influx de celule imune

•sinteză de citokine

Răspunsul imun

•moştenit şi adaptativ

•polizaharide

•lipide

•peptide

Etapele recunoaşterii de tip peptidic

•captarea antigenelor extracelulare

•prelucrarea antigenelor - clivare în peptide

•prezentarea antigenelor prin asociere cu moleculele (antigenele) MHC (HLA)

Celule prezentatoare de antigen - cerinţe

•Capacitatea de captare şi prelucrare a antigenului

•Expresia moleculelor MHC (HLA)

Celule prezentatoare de antigen

profesionale

•celula dendritică (DC) tip 1 şi 2

•macrofagele

•limfocitele B (LB)

neprofesionale (“ocazionale”)

•celule endoteliale

•celule epiteliale

•alte celule rezidente

Căi de prelucrare a antigenului

“exogenă” (endocitară)

“endogenă”(citosolică)

•proteine EC endocitate/proteine membranare

•patogeni IC/proteine citoplasmatice

•enzime lizozomale •proteazomi

•CPA profesională •toate celulele nucleate

Căi de prelucrare a antigenului

“exogenă” (endocitară)

“endogenă”(citosolică)

•MHC cl.II •MHC cl.I

•împachetare în veziculele de endocitoză

•împachetare în RER

•prezentare către CD4 •prezentare către CD8

Celule prezentatoare de antigen

Celula dendritică

•origine în MO

•capacitate fagocitară minimă sau absentă

•captare şi prelucrare eficientă a atg. rol în RI primar

Celula dendritică

•exprimă abundent HLA cl.II

•mobile = transportă atg. către LT din gg.lf.

Celula dendritică imatură

•rezidentă în epitelii

•capacitate crescută de captare şi prelucrare a antigenelor

•capacitate scăzută de stimulare a LT (tolerogenă)

Maturarea celulei dendritice

•Recunoasterea PAMPS prin receptori specifici – PRR

PRR (pattern recognition receptors):

•Receptorii de tip Toll

•CD14

Celula dendritice particulare

• celula Langerhans şi IDEC din epiderm

• celula interdigitată din gg.lf.

• celula dendritică din sânge - 0.1% din celulele nucleate

• celula “cu văl” din limfă

Limfocitul B cu memorie

•Nu are capacitate fagocitară

•Captează antigenul prin imunoglobulinele de suprafaţă

•Prezintă antigenul către LT helper în RI umoral

•Capacitatea de prezentare creşte la expunerile ulterioare rol în RI secundar

CPA “neprofesionale”

•Celule epiteliale şi mezenchimale ce exprimă HLA cl.II sub acţiunea interferon

•Prezentarea atg. în context CD1 către LT

Prezentarea în context CD1

•CD1 = moleculă non - MHC înrudită structural cu MHC cl.I

•de obicei atg.non-peptidice (ex. acid micolic)

Superantigenele

•toxine bacteriene/proteine virale

•se leagă de MHC şi de lanţul al TCR fără prelucrare anterioară în CPA şi în alt loc decât atg. clasice

Superantigenele

•activare masivă a LT

•sindromul şocului toxic (toxina stafilococică)

Sistemul HLA (MHC)

•2 clase de antigene majore: I, II

•codificate în locus-ul MHC de pe braţul scurt al cromozomului 6

Antigenele MHC de clasă I

•Exprimate pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate şi pe trombocite

•Lanţ + 2 microglobulină

Antigenele MHC de clasă I

membrana

2MG

lanţ 1

lanţ 2

lanţ 3

COOH

Legare antigen

Legare CD8

Antigenele MHC de clasă II

•Exprimate constitutiv pe CPA, limfocite T şi B

•Lanţ + lanţ

Antigenele MHC de clasă II

membrana

Lanţ 2

lanţ 1

lanţ 1

lanţ 2

COOH

Legare antigen

Legare CD4

COOH

•Braţ scurt cr.6

•Atg. Cl. I - locus-urile A, B, C

Genele MHC

•Atg. Cl. II - locus-urile DR, DP,DQ

Tipare HLA

= identificare allelor unui individ

•Prin anticorpi monoclonali specifici pt. allelele respective - atg. HLA cl.I = atg. SD (serologically defined)

•Prin reacţia mixtă limfocitară (MLR) - atg. HLA cl.II = atg. LD (lymphocyte defined)

•Analiza ADN a genelor HLA corespondente (PCR) = cel mai bine

Asamblarea şi prezentarea complexelor peptid-MHC

•după sinteză atg. HLA sunt transportate în RER

•în RER atg. HLA cl.I se leagă de peptidele prelucrate pe calea citosolică şi sunt transportate transvezicule Golgi la suprafaţa celulei

Asamblarea şi prezentarea complexelor peptid-MHC

•în RER atg. HLA cl.II se leagă de lanţul non-variabil = protecţie de legarea de atg. căii citosolice

transfer direct sau transGolgi

endosomi

Cooperarea CPA –LT = sinapsa

imunologică

•Recunoaşterea TCR - peptid+MHC

•Evenimente co - stimulatorii

Recunoaşterea dintre TCR şi complexul peptid+MHC

•TCR se leagă concomitent de antigen şi de MHC dublă discriminare:

• între atg.

• între alelele MHC

•abilitatea de discriminare pentru alelele MHC creşte prin prezenţa CD4 sau CD8 = molecule co-receptor

Evenimente co - stimulatorii

•molecule de co - stimulare

•monokine: IL12, IL1

•ICAM 1 - LFA 1

•CD40 - CD40L

•B7.1 (CD80)/B7.2 (CD86) - CD28

•ICOS L - ICOS

•Ox40 - Ox40L