Sindromul mielodisplazic (SMD)

Valentin ȚUREADoctor habilitat în medicină

Profesor universitar

DEFINIŢIE

Sindromul mielodisplazic (SMD) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni clonale ale măduvei osoase, caracterizate, la majoritatea pacienţilor, prin citopenii periferice, cu măduvă osoasă hipercelulară, displazie a elementelor celulare şi risc sporit de transformare în leucemie acută.

Constatarea morfologică a displaziei se referă la formă, aspect şi modificări anormale a unei celule. Prefixul myelo- provine din greacă şi înseamnă măduvă osoasă, deci mielodisplazia apreciază aspectul, forma şi morfologia anormală a celulelor sanguine din măduva osoasă şi sîngele circulant.

Sinonime:

Sindrom dismielopoieticSindrom preleucemicLeucemie oligoblastică

Anemie refractară

SMD este obișnuit considerat „o insuficienţă a măduvei osoase”. În SMD, celulele stem nu se maturizează, se pot acumula în măduva osoasă, au o durată de viaţă redusă, ceea ce induce hipocelularitatea sangvină. Pe lângă disproporţia dintre numărul de celule sanguine din măduva osoasă şi din sîngele periferic, elementele sanguine periferice nu sunt funcţionale.

Incapacitatea măduvei osoase de a produce celule sănătoase mature este un proces treptat şi, ca urmare, SMD nu este, în mod obligatoriu, o boală terminală. Unii pacienţi mor datorită efectelor directe ale bolii: neutropenie şi/sau numărul scăzut de trombo-cite, poate fi însoţit de pierderea capacităţii organismului de a lupta împotriva infecţiilor şi de a controla sîngerările. În plus, pentru aproximativ 30% din pacienţii diagnosticaţi cu SMD, acest tip de sindrom, de insuficienţă a măduvei osoase, va progresa până la leucemie acută mieloidă (LAM).

Caracteristicele de bază ale SMD :

Citopenia; Dismielopoieza; Riscul înalt de transformare în

LAM .

INCIDENŢA:

Anual sindromul afectează 300.000 de persoane, cu 87000 de cazuri noi, diagnosticate în fiecare an.

În ţările dezvoltate, sindroamele mielodisplazice sunt diagnosticate la 1-l0 din 100.000 de persoane în an

În Statele Unite, există aproximativ 10.000 de cazuri de SMD anual.

Vîrsta înaintată este un factor de risc major pentru SMD. Studii recente au informat despre aproximativ 0,5 la 100.000 de populaţie cu vîrsta mai mică de 50 de ani și cu vîrsta, riscul creşte progresiv - 89 la 100.000 de populaţie trecută de 80 de ani.

În pediatrie sindromul mielodisplazic (SMD) este o afecţiune rară, cu o incidenţă anuală de 2-4 cazuri la 1 mln de copii. Deşi rar, SMD poate apărea la copii la o vârstă medie de 6 ani. Există 2 tipuri de SMD, care pot evolua la copii: leucemie mielomonocitară şi sindromul monosomiei 7, ambele prezente într-un mod similar.

Orientativ, repartizarea rasială o prezintă Grupul de Studiu al Cancerului la copii: 75% dintre pacienţi sunt de rasă europeană 8% sunt afro-americani 8,5 sunt hispanici 3,5% sunt asiatici 5% sunt de rasă şi etnie necunoscute Cele mai multe studii au fost efectuate în ţările cu populaţie predominant europeană. Prin urmare, rezultatele nu reflectă distribuţia rasială adevărată. Raportul bărbaţi-femei este de 1,2:1.

ETIOLOGIA: SMD primar - factorul declanşator extern

neidentificat. SMD secundar - apare la pacienţii după

chimioterapie, radioterapie și, de obicei, e asociat cu variate anomalii cromosomiale ale celulelor măduvei osoase. În ultimul timp în literatură au apărut informaţii despre stabilirea fenomenelor SMD după utilizarea factorilor de creştere (factor de stimulare a proliferării celulelor predecesorii). Acest tip de SMD evoluează deseori rapid spre LAM.

ETIOLOGIA: Anomaliile cromozomiale preponderent a cromozomilor

5,7,8. Substanţe chimice şi medicamente.

Unele dintre medicamente care pot duce la SMD: Mechlorethamine (azot muştar) Procarbazină Chlorambucil Ciclofosfamidă Doxorubicina Factori de risc: Iradierea Anemia aplastică Vârsta, sexul

Condiţiile predispozante pentru SMD la copii:

1. Elementele constituţionale;

2. Predispoziţia ereditară- în anemia Fanconi, sindromul Kostmann, sindromul Shwachman- Diamond, anemia Blackfan-Diamond;

3. Mozaicismul şi trisomia cromosomului 8 ;

4. SMD familial (cel puţin o rudă de gradul I cu SMD / LMA);

5. Condiţii asociate – chimioterapie, radioterapie, anemie aplastică, hemoglobinuria paroxistică nocturnă.

Ca element esențial patogenetic este apoptoza. Gradul crescut de apoptoză contribuie la evoluția citopeniilor. În constatarea citopeniilor se utilizează valorile limită recomandate de International Prognostic Scoring System (IPSS) : - Hb <100 g/l; - Nr. absolut de neutrofile (ANC) < 1.8x109 /l; - Nr.trombocitelor <100x109/l; (Ades L. et al., 2004)

Caracteristici cardinale ale SMD :

aberaţii cromozomiale ; apoptoza celulară ; citopenia; displazia - hematopoieza ineficace (a uneia

sau a tutora seriilor sanguine) ; conţinutul de mieloblaşti <20%.

Modificările morfologice în SMD: (OMS, 2008)

Diseritropoieza

Nucleară: Înmuguri Punţi internucleare Cariorexis Multinuclearitate Hiperlobulare nucleară Modificări megaloblastice

Citoplasmatică Sideroblaşti inelari Vacuolizări Reacţia PAS pozitivă

Modificările morfologice în SMD: (OMS, 2008)

Disgranulopoieza Dimensiuni mici sau neobişnuit de mari a granulocitelor Hipolobulare nucleară (nucleu pelgeroid) Hipersegmentare neregulată Granulaţii în număr redus (hipogranularitate) Agranularitate Pseudogranule Chediak-Higashi Corpi Auer

Dismegacariopoieza Micromegacariocite Hipolobulare nucleară Multinuclearitate

Manifestări clinice: Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice este dificil

în fazele precoce ale bolii. Principala dificultate constă în faptul că pacienţii sunt

adesea asimptomatici. Când apar simptomele, ele se manifestă în forme

subtile şi variate de stare generală alterată. Semnele şi simptomele se datorează numărului scăzut

de celule sangvine, ca urmare a:

- anemiei,

- trombocitopeniei,

- neutropeniei.

Manifestări clinice: Anemia , de regulă, se manifestă prin: astenie, fatigabilitate, palpitaţii, vertij, cefalee,

iritabilitate sau apatie, paliditate a tegumen-telor şi modificări morfologice moderate ale acestora;

pacienţii cu probleme cardiace pot prezenta insuficienţă cardiacă congestivă .

Manifestări clinice:Trombocitopenia, de regulă, se manifestă prin: peteşii şi echimoze cutanate inexplicabile ; epistaxis şi gingivoragii ; hemoragie din plăgi sau la intervenţii

chirurgicale ; hemoptizie, hematurie sau melenă ; menoragii şi metroragii.

Manifestări clinice: Neutropenia foarte gravă (< 200 de neutrofile/mm³)

asociată cu mielodisplazia se poate manifesta prin apariţia infecţiilor cauzate de germeni oportunişti (stomatită, gingivită, pneumonie, infecţii ale tractului urinar, abcese cu diferite localizări, sepsis).

Cele mai numeroase complicaţii bacteriene sunt cauzate de agenţi microbieni cum ar fi E.coli, Pseudomonas pyocyanea, Klebsiella pneumoniae, St. aureus şi Streptococcus fecalis.

Examenul clinic al pacienţilor cu sindrom mielodisplazic

Hepatomegalia se întâlneşte în 13% cazuri, spleno-megalia-17%. Hepatosplenomegalia cînd apare este, de obicei, moderată, cu excepţia pacienţilor cu leucemie mielomonocitară cronică.

Limfadenopatia nu este caracteristică.

Aproximativ la ⅓ din pacienţii cu SMD acesta poate să se transforme în leucemie acută.

Cauza decesului este cel mai frecvent determinată de complicaţiile hemoragice, urmate de cele infecţioase.

Tratamentul Tratamentul contemporan al SMD, ca şi momentele evolutive ale

sindromului, este foarte complicat şi dificil de realizat.

Drept consensus recent este recunoscută metoda standard de terapie a sindromului :

tratament prin terapia de substituţie - corectarea anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei (inclusiv cu utilizarea factorilor de creştere şi citokine);

terapia imunosupresorie; chimioterapia de intensitate mare (cu eradicarea clonei

patologice) ; chimioterapia intensitate mică (cu suprimarea clonei patologice)

; De asemenea, este utilizat transplantul medular- transplant alogen

de măduvă osoasă sau de celule stem (SCC).

Tratamentul Tratamentul cu chimioterapice, folosirea

factorilor de creştere, utilizarea de remedii medicamentoase specifice de tipul azacitidinei, decitabinei, a inhibitorilor angiogenezei, reglarea apoptozei, inhibitori de citoxină, administrarea de imunomodulatori, rămân în stadiul experimental.

Implimentarea lor în practica clinică este o provocare

Multumesc pentru atentie !