8/12/2019 Hormoni-3-2014

1/75

Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular

I. Hormoni glandulari

(secretai de glandeendocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusului

H glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretai de celuledistribuite n diferiteesuturi)

H esutului adiposH tractului digestiv

H renali

H sangviniH miocardului

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieni

H timusului

H pancreatici

H esutului adiposH tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structur derivat dinaminoacizi

H tiroidieni

H epifizariH medulosuprarenali

Serotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina H locali

III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali

H sexuali (feminini i masculini)IV. H cu structur li idic

I. H cu rece

ptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intr n celul)

Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G

i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari

EX: H tiroidieni

H cu structur steroidic

1

8/12/2019 Hormoni-3-2014

2/75

Hormoni polipeptidici

Hormonii pancreatici

- Insulina- Glucagonul

2

8/12/2019 Hormoni-3-2014

3/75

Pancreasul

Aezare:

Retroperitoneal, n cavitatea abdominal

De la concavitatea duodenului pn la splin

La nivelul vertebrelor lombare L1 i L2 (n partea anterioar)

Forma:

Alungit, cntrete cca 100g la adult

Convenional este mprit n mai multe regiuni cap, istm, corp, coad

Funcional gland mixt

Funcia exocrin - acini i ducturi care secret sucul pancreatic cu rolfundamental n digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)

Funcia endocrin insulele Langerhans diseminate printre structurileexocrine

3

8/12/2019 Hormoni-3-2014

4/75

4

Celulele pancreatice sunt

localizate adiacentfa de vaselesangvine, astfel

nct pot perceperapid modificrileconcentraiei deglucoz => secreiede insulin

8/12/2019 Hormoni-3-2014

5/75

Pancreasul localizare i structur

5

8/12/2019 Hormoni-3-2014

6/75

Sistemul endocrin al pancreasului tipuri de celule pancreatice

Insulele Langerhans

reprezint 1-2% dingreutatea pancreasului

1-2 milioane de celule(predomin la nivelul cozii,unde irigaia sangvin estebogat)

Celulele A () 15-20% - secretglucagon

Celulele B () 70% - secretinsulin

Celulele D () - secretsomatostatina

Celulele F secret polipeptidpancreatic (PP) i probabilneuropeptid Y

6

8/12/2019 Hormoni-3-2014

7/75

Insulina

7

http://ro.wikipedia.org/wiki/Fi%C8%99ier:Nicolae_Paulescu_-_Foto03.jpghttp://ro.wikipedia.org/wiki/Fi%C8%99ier:Nicolae_Paulescu_-_Foto03.jpg

8/12/2019 Hormoni-3-2014

8/75

IstoricVirsung (1642) i Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreaticeRegner de Graaf (16411679) induce la cine fistule biliare ipancreatice demonstrnd astfel modul de colectare a suculuipancreaticClaude Bernard (18131878) identific rolul pancresului n digestialipidelor

Paul Langerhans (1869) identific celulele secretoare de insulinW.M. Bayliss i E.H. Starling (1902) descoper secretina stimuleazsecreia pancreatic

Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic i fiziolog romn, profesor la Facultatea de Medicindin Bucureti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de pancreas, numit maitrziu INSULIN.

Pancreina brevetat de Paulescun aprilie 1922 era un extract apos al omogenatului tisular depancreas bovin, purificat parial prin adugare de HCl i sod caustic.

Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunarea de ctre Fr. Grant Banting i Ch. Herbert Best dinToronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazndu-se pe o traducere incorect a textului articolelorpublicate, Banting i Best neag influena rezultatelor la care ajunsese profesorul Paulescu i afirm cdei Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului pancreatic n a reduce cantitatea zahrului din sngela animale diabetice, el ar fi declarat c injeciile nu ar avea effect.

Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas.

8

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_4//en.wikipedia.org/wiki/Fr._Grant_Bantinghttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_4//en.wikipedia.org/wiki/Ch._Herbert_Besthttp://ro.wikipedia.org/wiki/Torontohttp://ro.wikipedia.org/wiki/Canadahttp://ro.wikipedia.org/wiki/Canadahttp://ro.wikipedia.org/wiki/Torontohttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_4//en.wikipedia.org/wiki/Ch._Herbert_Besthttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_4//en.wikipedia.org/wiki/Fr._Grant_Bantinghttp://ro.wikipedia.org/wiki/Fi%C8%99ier:Nicolae_Paulescu_-_Foto03.jpghttp://ro.wikipedia.org/wiki/Fi%C8%99ier:Nicolae_Paulescu_-_Foto03.jpg

8/12/2019 Hormoni-3-2014

9/75

Structura insulinei

Insulina este un hormon polipeptidic,format din 2 catene polipeptidice:

catena A 21 aminoacizi catena B 30 aminoacizi.Lanurile A i B sunt legate prin dou

puni disulfurice formate ntreresturile de cistein (A7 B7 iA20 B19).

A treia punte disulfuric esteintracatenar format de resturilede cistein din lanul A poziiile6 i 11 formndu-se o buclconstituit din 6 resturi deaminoacizi

Insulina formeaz cu ionii de zincagregate mai stabile (dimeri,tetrameri, hexameri)

n pancreas insulina se afl sub formstabil de hexameri (inactiv)

Forma circulant a insulinei este demonomer (activ)

Insulina hexamer

9

Insulina - structur primar

http://en.wikipedia.org/wiki/File:InsulinHexamer.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:InsulinHexamer.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:InsulinHexamer.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:InsulinHexamer.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:InsulinHexamer.jpg

8/12/2019 Hormoni-3-2014

10/75

Biosinteza i secreia insulinei

Insulina, este secretat de celulele beta-bazofile ale pancreasului

endocrin, ca rspuns la creterea post-prandial a nivelului glicemiei i

respectiv al concentraiei plasmatice de aminoacizi.

Secreia pornete de la un precursor: pre-pro-insulina, care sufer

proteoliz enzimatic (procesare proteolitic), elibernd n etape

succesive pro-insulina i respectiv insulina

Se elibereaz concomitent PEPTIDUL C

10

8/12/2019 Hormoni-3-2014

11/75

11

8/12/2019 Hormoni-3-2014

12/75

107 aa

26 aa

81 aa

30 aa

Se formeazpunile disulfurice

Acioneaz

enzimeproteolitice

Biosinteza insulinei

51 aa

2 lanuripolipeptidice

Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi12

8/12/2019 Hormoni-3-2014

13/75

Secreia de insulin la nivelul celulelorbeta-pancreatice

Creterea glucozei sangvine esteperceput la nivelul celulei beta-pancreatice prin intermediul unui

transportor membranar notat

GLUT2; ajuns la nivelintracelular, glucoza intr n lanulde procese metabolice igenereaz ATP, cretereaconcentraiei sale determinndblocarea canalelor de potasiu

dependente de ATP.

Se produce o depolarizare

membranar care duce lacreterea concentraieiintracelulare de calciu (prin

eliberare de la nivelul reticulului

endoplasmic i prin ptrunderedin mediul extracelular).

Sub aciunea ionilor de calciu,granulele intracelulare de insulinmigreaz la nivelul membranei

celulare i se secret insulina.13

8/12/2019 Hormoni-3-2014

14/75

14

n celula beta pancreatic glucoza urmeaz calea oxidrii aerobe, cu generare de ATP.Creterea concentraiei de ATP determin blocarea canalelor de potasiu i cretereaintracelular de Ca2+ => eliberarea insulinei din vezicule secretorii

8/12/2019 Hormoni-3-2014

15/75

Reglarea secreiei de insulin

1. Factori nervoi: Stimularea receptorilor beta-adrenergici mresc secreia

Stimularea receptorilor alfa-adrenergici inhib secreia (stresul)2. Factori metabolici (stimulatori) Glucoza seric (chiar n cantiti fiziologice) Alte monozaharide (fructoza, manoza) Aminoacizi (arginina, lizina, leucina) Cetoacizii, teofilina, etc

3. Factori endocrini: Hormoni activatori Glucagonul Polipeptidul inhibitor gastric (GIP) Hormoni intestinali gastrina, secretina, colecistokinina

Hormoni inhibitori ai secreiei de insulin Adrenalina (prin receptorii alfa) Somatostatina

4. Factori ionici

Secreia de insulin necesit calciu i este inhibat de excesul de ioni demagneziu

Potasiul stimuleaz secreia Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii

15

8/12/2019 Hormoni-3-2014

16/75

Celula -pancreatic

Aminoacizii

Stimularea vagalGH, TRH,

ACTH

Glicemia

Acizii grai

INSULINA

++

+

-

Reduce glicemia

+

Glucagon, GIP,

CCK, VIP, GLP1

+Opioide

+

Adrenalina

Noradrenalina

Somatostatina

Stimularea receptorilor 2adrenergici

Factorii metabolici i endocrini care influeneaz sinteza deinsulin

Favorizeaz meninereanivelului constant,

fiziologic al glucozei

sangvine la animalele cu

hrnire intermitent

16

VIP- vasoactive intestinal peptide

GLP glucagon-like peptide

GIP - gastric inhibitory peptide

CCK - colecistokinine

8/12/2019 Hormoni-3-2014

17/75

Mecanismul biochimic de aciune al insulinei.Receptorul insulinic

Receptorul insulinic (IR) este o protein hetero-tetrameric, exprimat lanivelul esutului hepatic, muscular i adipos

IR face parte din familia receptorilor cu activitatea tirozin-kinazic,

Subunitile sunt legatentre ele prin puni disulfurice

IR este constituit din dou subuniti extracelulare care leag insulina i dousubuniti ataate la nivel membranar.subunitatea are:

un domeniu intracelular, cu activitatetirozin-kinazic intrinsecsitusuri de autofosforilare la nivelulreziduurilor de tirozin

Legarea insulinei la nivelul subunitii determin activarea tirozin-kinazei de la nivelulsubunitilor (catalizeaz autofosforilarea)

17

8/12/2019 Hormoni-3-2014

18/75

Efectele metabolice ale activrii receptorului insulinic cufuncie tirozin-kinazic

18

Legare insulinei determindimerizarea receptorului (IR) la

nivelul membranei plasmatice,

activarea poriunii cu funcie tirozin-kinazic a receptorului,

autofosforilarea resturilor de tirozindin structura receptorului.

Ulterior receptorul fosforileaz alteproteine citoplasmatice (IRS) i

determin astfel efectele metabolice

n celulele int:

-Celulele musculare

-Celulele adipoase

-Hepatocite

8/12/2019 Hormoni-3-2014

19/75

Efectele biochimice ale insulinei

Efect hipoglicemiantStimularea captriiintracelulare a glucozei

(prin intermediul transportorilor

GLUT4)

Efect de favorizare adepozitriii utilizrii nutrienilor

Stimularea sintezei hepatice de glicogenla nivelul esutului muscular ihepatic

Efect anabolizantStimularea captrii-utilizriicelulare a aminoacizilor

Stimularea sintezei proteiceStimularea sintezei i depozitriiacizilor grai n esutul adipos

Efect de factor de cretere

19

Insulina controleaz numeroase procese energetice, de cretere i difereniere celular

Insulina controleaz procesele fundamentale de stocare i de mobilizare a rezervelorcalorice ale organismului

Insulina controleaz procesele ce permit trecerea organismului de la starea post-prandial la starea de inaniie

n perioada post-prandial, insulina favorizeaz depozitarea excesului caloric sub form

de lipide, glicogen, proteine

8/12/2019 Hormoni-3-2014

20/75

20

Insulina stimuleaz (+):- Transportul activ de glucoz ide aminoacizi

-Sinteza hepatic de glicogen

-Transformarea hepatic aglucozei n acizi grai-Sinteza de proteine n esutulmuscular

-Stocarea glucozei sub form deglicogen n muchi

-Sinteza i depozitarea lipidelor(triacilglicerolilor) n esutuladipos

Insulina inhib (-):- Utilizarea lipidelor ca surs de

energie, prin inhibarea eliberriide glucagon

-Gluconeogeneza iglicogenoliza hepatic

Cile majore de aciune ale insulinei asuprametabolismului energetic

8/12/2019 Hormoni-3-2014

21/75

Insulina stimuleaz sinteza de glicogen n esutul muscular

Creterea aportului(fluxului) de glucoz la nivel

muscular

Stimularea activitii

hexokinazei musculare =>

activarea glucozei

Activarea glicogen sintetazei

21

8/12/2019 Hormoni-3-2014

22/75

Activarea glicogen sintetazei de ctre insulin

Proteina IRS-1 este fosforilat dereceptorul insulinic i activeaz

fosfo inozitol 3-kinaza (PI-3K), caretransform PIP2 + ATP n PIP3.

PIP3 se leag deprotein kinaza B (PKB)i o activeaz. PKBfosforileaz glicogensintaza kin aza (GSK3)

i o INACTIVEAZ.

GSK3 inactivat prinfosforilare, nu poate

transforma gl icogen

sintaza (GS) n forma sainactiv prin fosforilare,deci ea rmneACTIV.

Sinteza de

glicogen din

glucoz este

accelerat.

PKB stimuleaz translocareatransportorului de glucoz GLUT4la membrana plasmatic; crete

captarea glucozei.

Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat

Fosfatidil inozitol 3,4,5-trisfosfat

22

8/12/2019 Hormoni-3-2014

23/75

Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de ctre insulin

Insulina stimuleaz conversia glucidelori proteinelor alimentare n lipide.

Deficitul de insulin (n diabetulzaharat) determin o sintez diminuatde acizi grai, iar acetil-CoA estetransformat n corpi cetonici.

23

8/12/2019 Hormoni-3-2014

24/75

Efectele insulinei asupra sistemelor enzimatice care intervin ncaptarea glucozei de ctre esuturi i stocarea sa sub form de

glicogen i triacilgliceroli

PFK-1, fosfofructokinaza catalizeaz reacia:fructozo 6-fosfat + ATP fructozo 1,6-bisfosfat + ADP

24

8/12/2019 Hormoni-3-2014

25/75

Lipogeneza hepatic post-prandial starea de saietate:rolul insulinei

Excesul de glucoz estestocat sub form deglicogen

Excesul de glucoz estetransformat n acizi grai

25

M t b li l b t t l ti FICAT l i ii i

8/12/2019 Hormoni-3-2014

26/75

Metabolismul substratelor energetice n FICAT n cursul inaniieiprelungite sau a diabetului necontrolat (necompensat)

26

Ci metabolice cu flux redus

Dup depleia glucidelor derezerv, proteinele devin ceamai important surs deglucoz, rezultat dinaminoacizii glucoformatori,

prin gluconeogenez (1 4).

Acizii grai importai de laesutul adipos sunt convertii

n corpi cetonici iexportai la creier (5 8).

8/12/2019 Hormoni-3-2014

27/75

Homeostazia glucidicNivelul de glucoz sangvin (glicemia)

Glicemia se determin la ctevaore post-prandial sau jeun

Niveluri crescute ( 126 mg/dL -hiperglicemie) indic prezenadiabetului zaharat

Niveluri sczute ( 50 mg/dL -hipoglicemie) simptome deafectare a funciilor neurologice

Post-prandial, nivelurile deglucoz sunt n mod normal

145 mg/dL

27

8/12/2019 Hormoni-3-2014

28/75

DIABETUL ZAHARAT

Tip I insulinodependent

Tip II non-insulinodependent

Incidena diabetului zaharat28

Incidena diabetului zaharat

8/12/2019 Hormoni-3-2014

29/75

Incidena diabetului zaharat

29

8/12/2019 Hormoni-3-2014

30/75

30

300 m i l l ion people with

diabetes mel l i tus

throughout the world in

2025

Diabetes a global epidemic (projected)

8/12/2019 Hormoni-3-2014

31/75

31

Diabetes Mellitus The Global Warning

8/12/2019 Hormoni-3-2014

32/75

32

Diabetes has increaseddramatically over the past 20

years. That proves that diabetesis caused by global warming!

Diabetes Mellitus, The Global Warning

b l d lb

8/12/2019 Hormoni-3-2014

33/75

33

Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburri metabolice complexe asociatecu hiperglicemia.

Acest ansamblu de tulburri poate fi provocat:

de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficient ainsulinei

de modificri structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarearezistenei la aciunea insulinei

Diabet zaharat

de tip 2

Reducerea/absena sintezei/aciunii insulinei

8/12/2019 Hormoni-3-2014

34/75

Reducerea/absena sintezei/aciunii insulinei

DIABETES MELLITUS

Modificri profunde ale metabolismului glucidic

Diminuarea metabolizrii glucidelor n celule

Celulele nu produc

energie

Organism obosit

esuturile nu suntbine hrnite

Senzaie de foame (polifagie)Senzaie de sete (polidipsie)

Apar modificri alemetabolismului lipidic

Crete lipolizaScade lipogeneza

Scad rezervele de energie

Crete producia de

corpi cetonici

Ficatul nu-i poate metaboliza

ACIDOZA

HIPERGLICEMIA

Glicarea

proteinelor

Glicarea

hemoglobinei

Perturbareametabolismului

proteic

Perturbarea structurala receptorilor i

enzimelor

Hemoglobina glicatn snge

Scade procentul dehemoglobin funcional

Perturbarea transportului deoxigen i dioxid de carbon

Stare de oboseal

34

Efectele hiperglicemiei

cronice la nivelul

metabolismului celular

P fi i l i hi li i i i i il i i l i

8/12/2019 Hormoni-3-2014

35/75

35

Patofiziologia hiperglicemiei i creterea acizilor grai circulanin diabetul de tip 2

8/12/2019 Hormoni-3-2014

36/75

36

Rezistena la insulin a esutului adipos imuscular n diabetul de tip 2

Rezistena la insulin =o scdere a sensibilitiicelulei la insulin sauo capacitate diminuat aesuturilor de a rspunde la

insulin=> o descretere a intrriiglucozei n celul.

Rezistena la insulin reducecaptarea glucozei i a lipidelorcirculante i stocarea lor subform de glicogen itriacilgliceroli.

8/12/2019 Hormoni-3-2014

37/75

37

8/12/2019 Hormoni-3-2014

38/75

38

8/12/2019 Hormoni-3-2014

39/75

39

8/12/2019 Hormoni-3-2014

40/75

40

8/12/2019 Hormoni-3-2014

41/75

8/12/2019 Hormoni-3-2014

42/75

42

8/12/2019 Hormoni-3-2014

43/75

Terapia clasic a DZ2

43Suplimente nutritionale cu antioxidanti vitamina E, vitamina A, vitamina C, acidul

lipoic, produsele cu crom

(Selective sodium-glucose

transporter-2, SGLT-2)(Incretine)

8/12/2019 Hormoni-3-2014

44/75

44

Modul n care alimentele bogate n amidon sau sucroz influeneazglicemia i insulinemia

Alimente cu indice glicemic mare = alimente insulinogene

8/12/2019 Hormoni-3-2014

45/75

Hiperinsulinism

Tumori benigne sau maligne (insulinoame)

Creterea secreiei de insulin hipoglicemie oc hipoglicemic

45

8/12/2019 Hormoni-3-2014

46/75

Glucagonul

46

8/12/2019 Hormoni-3-2014

47/75

Glucagonul este sintetizat de celulele -pancreatice i circul pe cale

portal, la nivelul esuturilor int, cel mai important fiind ficatul;

Este un polipeptid cu 29 aminoacizi, fr cistein sau puni disulfurice n

structur Este sintetizat dintr-un precursor numit pre-pro-glucagon, la nivelul

aparatului Golgi

Se degradeaz rapid la nivel hepatic47

F ii b li i i fl i d

8/12/2019 Hormoni-3-2014

48/75

Celula -pancreatic

Aminoacizii

Stimularea vagal

Gastrina

Colecistokinina

Secretina

Glicemia

Corpii

cetoniciAcizii

grai

Insulina

Somatostatina

GLP1

GLUCAGON

++

+

-

- - --

Factorii metabolici care influeneaz secreia deglucagon

stimularea vagal;

unii factori metabolici:

concentraia sangvin aaminoacizilor, a corpilor

cetonici sau a acizilor grai;

unii factori hormonali:

insulina, somatostatina,cortizolul

48

Gl l i d i

8/12/2019 Hormoni-3-2014

49/75

Glucagonul mecanism de aciune

Sistemul de poteine G

Adenilat ciclaza

AMPc

Proteinkinazele A

Acioneaz la nivelul organelor int (ficat, esut adipos)

Aciunea fiziologic antagonic insulineiAcioneaz asupra metabolismului glucidic (efecthiperglicemiant):

Stimuleaz scindarea glicogenului hepatic (nu i pecel muscular)

Stimuleaz activitatea fosforilazei

Stimuleaz gluconeogeneza

Acioneaz asupra metabolismului lipidic (activeazlipaza din esutul adipos, cu creterea concentraiei deacizi grai i de corpi cetonici n snge)

Acioneaz asupra metabolismului proteic (aciunecatabolizant, determin creterea excreiei de uree icreatinin)

49

Glucogeneza hepatic n inaniie: rolul glucagonului

8/12/2019 Hormoni-3-2014

50/75

Dup cteva ore post-

prandial, glicogenul ipiruvatul sunt convertite nglucoz

Glicogenul hepatic devineprincipala surs de glucozpentru creier

Acizii grai, mobilizai dinesutul adipos, sunttransformai la nivel hepaticn corpi cetonici

Glucogeneza hepatic n inaniie: rolul glucagonului

50

Glucagonul stimuleaz mobilizarea

8/12/2019 Hormoni-3-2014

51/75

Nivelurile sczute de glucoz n snge induceliberarea de glucagon,

1) hormonul se leag de receptorul specific, situat pe

membrana adipocitului i2) stimuleaz adenilat ciclaza (prin intermediul unei

proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa

PKA, care

3) va fosforila lipaza hormon sensibl (Hormone-sensitive lipase) i

4) moleculele de perilipin (protein situat pesuprafaa picturilor lipidice). Fosforilareaperilipinei permite accesul lipazei hormon

sensibil (HSL) la suprafaa acestor picturi lipidiceunde

5) hidrolizeaz triacilglicerolii la acizi grai liberi.6) Acizii grai liberi prsesc adipocitul, intr n

circulaia sangvin, fiind transortai de albuminaseric,

7) sunt eliberai la nivelul miocitului i ptrund prinintermediul unui transportori specific;

8) n miocit acizii grai liberi sunt oxidai la CO2 iarenergia este conservat n ATP, utilizat ncontracia muscular i n alte ci metabolicemiocitare.

gtrigliceridelor n esutul adipos (lipoliza)

Glucagon

51

Glucagonul stimuleaz scindarea

8/12/2019 Hormoni-3-2014

52/75

Glucagonul stimuleaz scindareaglicogenului hepatic (glicogenoliza)

Mecanismul de aciune n cascad alglucagonului (n celula hepatic) i adrenalinei

(n celula muscular):

1. Prin legarea de receptori membranari

specifici, att glucagonul ct i adrenalina,activeaz o protein Gs, care va determinacreterea de AMP ciclic i activarea proteinkinazei A (PKA).

2. PKA va iniia o cascad de fosforilri: seactiveaz mai nti fosforilaza b kinaza, ceacioneaz apoi asupra glicogen fosforilazei.

Aceste evenimente care se desfoar n cascadamplific semnalul iniial i au ca rezultatscindarea glicogenului cu formarea de glucoz.

3. n muchi, glucoza, sub form de glucozo-1-fosfat, va intra pe calea glicolitic i va furnizaATP-ul necesar contraciei musculare, iar nhepatocit va fi eliberat n snge pentru a

contracara nivelul sczut al glicemiei.52

Aciunile opuse ale glucagonului i insulinei n reglarea glicemiei

8/12/2019 Hormoni-3-2014

53/75

53

Aciunile opuse ale glucagonului i insulinei n reglarea glicemiei

8/12/2019 Hormoni-3-2014

54/75

Factorii endocrini hiperglicemiani sunt permanent n echilibru cu aciuneahipoglicemiant al insulinei 54

Aciunehiperglicemiant:-Glucagon

-Adrenalin-ACTH

-Cortizol

-GH

Aciunehipoglicemiant:-Insulina

8/12/2019 Hormoni-3-2014

55/75

Rspunsul fiziologic determinat de consumul de glucide, la un pacient normal (normal glucose tolerance-NGT) i la un pacient cu diabet de tip 2. n condiii fiziologice, hiperglicemia postprandial esteprevenit nu numai prin stimularea eliberrii de insulin dar i prin inhibarea eliberrii de glucagon.

La pacienii cu DZ2, caracterizai de hiperglicemie postprandial, se suprapun dou tipuri deevenimente: insuficienta secreie de insulin i incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon.Studiile recente au evideniat importana deosebit a acestul de al doilea mecanism, care poate deveniint terapeutic pentru tratarea DZ2. 55

8/12/2019 Hormoni-3-2014

56/75

Hormonii esutului adipos

56

8/12/2019 Hormoni-3-2014

57/75

57

esutul adipos

- Identificat de naturalistul elveian Conrad Gessner, n anul 1551- esut conjunctiv ale crui celule sunt separate de o matrice extra-celular- Celulele esutului adipos adipocite- reprezint partea funcional specific a

esutului (parenchim)- Un adult normal (brbat de 40 de ani i 70 kg) cuprinde 15 kg esut adipos- Cel mai mare rezervor de triacilgliceroli - compui cu rol energetic- 2 tipuri de adipocite, specifice pentru esutul adipos alb i esutul adipos brun- n organismul uman predomin esutul adipos alb (mai mult de 95%)- Formarea esutului adipos este controlat n mare msur de gena WDTC1

situa pe cromozomul 1- Adipocitele se formeaz din preadipocite - celule stem adulte, care se

transform n funcie de balana energetic celular, de condiiile hormonale,i de nutriie

esutul adipos brun este abundent la nou-nscui i la mamiferele care hiberneaz. Rolul su

8/12/2019 Hormoni-3-2014

58/75

esutul adipos brun este abundent la nou nscui i la mamiferele care hiberneaz. Rolul sueste acela de a genera cldura corporal. Spre deosebire de adipocitele esutului adipos alb

care conin o singur pictur (mare) de grsime i foarte puine mitocondrii, adipociteleesutului brun conin numeroase picturi lipidice mici i un numr mare de mitocondrii.

58

Funciile esutului adipos

depozit al rezervelor energetice

rol protector, atenueaz ocurilepe care le-ar putea suferi organele

interne

rol de suport structural

funcie termoreglatoare; previnepierderile de cldura, favorizeazadaptarea la temperaturi extreme

rol secretor la nivelul adipocitelorse secret adipokinele, hormoni aiesutului adipos cu numeroasefunciin reglarea metabolic

Ciclul triacilglicerolilor

8/12/2019 Hormoni-3-2014

59/75

g

La mamifere, n cursul inaniiei, triacilglicerolii (TG) sufer un proces ciclic descindare i resintez (lipoliz i lipogenez), cu meninerea unui echilibru ntre aceste2 procese. Aproximativ 75% din totalul de acizi grai (AG) eliberai prin lipoliz suntreesterificai cu formarea de TG, deci nu sunt utilizai pentru obinerea de energie.

- Nivelul sangvin de AG reflect echilibrul ntre biosinteza i degradarea TG lanivelul esutuui adipos i hepatic.

59

- Nivelurile mari de AG liberi n snge interfer cu utilizarea glucozei la

8/12/2019 Hormoni-3-2014

60/75

Nivelurile mari de AG liberi n snge interfer cu utilizarea glucozei lanivel muscular, induc rezistena la insulin i diabetul de tip 2.

- Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG n snge i mresc sensibilitateala insulin.

Aceste medicamente activeaz unreceptor nuclear receptorul activatde proliferare a peroxizomilor

(peroxisome proliferator-activated

receptor, PPAR) care induce sinteza

enzimeifosfoenolpiruvat carboxikinaza

(PEPCK) n esutul adipos.

Activarea acestei ci metabolice determin ocretere a gliceroneogenezei i implicit o creterea resintezei de TG n esutul adipos, reducnd

nivelurile de acizi grai n snge.60

8/12/2019 Hormoni-3-2014

61/75

ADIPOCIT Factorul tisular

Angiotensinogen

IL-6

TGF

Apo E PAI-1

Hormoni implicai n metabolismulacizilor grai i ai glucozei :- LEPTIN- ADIPONECTIN- REZISTIN- steroizi

Proteina de stimulare

a acilrii

TNF-alfa

Factori ai complementului C1

(transforming growth factor)

Enzime

lipoprotein-lipaza

adipsina

(proteina inhibitoare a

factorului de activare

a plasminogenului)

Factori de creterevascular endothelial growth factor (VEGF)

FUNCIA SECRETORIE A ADIPOCITULUI

61

8/12/2019 Hormoni-3-2014

62/75

8/12/2019 Hormoni-3-2014

63/75

63

Structura cuaternar a adiponectinei

- concentraia plasmatic de adiponectin este diferit funcie de sex, femeile avnd oconcentraie mai mare de adiponectin, comparativ cu brbaii

- la aduli, nivelele hormonale sunt invers corelate cu Indicele de Mas Corporal (IMC)!- adiponectina este secretat i de alte esuturi, unde are rol autocrin i paracrin

Adiponectina efecte biologice

8/12/2019 Hormoni-3-2014

64/75

64

- Adiponectinai exercit multe dintre efectele celulare, n principal, prin legarea

de doi receptori cu apte domenii transmembranare asemntoare. Izoformeleacestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 i AdipoR2, au o distribuietisular diferit

- Concentraie scazut n obezitate, diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare

- Dei este produs n celulele adipoase, are un nivel sczut n obezitate!

- Suplimentrile experimentale (la oareci) cu diferite forme de adiponectin a

avut ca rezultat o cretere a sensibilitii pentru insulin, un control mai bun

asupra glucozei sangvine i a trigliceridelor

- Adiponectina regleaz o protein-kinaz dependent de AMP (AMPK), cu rol n

modularea proceselor metabolice -n meninerea echilibrului dinamic ntre

catabolism i anabolism

Adiponectina efecte biologice

Rolul protein-kinazei activat de AMP (AMPK) n

8/12/2019 Hormoni-3-2014

65/75

Rolul protein kinazei activat de AMP (AMPK) nreglarea metabolismului ATP

ADP rezultat n proceseleanabolice (de biosintez)este convertit n AMP subaciunea adenilat kinazei.

AMP activeaz AMPK, care

fosforileaz enzime cheieale metabolismului celular.

De exemplu, inaniia prelungit determin o scdere a rezervelor de TG n esutuladipos i induce producerea i eliberarea adiponectinei n circulaie.Adiponectina plasmatic va aciona la nivelul esuturilor prin intermediul receptorilorspecifici i va stimula sau va inhiba diferite procese consumatoare sau generatoare deenergie, indirect prin intermediul activrii AMPK.

65

Aciunile adiponectinei prin intermediul protein-kinazei activat de AMP (AMPK)

8/12/2019 Hormoni-3-2014

66/75

p p p ( )

Tiazolidindionele activeaz transcriereaPPAR, care va determina rndul su sintezaadiponectinei i activarea AMPK

66

8/12/2019 Hormoni-3-2014

67/75

67

Leptina

Leptina este unul din hormonii obezitii, principalul produs de secreie aladipocitelor, intervenind n principal n reglarea apetitului i a metabolismuluienergetic; leptos slabn limba greac;Descoperit la roztoare de Friedman i colab. (1994)Hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezintanalogie structural cu membrii ai familiei citokinelor. Leptina se sintetizeaz pe bazainformaiei din gena ob (numit i gena obezitii), situat pe cromozomul uman 7.

Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezint un polipeptid semnal, iarla captul su carboxiterminal exist dou resturi de cistein care particip la stabilireaunei puni disulfurice intracatenare;Receptorul leptinei a fost identificat la om, la oarece i respectiv la obolan, i faceparte din familia receptorilor citokinelor, fiind notat OB-R.

Receptorii leptinei sunt exprimai n principal n nucleul arcuat hipotalamic, regiune

responsabil de controlul apetitului, existnd ns i la nivelul limfocitelor, la nivelulendoteliului vascular sau la nivelul celulelor -pancreatice;Mecanismele de control ale sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute n prezent;se tie c leptina, odat sintetizat de adipocite, este secretat n circulaie (nu estedepozitat).

esut adiposPi d

8/12/2019 Hormoni-3-2014

68/75

68

Cercetrile moderne au evideniat faptul c leptina intervine n reglarea

comportamentului alimentar i a echilibrului energetic (constituind principalul

factor de saietate), a termogenezei i a capacitii de reproducere a

organismului, a metabolismul osos sau a funciei imune. Efectele acestui hormon

se manifest att la nivel central (hipotalamus) ct i la nivelul esuturilor

periferice, la nivel muscular i chiar direct la nivel adipocitar.

pPierdere

ponderal Cretereponderal

Leptina

LeptinaCreterea aportului alimentar

Reducerea consumului energetic

Reducerea consumului alimentarCreterea consumului energetic

Leptina i controlul masei corporale

8/12/2019 Hormoni-3-2014

69/75

Leptina semnaleaz creierului faptul corganismul nu mai are nevoie de hran !

Obezitatea indus experimental prin

mutaia genei OB care codific leptina.

69

Reglarea hipotalamicl l

8/12/2019 Hormoni-3-2014

70/75

Leptina acioneaz n dou moduri:- Promoveaz reducerea aportului

energetic

- Stimuleaz eliberarea de energie

Receptorul pentru leptin este exprimat

n nucleul arcuat hipotalamic, ce regleazcomportamentul alimentar.

Leptina stimuleaz sistemul nervossimpatic, deci eliberarea de noradrenalincare activeaz receptorul 3 adrenergic

implicat n lipoliz i termogenez.

a aportului alimentar.

Interaciile hipotalamus - adipocite

Termogenina (uncoupling protein, UCP) -

protein mitocondrial care decupleaz transferulde electroni de fosforilarea oxidativ. Permiteoxidarea continu a acizilor grai fr sintez de

ATP, cu eliberare de cldur.70

Biologic Mechanisms Protecting Adipose Tissue Mass

8/12/2019 Hormoni-3-2014

71/75

71

Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.

Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome

8/12/2019 Hormoni-3-2014

72/75

Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823.

Interrelaia obezitate-inflamaie n ateroscleroz i rezisten la insulin

8/12/2019 Hormoni-3-2014

73/75

73

Carey N Lumeng Alan R

8/12/2019 Hormoni-3-2014

74/75

74

Carey N. Lumeng, Alan R.

Saltiel

Published in Volume 121,

Issue 6

J Clin Invest. 2011;121(6):21112117doi:10.1172/JCI57132

Cellular mediators of

inflammation and immunity

in obesity.

http://www.jci.org/issues/121.6http://www.jci.org/issues/121.6http://www.jci.org/issues/121.6http://www.jci.org/issues/121.6

8/12/2019 Hormoni-3-2014

75/75

Evoluia omului modern