DOSARUL FARMACEUTIC

Cuprinde :

- date chimice, analitice și farmaceutice privind compoziția și proprietățile substanței

medicamentoase (S.M.) și a formelor farmaceutice

- compoziția produsului finit obținută din date calitative și cantitative complete.

- DCI-ul

- denumirea chimică a produsului

- alte denumiri ale produsului cuprinse în FR

- substanța medicamentoasa si substantele auxiliare inclusiv cantitațile pentru fiecare

component

- specificațiile relative pentru fiecare S.M. si substanțe auxiliare.

- specificațiile relative la fiecare forma farmaceutica cu descrierea procesului de fabricare, cu

prezentarea controlului materiilor prime (pentru S.M., subs. auxiliare si mat. de

condiționare)

- controlul produsului finit (se va prezenta norma dupa care se efectueaza controlul la

produsul respectiv)

- descrierea conditiilor de depozitare și transport

- prezentarea recipientelor de condiționare

- stabilitatea medicamentelor

- cercetarea și biodisponibilitatea (Bd) pentru substanța activă și forma farmaceutică

respectivă

- eventualele interacțiuni între diferite medii ce vin in contact.

DOSARUL FARMACOLOGIC PRECLINIC

Cuprinde date de farmacocinetica și farmacodinamie ale substanței active și a formei farm.

Farmacocinetica face referire la : - procesul de absorbtie

- concentrație sanguină

- concentrație plasmatică

- legarea de proteinele plasmatice

- distribuție

- biotransformare

- eliminare

- cinetica le doze repetate

- modul de administrare la om

- T ½

Farmacodinamia cuprinde : - efectele medicamentelor asupra animalelor sănătoase admin. pe

organe întregi sau independente

- metode folosite

- animalele de experiment utilizate

- efectele farmacologice manifestate

- diferite indicații pentru medicamentele respective

- efectele adverse semnalate

- DL medie

- comparații calitative cu produse care au același efect.

DOSARUL TOXICOLOGIC PRECLINIC

Cuprinde : - studii de toxicitate acută si cronică

- toleranta locală

- cercetări de toxicologie speciale

- studiile toxicologice se efectuează pe animale de experiment sănătoase, alimentate cu o dietă

constantă, menținute în condiții optime de temperatură, umiditate si iluminare, inafara

contactului cu insecticide.

- inafara cadrului acestui studiu se determina si : • toxicitatea acuta si cronica

• efectele asupra reproducerii

• efectul cancerigen

• toleranta locala

Aceste 3 dosare sunt depuse autorizarii sanitare care decide daca noul medicament

prezentat este justificat ca activitate si toleranta si poate fi testat la om.

DEZVOLTAREA CLINICĂ

Dupa terminarea testelor preclinice, daca se obtine acordul favorabil, se trece la studiul

activitătii farmacologice pe om.

Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt impartite in 4 faze :

Faza 1 : - studii pe voluntari sanatosi

- se studiaza problemele legate de farmacocinetică

- experimentele au loc pe 20-80 voluntari.

Faza 2 : - studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei med. pe

voluntari bolnavi – mai mult de 100 voluntari.

Faza 3 : - eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament este urmarita la un numar mare de

bolnavi : 500 – 5000

Faza 4 : - cuprinde continutul studiilor clinice comparative

- se desfasoara dupa obtinrea avizului de fabricatie si introducerea noului med. in

terapeutica

- se efectueaza pe un numar mare de bolnavi

Primele loturi clinice se administreaza de regula pe voluntari sanatosi, scopul principal fiind:

- stabilirea tolerantei umane fata de dozele crescatoare

- determinarea timpului de eliminare a substantei active in vederea stabilirii locului si a

mecanismului de actiune.

- stabilirea domeniului dintre doza terapeutica si doze la care apar efecte secundare sau efecte

toxice

- in aceasta etapa se evalueaza biodisponibilitatea

In cea de-a 2-a faza se stabileste daca noile subst. active ce intra in compozitia noului med.

corespund schemei posologiei.

Fazele 1 si 2 de cercetare sunt reunite sub numele de farmacologie clinica si conduc la

largirea studiilor clinice substantei respective.

Fazele 3 si 4 au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat. In

aceste faze se testeaza :

cazurile de utilizare particulara a S.A.

pacientii in varsta, copii

cazurile (pacientii) cu insuficienta renala, hepatica

- se va investiga admin. simultana a noii substante cu alte medicament pentru a descoperi

eventualele interactiuni.

In general studiile clinice ale unei formule noi necesita mii de pacienti si se intend pe mai

multi ani.

Testele clinice permit la final precizarea valorii farmaceutice, posologia med., indicatiile

de utilizare, fenomene secundare si C.I., care vor figura in prospectul viitorului medicament.

Rezultatele testelor clinice sunt reunite in asa numitul DOSAR CLINIC. Documentatia

clinica va cuprinde :

efectul terapeutic

mecanismul de actiune

testele de farmacocinetica efectuate

efectele adverse ale unui medicament.

Cele 4 dosare cuprind datele esentiale ale cercetarii anterioare, efectul asupra noului

medicament in timpul perioadei de concepere si formulare.

PATENTAREA NOILOR MEDICAMENTE

De regula patentarea se realizeaza dup ace testele preclinice si faza 1 de studiu clinic s-au

incheiat.

Pentru patentare va trebui demonstrata siguranta si eficacitatea noului medicament dupa

care va fi aprobat si utilizat in scop medical.

Nu orice produs patentat va ajunge medicament cu drept de punere pe piata.

Guvernele trebuie sa garanteze inventatorilor drepturi exclusive asupra diferitelor

formule, produse sau tehnologii, pentru a putea investi in cercetare.

Toate acestea sunt drepturi de propietate intelectuala si include secrete de fabricatie care

contin informatii despre proceduri secrete tehnice pe care diverse companii doresc sa le

protejeze.

Marcile inregistrate sunt simboluri ce identifica un produs, un proces sau o tehnologie a

unei companii.

PATENTUL

Este un document legal ce ofera deținatorilor drepturi exclusive pentru implementarea

comerciala a invenției descrisa in patent.

Reprezinta documentul public ce trebuie sa descrie invenția detaliata pentru informare si

pentru cunoasterea limitelor sale.

Poate fi garantat de stat unui inventator in asa fel incat numai inventatorul sa-l poata

exploata pe o perioada fixa de timp (15 – 20 ani).

Ofera protectie in țara in care este obținut.

Pentru ca un produs sau proces sa fie patentabil trebuie sa indeplineasca cateva criterii :

sa prezinte un caracter de noutate

sa prezinte un caracter de utilitate

sa nu fie ceva evident pentru specialistii in domeniu

sa prezinte suficiente date in asa fel incat un specialist sa-l poata implementa

Patentul nu se poate da pentru produse ale naturii ce aparțin publicului larg.

De regula se obtin patente prin purificarea, imbogatirea, modificarea substantelor naturale

ce devin astfel disponibile pe piata.

DOCUMENTATIA pentru obtinerea patentului se intocmeste de experti si trebuie sa

cuprinda:

titlul exclusiv

autorii

rezumatul inventiei – reprezinta descrierea succinta a invenției

Aceste documente se transmit la oficiul de stat pentru inventii sau marci inregistrate,

documentele fiind examinate de specialisti.

Patentul trebuie obtinut inainte de punerea pe piata a produsului farmaceutic.

Avantajele unei companii care are produsul patentat sunt imense, compania avand

exclusivitate in producerea si comercializarea acestui produs pe baza patentului obținut pe

toata perioada celor 15 – 20 ani.

AUTORIZAREA ȘI ÎNREGISTRAREA UNUI PATENT

Farmacistul are un rol central in dezvoltarea unui medicament. Responsabilitatea lui

consta in obligația de a construi si intocmi dosarele oficiale plecand de la rapoartele generate

de serviciile dezvoltare-cercetare.

Pentru utilizarea in terapeutica, orice medicament trebuie sa fie autorizat si inregistrat la

Ministerul Sanatații prin intermediul ANM.

Cererea de autorizare si inregistrare a unui medicament este adresata departamentului

Evaluare-Dezvoltare-Autorizare din cadrul ANM de persoana/ instituția responsabila cu

introducerea in circuitul terapeutic.

AUTORIZAȚIA – este actul prin care ANM-ul acorda producatorului dreptul de a fabrica

medicamentul respectiv.

ÎNREGISTRAREA – este operațiunea pe baza careia ANM-ul emite actul care permite

deținerea si eliberarea medicamentului de catre farmacii si depozite, precum si recomandarea

si utilizarea de catre farmacist.

Cerea de autorizare si inregistrare cuprinde :

1. numele si adresa solicitantului

2. DCI-ul medicamentului

3. forma farmaceutica

4. compoziția chimica completa

5. formula chimica a substanțelor medicamentose si a substanțelor auxiliare

6. diversele condiții deosebite impuse mecicamentului

Pentru autorizarea unui nou medicament sunt necesare 2 etape :

Etapa I : - are loc la cererea solicitantului

- se depun pentru autorizare cele 3 dosare : farmaceutic, toxicologic, farmacologic

preclinic

Etapa II :

- daca se obțin rezultate favorabile, ANM-ul acorda avizul terapeutic care este comunicat

producatorului

- solicitantul impreuna cu unitatea producatoare prezinta ANM-ului rezultate din proba/seria

0, proiectul de prospect, de norma interna pentru obținerea medicamentului respectiv.

- ANM-ul aproba trecerea la cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care fac cercetarea

- cercetarea clinica se desfasoara in cel puțin 3 servicii de specialitate.

- daca cercetarea s-a confirmat printr-un protocol incheiat unde sunt trecute rezultatele

obținute, ANM-ul se prezinta asupra autorizarii si trimite toata documentația la M.S. care

elibereaza autorizația de fabricație si certificatul de inregistrare a noului medicament in care

se menține modul de eliberare a medicamentului cu sau fara rețeta, exclusiv prin farmacii

sau alte unitați.

Inregistrarea unui medicament este valabila 5 ani.

O noua inregistrare poate avea loc si in cazul in care s-au adus unele modificari calitative

si cantitative unei substanțe medicamentoase, substanțelor auxiliare, posologiei, metodelor de

analiza, termenului de valabilitate, efectelor adverse sau C.I.

In vederea autorizarii si a introducerii in terapeutica a medicamentelor straine inregistrate

in țara de origine, ANM-ul solicita firmelor producatoare documentația pentru

medicamentele noi, mostre de medicamente pentru verificari clinice si de laborator.

Pentru medicamentele din strainatate, ANM-ul trimite documentele spre M.S. in vederea

eliberarii certificatului de inregistrare.

In cazul in care exista un produs in mai multe forme farmaceutice, se elibereaza

certificatul de inregistrare pentru fiecare forma farmaceutica.

Pentru produsul care se obține in mai multe unitați producatoare, se elibereaza certificate

pentru fiecare firma producatoare.

REALIZAREA ÎN FAZĂ DE “PILOT” A MEDICAMENTULUI

Este etapa imediat următoare avizării si înregistrării, în care se trece la cercetarea de

laborator într-o stație “pilot” a intreprinderii.

PILOTUL apare ca o legătură intre departamentul de cercetare si dezvoltare si

departamentul de producție prin intermediul departamentului ethnic de control si serviciul de

personal.

Rolul PILOTULUI este:

de a culege informații de la serviciul de cercetare

de a studia si de a asigura o conformitate a produsului obținut cu normele de calitate

stabilite anterior

In serviciul pilot se analizeaza critic tehnologia propusa de serviciul de cercetare.

Pilotul trebuie sa dovedeasca ca medicamentul propus de compartimentul de cercetare

este realizabil la scara industrial, respectandu-se normele de calitate.

STRUCTURA PILOTULUI

- este variabila

- depinde de organizarea generala a fabricii de medicamente

- geografic, pilotul se poate gasi in diverse locuri

- pilotul poate fi amplasat in localuri proprii sau localuri ce aparțin procesului de fabricare

SPAȚIILE SI ECHIPAMENTELE STAȚIILOR “PILOT”

- localurile pilotului trebuie dispuse rational pentru a permite efectuarea manevrelor de

material in cele mai bune condiții de curațenie si securitate.

- fiecare compartiment va dispune de cai de acces pentru materii prime si pentru produse

intermediare

- la construirea stațiilor se va tine seama de climatizare, de filtrarea aerului, de curațenie, de

sursele de energie, de existența diferitelor echipamente pentru desfasurarea dif. operațiuni.

- pentru fiecare forma farmaceutica trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de

fabricație pe aparate de tip industrial.

- marimea studiului in stația “pilot” depinde de natura formei farmaceutice si de volumul

producției.

PERSONALUL SERVICIULUI PILOT

- reprezinta echipa care are sarcina de a pune la punct prepararea unui medicament la nivel de

pilot

- aceasta echipa trebuie sa fie formata din personal cu larga experiența in toate fazele : de la

formulare pana la procedeele industriale.

- aceste tehnologii trebuie sa fie supuse unui simț observator in asa fel incat sa se poata lua

decizii in orice moment.

- tehnologii trebuie sa lucreze in stransa legatura cu farmacistii de la serviciul de dezvoltare.

- in cursul studiilor si in faza finala de obținere a medicamentului, personalul trebuie sa faca

adaptarile tehnice necesare la unele instalații si masini, din aceasta cauza echipa de

tehnologie trebuie sa include si ingineri.

- serviciile de inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor instalațiilor industriale

care nu exista in comerț.

ORGANIZAREA SPAȚIILOR PILOT

In cadrul fazei “pilot” se planifica urmatoarele :

contractele de materii prime si instalații

comenzi de materii prime

definirea producției

planificarea loturilor de fabricație

redactarea actelor aferente proceselor de producție

responsabilii echipei pilot vor coordona si vor asigura legaturile cu diferite fabric de med.

si servicii de medicamente

- daca unele studii trebuie sa fie efectuate direct in atelierele de producție, ele vor fi incluse in

finalul programului de fabricație pentru a nu perturba activitatea.

- etapa finala a unui pilot consta in lansarea medicamentului in prod., pilotul avand ca scop

urmatoarele :

Sa se verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materiile de productie

Sa aduca eventuale modificari tehnologice la flux

Sa transmita procedeul de fabricare echipelor care vor lucre in sectiile industriale

- in general numarul de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de 5

- in functie de problemele care apar in aceasta perioada, numarul loturilor de fabricatie poate

fi marit pana se elimina toate problemele observate.

- in aceasta perioada, personalul din statiile pilot va lucre in colaborare cu personalul

industrial

- primele loturi se fabrica in cantitați mici in secțiile pilot

- secția de formulare va incepe studiile pentru a permite primele studii clinice esențiale in

urmarire comportarii noului medicament aplicat la om si pentru fixarea dozei active din acel

medicament.

- se va alege rapid un test de stabilitate care sa permita evaluarea stabilitatii produsului

- se recomanda in aceasta perioada efectuarea unor selecții privind substanțele auxiliare utiliz.

- testele rapide de stabilitate accelerate se deruleaza de regula pe durata a 2 luni pentru a

permite verificarea formei farmaceutice pentru o perioada de timp minima, dar suficienta

perioadei de studiu.

- perspectiva celui care se ocupa de formulare, se indreapta spre mai multe direcții, ținand

seama de :

calitatea produsului

calitatea si responsabilitatea tehnologiilor si a materiilor prime

stabilitatea farmaceutica

de posibilitatea de realizare a noului medicament la scara industriala

- serviciul pilot are un rol important in modificarea tehnologiilor propuse

- in lansarea noului produs, serviciul pilot va tatona diverse posibilitații pentru a propune

soluții care sa conduca la inlature eventualelor incidente de fabricare

- aceste modificari pot avea in vedere : modificarea formei med., modificarea aparaturii

utilizate in procesul de fabricare, aparitia unei sau mai multor modificarilor aduse tehnologie

- ca surse frecvente de dificultate se considera :

schimbarea tehnologiei de fabricație

modificarea caracterelor unor materii prime

modificarea materialului de fabricare in principal fara studii preliminare, acest

inconvenient este cel mai des intalnit

- serviciului pilot ii revine sarcina de a efectua o serie studii privind fabricarea unui

medicament ținand seama de toți factorii care intervin in procesul de producție

- rezultatele obținute in urma verificarilor caracterelor generale a materiilor prime vor fi

inregistrate in caietele de ŞARJĂ, caiete care se mențin pe toata perioada existenței stației

pilot.

PRODUCȚIA LA SCARĂ INDUSTRIALĂ A MEDICAMENTULUI

- specialitațile farmaceutice sunt realizate in industria farmaceutica

- companiile farmaceutice sunt structurate astfel :

companii ce produc materii prime sub forma de vrac

companii ce produc substanțe auxiliare utilizate in industria farmaceutica

companii ce realizeaza condiționarea si ambalarea formei farmaceutice plecand de la

substante aflate in vrac

- intreprinderea farmaceutica – reprezinta spatiul unde o societate sau companie prepara

medicamente si produse parafarmaceutice. Ea trebuie sa dețina un sistem de asigurare a

calitatii iar medicamentele trebuie preparate conform autorizatiei de fabricare.

- farmacistul este responsabil de productia realizata si de calitatea medicamentelor, adica

trebuie sa asigure ca intr-o cutie de medicamente luata la intamplare dintr-o unitate

farmaceutica, continutul corespunde in totalitate compozitiei care figureaza pe eticheta, chiar

daca farmacistul nu a vazut produsul niciodata.

- calitatea medicamentelor este asigurata prin procedeele de validare.

- validarea confera un grad inalt de siguranta produsului farmaceutic si demo. ca procedeele

de fabricare permit realizarea unui medicament ce indeplineste specificatiile stabilite in

autorizatia de fabricare.

- elementele care genereaza calitatea unui medicament sunt :

personalul

materialele

echipamente, instalatii si utilaje folosite in procesul de fabricare

tehnologia de fabricare

PERSONALUL angajat al unei intreprinderi de medicamente are un rol important in

obtinerea produsului finit de calitate superioara

- trebuie sa aibe calificarea corespunzatoare locului de munca

- sa fie periodic instruit in asa fel incat sa poata indeplini sarcinile de productie cu

promptitudine si corectitudine

- intr-o fabrica de medicamente, farmacistul are un rol important lucrand in sectoarele cheie

ale productiei, la controlul medicamentelor şi in distribuţia de medicamente.

MATERIILE PRIME

- subst. active, substanţele auxiliare, materialele de condiționare, aerul, apa → toate definesc

caracterul unui medicament

- aceste materiale trebuie sa corespunda exigenţelor de calitate specificate in caietul de şarja

- mişcarea de materii prime se inregistreaza in orice moment pe fişele de stoc zilnic.

- fluxul parcurs de materiile prime cuprinde 3 etape:

1. Etapa de punere in stoc farmaceutic : – in aceasta etapa materiile prime sunt trecute din

carantina in depozitele unitatilor de productie

2. Etapa de introducere si transformare : – materiile prime sunt introduse in procesul de

fabricare si transformare in produs finit.

3. Etapa de eliberare a loturilor – reprezinta trecerea din depozitul de produse finite in

depozitul de expeditie.

ECHIPAMENTELE DE PRODUCȚIE

Utilajele, instalatiile, echipamentele de lucru se aleg in functie de substanta

medicamentoasa ce se afla in procesul de productie si in functie de forma farmaceutica.

Toate utilajele sunt dispuse in spatii ce asigura o instalare logica si ordonata in asa fel

incat sa se impiedice confuziile, sa se evite contaminarile si sa fie eliminate manevrele

defectuase.

Toate echipamentele de productie, toate ansamblurile si instalatiile trebuie sa demo. ca

permit obtinerea unui medicament de calitate prin executia riguroasa a procesului de fabricati

Procesul tehnologic reprezinta o succesiune de operatii.

Operatia este o faza distincta a unui proces tehnologic. Ea reprezinta o activitate efectuata

asupra unei S.M. ce este asociata cu substante auxiliare pentru a fi transformata in medicament.

Operatia poate fi de natura : - chimica

- fizica

- fizico-chimica

Fiecare faza nechimica a procesului tehnologic se numeste operatie unitara. In procesul

tehnologic de obtinere a unui medicament, operatiile unitare pot fi :

operatii mecanice : operatii de depozitare, de transport, de divizare, de clasare, de filtrare

operatii hidro si aerodinamice : comprimare, suflare de gaze, sedimentare

operatii termice : incalzirea, racirea, distilarea, uscarea, evaporarea

operatii de difuziune : extractiile, absorbtia, cristalizarea, concentrarea

Aceste operatii se desfasoara inaintea procesului principal si sunt operatii preliminare sau

dupa incheierea procesului principal si se numesc operatii finale.

Procesul tehnologic de fabricare a medicamentelor este complex si e alcatuit din mai multe

faze :

Faza de fabricatie – in aceste faze se prezinta procesele tehnologice.

Prezentarea schematica a procesului de fabricatie se realizeaza prin dreptunghiuri in care

se inscriu operatiile ce se efectueaza : in partea stanga se inscriu materiile prime ce intra in

proces, iar in dreapta prin linie punctate se marcheaza produsele care ies din operatiunea

respectiva si care sunt preluate in procesul tehnologic sau sunt eliminate din proces.