Istoricul oncologiei.Organizarea şi structura asistenţei oncologice. Oncogeneza, etiopatogeneza tumorilor

maligne. Clasificarea tumorilor. Deontologia medicală şi oncologică.

Organizarea şi structura asistenţei oncologice din MoldovaInstituţia de coordonare metodologică, studii ştiinţifice şi efectuarea asistenţei

oncologice specializate şi calificare înaltă este Institutul Oncologic şi catedra de oncologie a USMF „Nicolae Testemiţanu”.

În fiecare raion funcţionează un cabinet oncologic, unde activează oncologul raional, coordonând întreaga activitate oncologică.

Obiectivele de bază ale asistenţei oncologice1. Organizarea serviciului pentru depistarea activă a bolnavilor în stadiile preclinice şi

precoce prin efectuarea inspecţiilor profilactice ale grupurilor mari de populaţie, în special, ale celor cu risc înalt de îmbolnăvire. Aceste grupuri sunt impuse metodelor moderne de investigaţii (Ro-logice, endoscopice, USG, tomografia computerizată, histologice, citoscopice şi altele).

2. Organizarea procesului calificat şi profesionist de tratament al bolnavilor cu diagnosticul tumoral confirmat. Trebuie de recunoscut faptul că şi la ora actuală un mare procent de bolnavi oncologici se tratează în condiţiile instituţiilor de profil general (circa 25-30%), unde bolnavii nu au posibilitate să primească o cură integră cu aplicarea multor metode de care nu dispun respectivele instituţii.

3. Instruirea studenţilor an. V-VI, a rezidenţilor oncologi şi de la ciclurile conexe, reciclarea oncologilor şi celorlalte categorii din reţeaua generală. Procesul de studii se efectuează în cadrul catedrei de oncologie şi hematologie.

4. Perfecţionarea sistemului de înregistrare a incidenţei cancerului şi mortalităţii oncologice trecând la prelucrarea informativă centralizată a rezultatelor prin tehnica de computerizare.

Principala sarcină a serviciului oncologic este dispensarizarea bolnavilor fie cu tumori maligne fie cu tumori benigne.

Pentru efectuarea procesului de dispensarizare toţi bolnavii sunt divizaţi în următoarele grupe clinice: Grupa 1a – bolnavii cu suspecţie la boli oncologice (bolnavii acestei grupe trebuie examinaţi, investigaţi şi pe parcursul a 10 zile diagnosticul de cancer trebuie confirmat sau infirmat).

Grupa 1b – bolnavii cu stări precanceroase (tumorile benigne, diferite boli inflamatorii cronice, sindroame precanceroase genetice şi imunobiologice). Bolnavii necesită un tratament etiopatogenetic excluzând malignizarea maladiilor precanceroase.

Grupa II – bolnavii cu tumori maligne, ce necesită un tratament special (radio-chimio-hormono-imunoterapie etc.).

Grupa IIa – bolnavii cu tumori maligne, ce pot fi expuşi unui tratament radical (chirurgical, radioterapic, asociat, complex).

Grupa III – bolnavii care au suportat o operaţie radicală practic consideraţi sănătoşi).

Grupa IV – bolnavii cu tumori maligne în stadii depăşite, cărora le este indicată o terapie simptomatică.

1

Pentru bolnavii din grupa IV se cere completarea unor protocoale cu indicaţia cauzelor proceselor depăşite – acestea sunt:

1. Greşeli de diagnostic (clinice, radiologice, endoscopice, histologice).2. Investigaţii incomplete.3. Investigaţii nemotivat tergiversate.4. Evoluţia ocultă, asimptomatică a bolii.5. Adresarea tardivă a bolnavului.Trebuie de accentuat că procentul cauzelor depăşite a cancerului revine primelor trei

cauze expuse mai sus şi constituie 60-70 % din bolnavi, ceea ce impune o vigilenţă înaltă şi atentă din partea medicilor îndeosebi a celor din reţeaua generală.

Deontologia oncologicăSe consideră că este necesară o schimbare deosebită de optică atât a medicilor, cât şi

a publicului printr-o educaţie oncologică bine dirijată.

ETIOPATOGENEZA TUMORILOR MALIGNE. CONCEPŢII GENERALE ŞI MODERNE ALE ONCOGENEZEI

Ce reprezintă cancerul în concepţia ştiinţifică modernă? Cum are loc transformarea unei celule sănătoase în cea canceroasă?

Tumorile reprezintă un ansamblu de maladii maligne, ce apar în urma proliferării celulare. Procesele de cancerogeneză sunt foarte variate, dar prezintă caractere comune pentru majoritatea cancerelor umane. Principalele trăsături comune se referă la multiplicitatea factorilor care intervin şi la existenţa unei durate lungi de timp între prima influenţă şi apariţia cancerului. Se disting factori interni şi externi (ultimii fiind decisivi). Factorii interni sunt reprezentaţi prin constituţia genetică a fiecărui individ care este mai mult sau mai puţin vulnerabil şi expus bolii. Descoperirea oncogenelor şi antioncogenelor (sau genelor supresoare de tumori) explică sensibilitatea personală, de exemplu pentru o astfel de tumoră cum este retinoblastomul. În acest context devine clar şi faptul că dintr-o sută de fumători înrăiţi, mulţi vor face un cancer pulmonar: unii la o vârstă tânără, majoritatea la o vârstă avansată, în timp ce unii dintre ei vor trăi o viaţă îndelungată şi nu vor fi afectaţi de cancer.

Pentru început, în urma acţiunilor factorilor interni şi a celor externi, se determină o transformare sau „mutaţie” a unei celule care capătă posibilităţi de a deveni canceroasă. Acest fenomen iniţial se mai numeşte „iniţiaţie”.

Pentru a se modifica şi multiplica, întru formarea unei „clone” cu potenţial canceros, celula necesită intervenţii suplimentare. Această multiplicare, numită şi promoţie, necesită şi alţi factori. Aceste două etape conduc la recunoaşterea factorilor ce o favorizează pe prima, fiind numiţi iniţiatori, iar pe cei ce o favorizează pe a doua numindu-i promotori. Astfel poate fi explicat fenomenul apariţiei tumorilor maligne, în majoritatea cazurilor, nu mai devreme de 40–50 de ani. Cancerogeneza are o evoluţie de lungă durată, începând cu influenţa factorilor cancerigeni şi apariţia primei celule canceroase. Această celulă şi descendenţii ei se multiplică în exces, dar pentru început persistă o fază ocultă asimptomatică, numită preclinică. Atunci când tumoarea atinge dimensiunea de 1cm sau greutatea de un gram, ceea ce corespunde numărului de celule de 109 (1 miliard), ea devine decelabilă. Dacă va fi efectuat tratamentul adecvat, va urma vindecarea pacientului, iar dacă nu, rezultatul va fi fatal–decesul (Fig.1).

2

Oncogeneza fig. 1

Factorii cancerogeni (cancerigeni): Factorii interni :

1. hormonali: a) hiperestrogenemia în cancerul mamar; b) hiperandrogenemia în cancerul de prostată.2. imunologici: a) mielomul multiplu (plasmocitomul); b) macroglobulinemia, maladia Waldenström; c) agamaglobulinemia X (boala Bruton–în exclusivitate la băieţi); d) imunodeficienţă cu timom etc.; e) imunodeficienţele dobândite (apariţia unor cancere după un

transplant sau în SIDA). Factorii externi :

1. chimici (numărul substanţelor chimice cancerigene este mai mare de 20): a) de origine culturală: tutunul, betel, qat;b) de origine profesională: benzenul, arsenicul, ardezia, clorura de vinil, praful de

lemn, rumeguşul, gudronul, funinginea, cromul, nichelul, aminele aromatice, industria cauciucului;

c) de origine alimentară: nitrozaminele, aflatoxinele, produsele alimentare afumate, grăsimile animaliere;

d) iatrogene: preparatele anticanceroase, estrogenii (Bojan O., 1984).2. fizici. În primul rând, radiaţiile stau la originea numeroaselor cancere. Oricare ar fi

sursele de iradiere, ele dispun de o energie suficientă pentru a conduce la alterarea ADN.Radiaţiile ultraviolete solare puţin penetrante stau la originea cancerelor cutanate:

carcinomului spino-celular, bazocelular sau melanomului. Persoanele cu pielea „fragilă” (blonzii şi roşcaţii), ce posedă doar o mică cantitate de pigment melanic protector, dacă

3

sunt expuse razelor solare, vor face mai frecvent cancere decât restul populaţiei. Astfel, populaţia australiană de origine britanică, care a sosit pe continent în sec. XVIII–XIX, a fost expusă razelor solare puternice şi a fost afectată de un număr impunător de cancere.

Radiaţiile ionizante naturale sau artificiale, folosite în industria contemporană sau cu scop terapeutic (radiodiagnostic, radioterapic), dispun de o mare putere cancerigenă. Primii radiofizicieni (W. Roentghen, 1895; Mari Sklodowska-Curie, 1898) şi primii medici radiologi (Jean Bérgonié) au plătit un tribut scump pentru dezvoltarea ştiinţei.

Mai recent, accidentul de la Cernobîl (1986) a avut drept consecinţă un număr impunător de cancere, îndeosebi tiroidian. Cele mai radiosensibile sunt celulele ce se reînnoiesc rapid (linia hematopoietică, epiteliul). Tropismul de iod pentru glanda tiroidă rămâne foarte vulnerabil în prezenţa iodului radioactiv. Unui risc înalt este supus copilul şi fătul. De aceea investigaţia radiologică a femeilor însărcinate trebuie limitată. Cancerele cele mai radioinduse sunt cele cutanate, sânul, plămânul, glanda tiroidă şi leucemiile (rezultatul exploziilor nucleare din 1945 în Japonia).

Responsabilitatea undelor electromagnetice în cancerogeneză este controversată. Studiile recente sugerează o sporire a riscului tumorilor cerebrale în urma folosirii pe larg a telefoanelor portabile (celulare), dar, în cele din urmă, acest risc nu a fost confirmat.3. infecţioşi. Studiile pe animale au început cu mulţi ani în urmă, cu sarcomul Rous la

pui, care s-a dovedit a fi revelator că se află în legătură cu un virus. Mai târziu s-au indentificat virusuri oncogene confirmate la om cu mecanisme moleculare în oncogeneză. Cu toate acestea, puţine cancere sunt induse de către virus la om. Virusul ADN:

HHV8 (human herpes virus) – în boala Kaposi şi SIDA (în urma imunodeficienţei); EBV (Epstein-Barr virus) – în limfomul Burkitt (în Africa), limfomul imunoblastic

(în toate ţările), cancerul nasofaringelui (în Asia de Sud-Est, în Africa de Nord); HBV (hepatitis B virus) – în hepatocarcinom; HPV (human Papilloma virus de diferite tipuri) – în cancerul sferei anogenitale,

cancerul de col uterin, cancerele cutanate). Retrovirusuri: HTLV-1 (Human T-cell Leukemia virus) – în leucemiile celulelor T la adulţi (în

Africa, Caraibe, America de Sud). În ultimul timp, tot mai insistent apar concepţii în susţinerea faptului că una din cauzele apariţiei cancerului gastric ar fi infecţia cu Helicobacter pylori, care duce la ulcerul gastroduodenal. Cel gastric malignizează în cele din urmă.În Africa de Nord (Egipt, Algeria) este înregistrată cea mai înaltă incidenţă a

cancerului vezicii urinare, cauza principală, fiind în strânsă legătură cu prezenţa unui parazit–şistosomul sau bilhartzioza, după numele savantului Thomas Bilhartz, care l-a descoperit.

Măsurile profilactice de combatere a infecţiilor sus–numite au contribuit la diminuarea evidentă a cancerului de col uterin în ţările civilizate (igiena sexuală, folosirea prezervativelor). Vaccinarea contra virusului hepatitei B, a redus brusc numărul cazurilor de cancer hepatocelular, iar eradicarea virusului Epstein-Barr a redus numărul limfoamelor Burkitt în Africa şi al cancerului nazofaringian în Africa de Nord şi Asia de Sud. Lupta contra virusului imunodeficitar uman SIDA de asemenea a

4

facilitat diminuarea virusului Epstein-Barr şi a tumorii Kaposi (Grros L., 1970; Benycsh–Melnic M., 1974; Zeuthen I., Klein G., 1974; Crişan M., 1984).4. Ereditari. Unele cancere foarte rar se manifestă drept maladii ereditare (5–10%): aşa este cazul retinoblastomului, dintre care 40% sunt ereditare. Biologia moleculară a identificat gene oncogene şi antioncogene, transmise prin ereditate, care joacă un rol favorizant sau defavorizant în originea cancerului. Retinoblastomul, amintit ceva mai sus, este tumora ochiului la copiii mici, ceea ce este rezultatul absenţei antioncogenei Rb la unul dintre părinţi. Studiul acestor gene este la început de cale.

Aceste progrese stau la originea oncogeneticii, obiectivul căreia este de a identifica persoanele cu riscuri, justificând o supraveghere sau o depistare specială şi în cazurile marcante de a da un sfat genetic familiilor afectate. Acesta e cazul agregării cancerelor de sân, de colon, al corpului uterin, al ovarelor, prostatei şi glandei tiroide.

De regulă, cancerele ereditare care nu depăşesc 5% din totalul cancerelor localizate mamar, colorectal, ovarian, neoplaziile endocrine multiple etc. sunt în dependenţă de genele respective.

Tabelul 1

Cancerele ereditare

Maladii Gena Sediul tumorii

Sindromul Li-Fraumeni p53 Sân, localizări multipleCancer ereditar mamar BRCA-

1Sân, ovare

Sindromul Lynch HNPCC Colon, stomacNeurofibromatoza tip 1(Recklinghauzen)

NF1 Sistemul nervos, sedii multiple

Neurofibromatoza tip 2 NF2 Sistemul nervosPolipoza adenomatoasă(sindromul Gardner)

APC Colon, rect

Melanomul ereditar MTS1 PieleScleroza tuberoasă de Bouneville TSC2 Sistemul nervos, rinichiRetinoblastomul ereditar Rb1 RetinăNeoplaziile endocrine multiple tip 1 MEN1 Hipofiză, paratiroidă, pancreasNeoplaziile endocrine multiple tip 2 MEN2 Tiroidă (medular), paratiroidă,

suprarenaleMaladia Von Hipel-Lindau VHL Rinichi, suprarenale, sistemul

nervosTumora Wilms WT1 RinichiMaladia Peutz- Iegers STK-11 Colon, testiculNeuromatoza bazocelulară(sindromul Gorlin)

PTC Carcinom cutanat

În sfârşit, putem spune că orice proliferare tumorală este rezultatul anomaliei multiple genetice al celulei care, în cele din urmă, va deveni canceroasă.

Există două tipuri de gene ce pot fi cauza dezvoltării unui cancer:5

1. Genele ce reglează pozitiv proliferarea celulară (oncogene). Superexpresia lor, sau activitatea excesivă de a le produce, sau o simplă exprimare a unei perioade de dezvoltare, antrenează o proliferare excedentară; influenţa lor este de tip dominant.

2. Genele ce reglează negativ proliferarea celulară (supresoare de tumori). Reducerea lor expresivă sau pierderea activităţii lor de producere are drept consecinţă o proliferare celulară excedentară, deoarece funcţia lor normală este de a frâna divizarea celulară. Activitatea lor se reflectă recesiv asupra dezvoltării unui cancer.

1. Stările, maladiile precanceroase.Termenul aparţine marelui savant V. Babeş cu completări de către francezul

Menetrié. Către stările precanceroase se referă maladiile cronice inflamatorii ale diferitor organe, sindroame precanceroase genetice şi imunobiologice. Dacă nu sunt tratae, aceste maladii pot evolua spre un cancer. Exemplu – displazie a colului uterin, gastrita cronică atrofică etc.2. Cancer „in situ” – cancer intraepitelial, prezintă citologic caracter malign dar nu

implică membrana bazală. Un proces netratat va conduce la un cancer invaziv.3. Cancer micro-invaziv – infiltraţia, invazia se limitează cu afectarea superficială a

membranei bazale.4. Cancer invaziv – este un cancer care a afectat membrana bazală, depăşind-o cu

invazia ţesuturilor adiacente, urmată de metastaze limfatice sau hematogene. Stadiile ce urmează sunt invaziile locoregionale, ulterior cu metastaze la distanţă.Clasificarea macroscopică a tumorilor: Formele macroscopice: papilară, sesilă, pediculară, intracanalară (în lumenul

organului), ulceroasă, chistică, circumscrisă, încapsulată, infiltrantă, fungică, multicentrică şi anulară (fig. 2):

Fig.2 Formele macroscopice ale tumorii.

6

Clasificarea clinică (TNM) a tumorilor:Scopul clasificării stadiale este să-l ajute pe clinician în elaborarea planului de

tratament, stabilirea prognosticului, evaluarea rezultatelor terapeutice şi în schimbul de informaţii între oncologii din întreaga lume.

Acest sistem internaţional de clasificare a tumorilor a fost propus de către chirurgul francez Pièrre Denoix în anii 1940–1950 şi ţine cont de extinderea anatomică. Sistemul TNM este bazat pe aprecierea a trei componente, marcate prin trei litere:

T (tumoră) – extinderea tumorii primare;N (nodul) – starea ganglionilor limfatici regionali;M (metastaze) – absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă. Fiecare literă poate fi însoţită de un coeficient numerar.Componentul T poate fi codat de la T0, (când leziunea primitivă nu este decelabilă),

până la T4, când tumorile se extind la ţesuturile sau chiar la organele adiacente. Uneori, el poate fi caracterizat şi prin dimensiuni, în centimetri sau milimetri.

Componentul N poate oscila între N0 şi N 3, în funcţie de teritoriul ganglionilor limfatici implicaţi în procesul tumoral (metastaze regionale). Uneori, aceste metastaze sunt caracterizate de asemenea prin dimensiuni, în milimetri sau centimetri. Se mai ia în considerare şi indicele de păstrare a mobilităţii sau imobilităţii ganglionilor limfatici.

Componentul M este codat prin M0–lipsa metastazelor, sau M1–prezenţa metastazelor la distanţă. Această stadializare ţine cont doar de datele clinice şi nu caracterizează datele chirurgicale, histopatologice etc.

În ultimul timp, la sistemul TNM este adăugat simbolul p, care caracterizează histologic fie materialul operator, fie cel bioptic (al biopsiei). Sistemul se completează astfel: pTNM. Simbolul p poate fi caracterizat pentru fiecare prin pT, pN şi pM.

Clasificarea TNM este acceptată de către UICC (Uniunea Internaţională Contra Cancerului) şi confirmată la ultima şedinţă din 1998 (ATLAS-ul TNM, editat în limba română în 2000 sub redacţia conf. N. Ghidirim). Mai persistă şi alte sisteme. De exemplu, stadializarea în IV stadii: I, II, III, IV cu cifre romane prin adăugarea literelor minuscule – a, b şi c. În stadializarea tumorilor organelor genitale feminine mai persistă şi sistemul FIGO (Federaţia Internaţională a Ginecologilor şi Obstetricienilor). În stadializarea limfoamelor nu s-a acceptat sistemul TNM şi stadializarea proceselor este în conformitate cu clasificarea Ann Arbor, acceptată în 1971 (ATLAS-ul pTNM din 2000, varianta română).

Clasificarea anatomopatologică a tumorilor:Formele histologice (Cabaune F., Bonenfant I., 1980; Gădăleanu V., 1984) depind,

în fond, de localizarea tumorii (tab. 2). Tabel

ul 2Formele histologice în funcţie de originea ţesutului

Ţesutul Tumorile maligne

Epiteliu (85%):- tegument cutanat- anexe cutanate- mucoasă (epiteliu cilindric)- glande

Carcinom (epiteliom)Carcinom pavimentos (spino-celular, epidermoid)Carcinom sudoripar sau sebaceuAdenocarcinomAdenocarcinom

7

Ţesuturi conjunctive moi (5%)- fibros- adipos- muscular striat- muscular neted

SarcomFibrosarcomLiposarcomRabdomiosarcomLeiomiosarcom

Ţesuturi osoase:- osos propriu-zis- cartilaginos

OsteosarcomCondrosarcom

Alte ţesuturi (10%):- hematopoietic

- nervos

- melanogen- trofoblastic- embrionar

LeucemieMaladii mieloproliferativeLimfoame maligne (Hodgkin şi non-Hodgkin)DisglobulinemiiGlioblastomAstrocitomMelanom malignCoriocarcinomTeratom malignNefroblastom

1. Carcinoame sau epitelioame:a) carcinoame epidermoide, pavimentoase sau spinocelulare sunt tumorile cu originea din

epiteliul malpighian (bronhiile, ORL, colul uterin).b) Adenocarcinoame cu origine din epiteliul glandular (mamar, pancreas, tubul digestiv).c) Carcinoame paramalpighiene dezvoltate din epiteliul tranziţional (căile excretorii

urinare).2. Sarcoame:

- cu originea din ţesutul mezenchimal sunt clasificate în funcţie de ţesuturile de origine (os – osteosarcom; grăsos – liposarcom; muşchiul neted – leiomiosarcom; muşchiul striat – rabdomiosarcom; fibros – fibrosarcom etc.).3. Ţesuturi de origine ectodermica:

a) neuro-ectodermic – gliom, ependimom, tumoră din plexul choroid.b) Mezoectodermic – meningiom, ganglioneurom, simpatoblastom, schwanom, melanom,

tumori din sistemul endocrin diseminat APUD (Amine Precursor Uptake and Decar botilation) precusor Aminic capabil de decarboxilare (MEN I, MEN IIa, IIb, MEN III sau NEM (neoplazii endocriniene multiple).4. Tumori embrionare:

a) tumori slab diferenţiate – neuroblastom, nefroblastom (tumora Wilms renală la copii), carcinom-placentar, testicular, ovarian.

b) Tumori diferenţiate: teratoame.5. Tumori mixte:

- asocieri de structuri diferite, se întâlnesc foarte rar şi au un pronostic foarte malign.

Câteva definiţii comune pentru profilaxia cancerului:1. Profilaxia primară, primitivă. Înlăturarea factorilor ce ar provoca, ar favoriza apariţia

cancerului.2. Profilaxia secundară. Tratamentul stărilor precanceroase şi a tumorilor benigne.3. Profilaxia terţiară. Dispensarizarea bolnavilor cu tratamentul recidivelor sau

metastazelor.

8