NT-proBNPInformatii generale si recomandari pentru determinarea NT-proBNP Insuficienta cardiaca cronica este un sindrom clinic produs prin alterarea functiei de pompa a inimii. Incidenta sa este in continua crestere atat in tarile din Europa cat si in Statele Unite ale Americii, constituind cauza cea mai frecventa de spitalizare a persoanelor varstnice. Principalii factori etiologici ai disfunctiei ventriculare stangi sunt hipertensiunea arteriala si boala coronariana. Diagnosticul de insuficienta cardiaca in stadiu precoce este greu de stabilit deoarece simptome cum ar fi dispneea, fatigabilitatea si edemele declive sunt destul de nespecifice. Diagnosticul devine si mai dificil la persoanele varstnice sau obeze. Pentru stabilirea diagnosticului se recurge adesea la investigatii imagistice, ecografia cardiaca fiind cea mai folosita metoda. Tinand cont de faptul ca este o boala progresiva, cu cat diagnosticul este stabilit mai precoce, cu atat mai mult se reduce riscul complicatiilor si al mortalitatii. Din acest motiv, s-a simtit nevoia sa se depisteze markeri serici care sa se coreleze intr-un mod adecvat cu prognosticul bolii. Semnificatia clinica a peptidelor natriuretice a fost de mult timp demonstrata. ANP (atrial natriuretic peptide) si BNP (brain natriuretic peptide), prin proprietatile lor natriuretice, diuretice cat si de antagonisti ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron influenteaza balanta hidro-electrolitica din organism. Pro-BNP este secretat predominant in ventricul ca raspuns la stres-ul parietal miocardic. Este clivat intr-o forma biologic activa - BNP si intr-un fragment inactiv - NT-proBNP. Kit-ul pe care il folosim in laboratorul Synevo contine 2 anticorpi policlonali care recunosc epitopi localizati in portiunea NT-proBNP. S-a constatat ca nivelurile serice ale BNP (si respectiv ale NT-proBNP) se coreleaza foarte bine cu severitatea disfunctiei ventriculare stangi, fiind astfel un marker cu valoare prognostica. Pe buletinul final de analize va fi mentionat un cut-off clinic pentru insuficienta cardiaca de 125 pg/mL, care reprezinta nivelul decizional de identificare a persoanelor cu risc. Astfel NT-proBNP poate fi utilizat pentru: -evitarea consultatiilor la cardiolog si a ecografiilor cardiace a pacientilor cu simptome sugestive, dar fara insuficienta cardiaca; -evitarea tratamentului nenecesar in cazul pacientilor suspectati de insuficienta cardiaca dar avand o patologie non-cardiaca2,3. De asemenea, acest marker poate fi folosit in monitorizarea si evaluarea eficientei tratamentului. Deoarece NT-proBNP este foarte stabil in probele de sange si nu sufera variatii diurne, acesta furnizeaza informatii clinice sigure si reproductibile in conditii de rutina. Terapia insuficientei cardiace condusa prin nivelurile NT-proBNP scade numarul

total al evenimentelor cardiace si intarzie momentul aparitiei primului eveniment, in comparatie cu tratamentul intensiv condus pe baza semnelor si simptomelor clinice4. In cazul pacientilor cu sindrom coronarian acut, evaluarea NT-proBNP la internare are rol predictiv asupra riscului de deces1. De asemenea, sunt date care sustin ca acest marker ar mai putea fi util in evaluarea remodelarii vasculare2. Pregatire pacient - nu este necesara o pregatire speciala2. Specimen recoltat - sange venos2. Recipient de recoltare - vacutainer fara anticoagulant, cu/fara gel separator2. Prelucrare necesara dupa recoltare - se separa serul prin centrifugare2. Volum proba - minim 0.5 mL ser2. Cauze de respingere a probei - specimen hemolizat2. Stabilitate proba 3 zile la 20-25C; 6 zile la 2-8C; 12 luni la -20C2. Metoda - imunochimica cu detectie prin electrochemiluminiscenta (ECLIA)2. Valori de referinta - cut-off clinic pentru disfunctia cardiaca: 125 pg/mL2. Limita de detectie 5 pg/mL (0.6 pmol/L)2. Interpretarea rezultatelor Valori >125 pg/mL pot indica disfunctie cardiaca si un risc crescut de complicatii cardiace (infarct miocardic, insuficienta cardiaca, moarte subita)2. Limite si interferente Valorile obtinute pentru NT-proBNP trebuie interpretate in corelatie cu datele clinice ale pacientului si alte investigatii paraclinice. Interferente analitice Pot produce interferente cu unele componente ale kit-ului si conduce la rezultate neconcludente urmatoarele: -tratamentul cu biotina in doze mari (>5 mg/zi); de aceea se recomanda ca recoltarea de sange sa se faca dupa minimum 8 ore de la ultima administrare; -titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidina si anti-ruteniu2.

Bibliografie

1. James SK et al. NT proBNP and other Risk Markers for the Separate Prediction of Mortality and Subsequent Myocardial Infarction in Patients with Unstable Coronary Artery Disease. GUSTO IV Substudy. In Circulation 2003, 108:275-281. 2. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog. 3. Mueller T, et al. Head-to-Head Comparison of the Diagnostic Utility of BNP and NT-proBNP in Symptomatic and Asymptomatic Structural Heart Disease. In Clin Chim Acta, 2004, 341:41-48. 4. Remme WJ, Swedberg K et al. The European Society of Cardiology Task force Report: Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart failure. In European Heart Journal 2001, 22:15271560. NT-proBNP BIOMARKER-CHEIE IN DIAGNOSTICUL BOLILOR CARDIOVASCULARE

I. Necesitatea identificarii precoce a pacientilor cu risc cardiovascular Numarul persoanelor varstnice cu infarct miocardic acut este in continua crestere, insa, in ultimii ani, se constata o crestere ingrijoratoare a incidentei CVD si la tineri. Mai mult, desi varstnicii au o rata mai mare de comorbiditate, varsta in sine este un factor de risc independent. ~mbatranirea populatiei si cresterea numarului de persoane care supravietuiesc infarctului miocardic au determinat ca insuficienta cardiaca sa devina boala cu cea mai mare prevalenta. ~n ciuda imbunatatirii diagnosticarii si managementului ei, insuficienta cardiaca are in continuare un prognostic rezervat. ~n 1950, cercetatorii au observat pentru prima data ca proteinele eliberate din cardiomiocitele necrotice pot fi detectate in ser, contribuind astfel la diagnosticul si tratamentul adecvat. ~n ultimele decade s-a stimulat gasirea de noi biomarkeri inalt specifici si sensibili, creandu-se oportunitatea extinderii rolului acestora in clasificarea si follow-up-ul pacientilor cu CVD. ~n particular, markeri ai destabilizarii placii de ateroscleroza si/sau markeri ai ischemiei miocardice ar putea fi adaugati la markerii existenti ai necrozei cardiace. Utilizarea biomarkerilor pentru identificarea persoanelor cu risc de deces cardiovascular este punctul principal in managementul pacientilor cu insuficienta cardiaca. Cercetarile urmaresc identificarea de noi markeri si utilizarea mai eficienta a markerilor existenti. Scopul final este de a face posibil un diagnostic precoce si mai precis, imbunatatind astfel tratamentul si supravietuirea. II. Peptidele natriuretice fiziologie, eliberare, actiune Peptidele natriuretice fac parte din clasa de neurohormoni si sunt indicatori clinici al stresului hemodinamic datorat unor multiple cauze. Promoveaza natriureza, diureza si inhiba axul renina angiotensina aldosteron, actionand ca vasodilatatori. Au fost descoperite in 1981 de Adolfo J. De Bold (1) si reprezinta o familie de 3 peptide ce au in comun o secventa omologa de aminoacizi: atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP) si C-natriuretic peptide (CNP) (2,3,4).

~n conditii normale, ANP este sintetizat de atrii (dar si de creier, de lobul anterior al glandei pituitare, de plamani, de rinichi) si eliberat ca raspuns la strech-ul atrial. Are rol important in homeostazia sodiului si apei si inhiba activitatea simpatica, dezvoltarea celulelor endoteliale, inhiba axul renina angiotensina aldosteron. BNP este sintetizat in principal de miocitele ventriculare (dar si de creier, amnion) si creste semnificativ in insuficienta cardiaca cronica. Ambele, ANP si BNP, sunt crescute in CVD, dar BNP se coreleaza mai bine cu severitatea bolii. CNP se gaseste in endoteliul vascular (dar si in creier, rinichi), actioneaza ca potent vasodilatator si inhiba cresterea celulelor vasculare ca raspuns la mitogeni. Efectele biologice ale peptidelor natriuretice sunt mediate de legarea acestora la receptori specifici de membrana localizati in numeroase tesuturi: vase, artera renala, celule glomerulare mesangliale si epiteliale, ductul colector, zona glomerulara adrenala, sistemul nervos central. BNP este sintetizat de peretele ventricular si stocat ca pro-BNP. Ca raspuns la stressul parietal miocardic, pro-BNP este eliberat in circulatia sanguina unde este clivat intr-o forma biologic activaBNP si intr-un fragment inactiv NT-proBNP, care este stabil in sange timp de 72 ore. Stimulul principal pentru eliberarea lor se pare ca este diminuarea regionala sau globala a functiei sistolice sau diastolice a ventriculului stang (LV) conducand la cresterea peretelui LV. Ischemia miocardica poate induce o potentiala crestere reversibila in regiunea peretelui vascular care duce la amplificarea expresiei si eliberarea peptidelor natriuretice. Magnitudinea cresterii concentratiei lor poate reflecta dimensiunea teritoriului ischemic si astfel sa fie asociata cu prognosticul. Patologia asociata modificarilor anormale ale valorilor BNP Boli asociate cu cresteri ale BNP Insuficienta cardiaca Infarctul miocardic Hipertrofie ventricul stang Inflamatii cardiace Boala Kwasaki HTA pulmonara Insuficienta renala Boli endocrine Varsta Boli asociate cu scaderi ale BNP Obezitate Edem pulmonar Tamponada cardiaca Constrictie pericardica

III. BNP predictor de prognostic cardiac. Studii clinice

BNP s-a dovedit a fi util in diagnosticul insuficientei cardiace acute, al disfunctiei ventriculare si de asemenea are valoare de prognostic in dispneea cardiaca, in boala coronariana, la subiectii asimptomatici si pacientii cu insuficienta cardiaca cronica. Numeroase studii au investigat valoarea de

prognostic pe termen lung a BNP in timpul spitalizarii pentru insuficienta cardiaca decompensata. {i sa demonstrat ca nivelele de BNP cresc odata cu severitatea CVD. Avand in vedere acestea, Societatea Europeana de Cardiologie (5) i-a inclus in prima etapa a algoritmului diagnosticului insuficientei cardiace (Fig.1). Din 4000 de pacienti cu insuficienta cardiaca cronica participanti la Valsartan Heart Failure Trial (Val HeFT) s-a observat ca la cei cu fractia de ejectie scazuta sau dilatarea ventriculului stang, valorile NTproBNP cresc cu varsta. O crestere de 500pg/mL in concentratia NT-proBNP la inceputul studiului corespunde unei cresteri de 3.8% a riscului mortalitatii si de 3% a spitalizarii. ~n mod remarcabil, NTproBNP a fost de departe cel mai bun predictor, inaintea celorlalte variabile clinice ca varsta, activitatea fizica, functiile ventriculare sau renale. ~mpreuna cu multe alte rapoarte stiintifice, rezultatele analizei trialului Val HeFT (6) demostreaza ca NT-proBNP sunt puternici predictori de prognostic pentru pacientii cu insuficienta cardiaca in toate stadiile bolii. Dr. Urban Alehagen si colab. (7) au subliniat faptul ca este important sa-i identificam pe cei cu risc crescut pentru a le oferi tratamentul optim si pentru o mai buna gestionare a resurselor, deoarece majoritatea pacientilor cu insuficienta cardiaca sunt varstnici si adesea si cu alte simptomatologii, inclusiv afectare renala. Dr. Milos Kubanek (8) a observat ca monitorizarea cu ajutorul NT-proBNP va permite identificarea pacientilor care nu raspund la tratament sau care necesita strategii mai agresive de management si monitorizare. De asemenea, studiul a relevat o valoare predictiva mai mare privind decesul sau spitalizarile ulterioare din motive cardiovasculare decat determinarile ecocardiografice ale fractiei de ejectie si de aceea masurarile repetate ale NT-proBNP-ului pot determina o reducere a numarului de ecocardiografii. Valorile normale BNP in functie de varsta Varsta 75 ani Valori NT Pro-BNP