Universitatea: „Andrei Şaguna” ConstanţaFacultatea: PsihosociologieMaster: Psihologie clinică. Evaluare şi intervenţie terapeutică.Disciplina: Neuropsihologie clinică

Rolul neuroreglator al encefalinelor şi endorfinelor

R E F E R A T

Prof. Titular: conf.univ.dr. Livia Frăţiman

Masterand, anul I: Eleni Burgaslis

Constanţa – septembrie, 2010

Cuprins

1. Neurofiziologia durerii

2. Substante neurotransmitatoare: neuropeptidele

3. Neuropeptide opioide 3. 1. endorfinele 3.2. encefalinele

4. Importanta studierii neuropeptidelor

Introducere

Cuvântul "durere" derivă, în limba română din latinescul "dolor"; în terminologia

utilizată în terapia durerii se mai folosesc termeni ce derivă din rădăcina indo-europeană

"algo", care la greci (algeo) definea durerea fizică (nevralgie, hiperalgezie, analgezie),

rădăcina "angh" (din greacă, latină şi sanscrită - intră în constituţia cuvintelor angină,

anxietate) şi rădăcina "spao" (din lb. greacă, spasm). Dacă pentru durere se mai foloseşte

şi sinonimul "algie", pentru suprimarea durerii, în limba română se foloseşte cuvântul

"analgezie" (an-fără, algos-durere) şi algeziologie pentru disciplina care studiază durearea

şi tratarea sa.

1. Neurofiziologia durerii

Patologia umană cunoaşte peste 10 000 de afecţiuni care se însoţesc de durere1-2.

Percepţia durerii este diferită nu numai în funcţie de partea vătămată a organismului sau

de intensitatea agresiunii externe sau interne, ci şi de starea psihică din momentul

respectiv. La expuneri repetate în faţa aceluiaşi factor provocator al durerii, intern sau

extern, se observă apariţia unor reacţii diferite ale organismului, inclusiv în modul de

percepţie subiectivă a durerii, precum variabilitatea stării dispoziţionale, oboseală,

pregătirea unei scheme cognitive de anticipare a fenomenului dureros sau influienţarea

altor factori care captează atenţia şi determinarea prin voinţă de a suporta fenomenul

dureros.

Conceptualizarea permite considerarea durerii ca o rezultantă a interacţiunii factorilor

individuali cu factorii de mediu, familiali, sociali şi culturali. De asemeni, Asociaţia

Internaţională pentru Studiul Durerii defineşte durerea ca fiind o „experienţă senzorială şi

emoţională dezagreabilă, asociată unei leziuni tisulare prezente sau potenţiale şi descrisă

în termenii acelei leziuni”. Această definiţie implică atât factori senzitivi (ex. nocicepţia)

cât şi emoţionali (ex. suferinţa ca o stare psihologică). Se formulează de asemenea

evenimente "actuale" dar şi "potenţiale".

1 Substanţa P (P de la engl. pain = durere) este un neuropeptid a cărei principală funcţie este aceea de a transmite durerea în sistemul nervos central. Functional, este un neurotransmitator si un neuromodulator.

2 În fenomenul de durere sunt implicaţi neuroni noradrenergici şi serotoninergici, encefalinele şi endorfinele având rol modulator.

Mecanismele fiziologice legate de senzaţia de durere (nocicepţia) au reprezentat obiectul

de studiu al neurobiologiei, neurochimiei, anesteziologiei şi algeziologiei în ultimii

treizecei de ani.

Nocicepţia se desfăşoară pe parcursul a patru stadii distincte, şi anume:

1. Transducţia – se realizează în momentul în care receptorii

nociceptivi sunt stimulaţi printr-un mecanism de depolarizare.

Organismul uman prezintă nişte receptori speciali (nociceptivii) prezenţi la

suprafaţa terminaţiilor nervilor periferici, ce răspund la stimuli variaţi ce constau

în orice agresiune tisulară, iritaţie chimică, căldură sau răcire extremă.

2. Transmisia – asigură conducerea semnalului nervos de la

nociceptori la sistemul nervos centralprin intermediul căilor nervoase

aferente (senzoriale).

Există două tipuri de căi senzoriale: unele de tip C – nemielinizate prin care se transmite

în mod mai lent „durerea surdă”, şi fibrele de tip A – mielinizate, prin care se conduce

mai rapid „durerea ascuţită”. Semnalul nervos se transmite prin intermediul

neurotransmiţătorilor.

3. Modularea - intervine odată ce semnalul nervos ajunge în sistemul

nervos cental . Acum calea nervoasă aferentă poate fi influienţată fie

de o altă cale aferentă, fie de o cale nervoasă eferentă (motorie). În

acest fel, semnalul nervos poate fi amplificat sau inhibat. Această

inferenţă neuronală poate să acţioneze „modulator”şi în sensul

confuzionării semnalului primit de sistemul nervos central.

Aceste observaţii au stat la baza teoriei „gate control” (Melzak, Wall, 1965), aceasta

putând explica de ce îşi dovedeşte eficienţa o anumită tehnică nonfarmacologică cum ar

fi masajul, acupunctura sau stimularea electrică transcutanată, prin inhibarea sau

confuzionarea stimulului nervos venit de la nociceptori. Organismul uman produce

propriile analgezice (ex. serotonina, noradrenalina, endorfinele, encefalinele, glinorfinele)

care modulează durerea prin inhibiţia căilor aferente senzoriale.

4. Percepţia durerii – apare atunci când în cadrul sistemului nervos

central sunt transmise semnalele către nivele mai înalte ale creierului,

prin intermediul talamusului. Durerea odată percepută, poate fi de

asemenea modulată de către creier prin activarea căilor eferente

inhibitoare ale căilor aferente ale durerii.

Deoarece la nivel central se află cheia modulării şi percepţiei durerii, se explică

marea varietate de răspuns la stimuli nervoşi la indivizi diferiţi. Impulsurile

aferente ale senzaţiei primare de durere, mediate de nuclei talamici de asociaţie cu

proiecţie corticală prefrontală, integrează toate componentele şi dimensiunile care

transformă senzaţia în fenomen conştient dureros şi individual. Sistemul limbic la

rândul său conferă senzaţiei dureroase caracteristicile reactive emoţionale, iar

scoarţa cerebrală participă la realizara răspunsurilor individualizate la durere.

Conexiunile majore ale ariilor corticale cu sistemul vegetativ explică reacţiile

vegetative care însoţesc senzaţiile dureroase.

Se face diferenţa între durerea nociceptivă (justificată de prezenţa unor stimuli

dureroşi) şi durerea patologică sau neuropată, cauzată de destructurarea sistemului

nociceptiv.

Spre deosebire de durerea patologică care implică o afectare a sistemului nervos

periferic sau la nivelul sistemului nervos central, durerea nociceptivă joacă şi un

important rol biologic de semnalizare pentru organism a oricărei agresiuni externe

sau interne care ameninţă integritatea organismului.

2. Substante neurotransmitatoare: neuropeptidele

Neurotransmiţătorii (mediatorii chimici), sunt subsţante chimice care se găsesc în

sistemul nervos, prin intermediul cărora se face transmiterea, modularea şi

amplificarea impulsurilor nervoase în sinapse (zona de contact dintre doi

neuroni).

Neurotransmiţătorii sunt împărţiţi în două grupuri. Din primul grup fac parte

mediatorii cu moleculă mică şi acţiune rapidă, iar al doilea grup cuprinde un

număr mare de neuropeptide cu dimensiune moleculară mult mai mare şi cu

acţiune mult mai lentă.

Neurotransmiţătorii din primul grup sunt implicaţi în majoritatea răspunsurilor

prompte al sistemului nervos, cum ar fi transmiterea semnalelor senzoriale spre

centrii nervoşi şi a semnalelor motorii înapoi în muşchi.

Pe de altă parte, neuropeptidele produc acţiuni prelungite, de tipul modificării pe

termen lung a numărului receptorilor, închiderii de durată a canalelor ionice sau a

aschimbării pe termen lung a numărului sinapselor.

În sfera neurotransmiţătorilor putem include: ACHT, dopamina (DA),

norepinefrina (noradrenalina), epifrina (adrenalina), serotonina (5-HT) histamina,

transmiţători aminoacizi (glicina, glutamatul – GABA, aspartatul, peptide

neuroactive – morfina, endorfina, enkefalinul, angiotensina II, neurotensina,

somatostatinul, substanţa P, TRH, gastrin).

Transmiţătorii cu moleculă mică pot lua nştere în oricare parte a neuronului, dar

cel mai important loc de sinteză îl reprezintă terminalele nervoase, de unde sunt

eliberaţi în fanta sinaptică.

În contrast, peptidele neuroactive provin din procesul de secreţie proteică ce are

loc în corpul celulei.

Neuropeptidele pot să-şi exercite efectele lor centrale ca neurotransmiţători şi ca

neuromodulatori.

2. Neuropeptide opioide3

Neuronii utilizează diferite semnale chimice pentru a transmite informaţia, incluzând

neurotransmiţători, peptide, canabioide, şi chiar anumite gaze, precum oxidul nitric.

Neurotransmiţătorii în general afectează excitabilitatea altor neuroni, prin depolarizare

sau prin hiperpolarizare. Peptidele au efecte mult mai diverse, putând afecta expresia

3 Peptidele opioide au fost descoperite în anul 1975 de către două grupe independente de cercetători (John Hughes şi

Hans Kosterlitz din Scoţia, şi, Rabi Simantov şi Solomon H. Snyder din Statele Unite ale Americii).

genelor, fluxul sanguin local, geneza sinaptică, morfologia celulei gliale etc. Peptidele

tind să aibă o acţiune mai îndelungată iar unele au efecte foarte puternice asupra

comportamentului.

Genomul uman conţine trei gene omoloage cunoscute pentru codificarea peptidelor

opioide endogene. Fiecare genă codează pentru o proteină mare ce poate fii programată

să producă peptide mai mici care au o activitate similară opioidelor.

Receptorii opioizi au multe alte roluri importante în sistemul nervos central şi periferic

(modularea durerii, a funcţiilor cardiace, gastrice şi vasculare, posibil şi panica şi

saţietatea, motivaţie, emoţie, ataşament, receptorii se află des în zonele post- şi

presinaptice).

Opioidele produc adaptări ale sistemului analgetic endogen care au drept rezultat durere

datorită facilitării descendente, acumulării dinorfinei la nivel spinal şi creşterii eliberării

de mediatori excitatori din aferenţele primare. Modificările adaptative produse de

expunerea susţinută la opioide includ efectele trofice ale potenţării transmiterii durerii

sugerând necesitatea evaluării îngrijite a consecinţelor administrării de durată a

opioidelor.

Sub aspect clinic, o dată cu creşterea consumului de opioide se acumulează rapoarte de

neurotoxicitate la pacienţii trataţi cu doze mari de morfină si hidromorfonă pe cale

sistemică, dar şi la pacienţi care au primit fentanyl pentru anestezie. Devine tot mai clar

că pacienţii cu tratamente opioide de durată pot dezvolta durere neaşteptată. Se descriu

neurotoxicitate şi hiperalgie induse de hidromorfonă.

Din spectrul larg al efectelor potenţial toxice cele mai obişnuite şi cu relevanţă clinică

sunt sedarea, halucinaţiile (vizuale, tactile), miocloniile care pot evolua spre convulsii şi

delirul. Altele, cu relevanţă clinică dar cu frecvenţă mai mică sunt hiperalgia (răspuns

paroxistic la stimuli dureroşi consideraţi moderaţi), alodinia (durere la atingere) şi

convulsiile, asociate mai ales cu doze relativ mari de opioide şi cu afectarea renală.

Există trei familii bine cunoscute de peptide opioide produse de către corp: endorfinele,

encefalinele (enkefalinele) si dinorfinele.

În continuare vom analiza rolul neuroreglator al endorfinelor şi al encefalinelor.

3. 1. Endorfinele4

Cercetările au identificat trei tipuri de endorfine: alfa, beta şi gama. Alfa şi beta

endorfina sunt peptide specifice izolate din glanda pituitară, sunt similare ca potenţă cu

encefalinul.

Endorfina este prescurtarea pentru "morfină endogenă", care de fapt înseamnă

"morfină produsă în mod natural în corp".

Sunt produse de către glanda pituitară şi de hipotalamus în vertebre (acţionează

direct asupra receptorilor opiacei pituitari pentru a produce efectul de declanşare a

hormonului antidiuretic) în timpul exerciţiilor fizice, emoţiilor puternice, durerii,

consumului de alimente condimentate şi a orgasmului. Endorfinele seamănă cu opioidele

prin proprietăţile lor de a produce analgezie şi senzaţia stării de bine5. Ele acţionează ca

"natural pain relievers".

Termenul de “aflux de endorfină“ (endorphin rush) a fost adoptat în termeni

populari pentru a se referi la senzaţiile de bună dispoziţie (veselie) indusă în creier de

către durere, pericol sau alte forme de stres, sub presupusa influienţă a endorfinelor. Când

un impuls nervos ajunge la măduva spinării, endorfinele sunt eliberate prevenind celulele

nervoase de a mai trasmite mai multe semnale pentru durere.Imediat după rănire,

endorfinele permit fiinţei de a avea o senzaţie de putere şi control asupra lor, ceea ce le

permite să persiste în activitate pentru încă o perioadă de timp.

Un alt efect al eliberării de endorfină este aşa numitul "runner's high", care are

loc atunci când exerciţiile dificile conduc persoana peste un prag ce activează producerea

de endorfină.Endorfinele snt eliberate în timpul eforturilor lungi, continue când nivelul de

4 Polipeptidă opioidă endogenă5 Capsaicina (substanţă activă în ardeii iuţi) stimulează eliberarea de endorfine. Local a fost folosită ca tratament pentru

anumite tipuri de durere cronică, precum şi cancer, diabet.

intensitate se situează între moderat şi înalt, şi respiraţia este dificilă.Aceasta corespunde

perioadei în care utilizează la nivel înalt glicogenul stocat. În timpul eliberării de

endorfină persoana simte corpul cald datorită creşterii nivelului funcţiilor corpului după

ce acesta îşi depăşeşte limitele fizice. Persoana poate continua să alerge în ciuda durerii

şi acesta e posibil să se datoreze corpului încălzit de eliberarea de endorfine. Activităţile

intense care pot induce producerea de endorfine pînă la gradul de vătămare al limitei

fizice a corpului includ sportul şi alte exerciţii dificile.

În general s-a constatat că endorfina ajută la menţinerea comportamentului

normal. Alertarea mecanismelor care reglează homeostazia beta-endorfinelor duce la

apariţia unor semne si simptome de boală mintală. Efectele sale comportamentale sunt

anulate de către un antagonist specific al receptorilor apiacei numit naxolon.

Beta-endorfina dă o puternică stare catatonică numită stare de inhibiţie rigidă –

imobilitate rigidă beta-endorfică (injectat în LRC).

In 2003, studiile clinice au raportat faptul că relaxarea profundă într-un “capsulă

plutitoare” (float tank) declanşează producerea de endorfine. Aceasta explică eliberarea

de durere experimentată în acesta.6

In 1999, studiile clinice au evidenţiat faptul că inserţia acelor de acupunctură în

centrii specifici se declanşează producerea de endorfine.

Fătul excretă beta-endorfine în sângele matern prin placentă din a 3-a lună de

sarcină. Rolul său este încă în dezbatere.

Rinner (1977) a demonstrat că beta – endorfina este factorul patent de eliberare

pentru hormonul de creştere şi prolactină (adenohipofiza).

Mecanismul de acţiune: beta – endorfina este eliberată în sânge (din glanda pituitară),

măduva spinării şi creier de la neuronii hipotalamici. Beta-endorfina ce este eliberată în

6 Capsula / tancul este de mărimea unui pat queen size, cu o greutate foarte uşoară, uşă proprie ce poate fii închisă şi deschisă cu uşurinţă dinăuntru. Tancul este proiectat să blocheze orice sunet sau lumină, în timp ce persoana pluteşte în 30 de cm de apă caldă.

sânge nu poate pătrunde în creier în cantităţi mari datorită barierei sîngelui în creier,

astfel încât importanţa fiziologică a a beta-endorfinei ce poate fi măsurată în sânge este

încă neelucitată. Efectele comportamentale ale beta-endorfinei se exercită prin acţiunea

sa în creier şi măduva spinării şi probabil neuronii hipotalamici sunt principala sursă de

beta-edorfine către aceste zone.În cazurile în care nivelul de ACHT este crescut (ex.

Sindromul Cushing), de asemeni nivelul de endorfine creste uşor.

Receptorii μ (pentru care endorfinele beta au un nivel crescut de afinitate), sunt

presinaptici şi inhibă eliberarea de neurotransmiţători. Prin acest mecanism, ei inhibă

eliberarea de neurotransmiţători inhibitori GABA şi dezinhibă căile de transmitere ale

dopaminei, determinănd eliberarea unui nivel şi mai crescut de dopamină. Deturnând

acest proces, opioidele exogene determină o eliberare inadecvată de dopamină ceea ce

conduce către o plasticitate sinaptică aberantă, ce cauzează dependenţă.

3.2. Encefalinele

Localizarea neuronală şi acţiunea hormonală susţin ideea că aceste peptide sunt

pentru unele ţesuturi hormoni, deoarece acţionează la distanţă considerabilă de locul

eliberării, iar alteori acţionează ca eliberatori ai transmiţătorilor în apropierea locului

destinat acţiunii.

Encefalinele au afinitate pentru receptorii opiacei, dar efectul lor analgetic a fost

dificil de stabilit din cauza degradării sistematice a acestora, imediat după injectarea lor

intracraniană.

Encefalinul este localizat în cerebel, corpul striat, hipotalamus, glanda pituitară,

măduva spinării.

Se presupune că obezitatea umană este dată de encefaline, iar Beluzzi şi colab.

(1977) sugerează că encefalinul joacă un rol important în funcţionarea normală a căilor

de recompensă.