NOIUNI DE FARMACOCINETIC GENERAL (II) PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE Absorbie Distribuie Metabolizare Eliminare DISTRIBUIE +Legare de proteine n ridicat (proporie, situs; +Timp de njumtire plasmatic; SNGE I ESUTURI Pic plasmatic Steady-state RINICHI ELIMINARE + Filtrare glomerular (dependent de legarea de proteine); + Reabsorbie tubular (dependent de forma liposolubil); + Secreie tubular (dependent de pKa) ELIMINARE prin fecale LUMEN INTESTINAL ABSORBIE Absorbie complet /incomple FICAT METABOLIZARE Metabolizare hepatic intens/medie/nul (Sistem OFMM) Alte tipuri de metabolizare (plasmatic etc.) PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE Absorbie Distribuie Metabolizare Eliminare Eliminarea excreiamedicamenteloria metaboliiloracestorasepoateface prin: rinichi; bil; saliv (ioduri, metale grele); lapte; piele; plmni (anestezice generale). substaneleseeliminfiecu structurainiiali/sausubforma metaboliilorrezultaiprin biotransformare. Epurarea-sefacedereguldupo cinetic exponenial de ordinul I | | S k vepurare = t Kee c c =0ci ti ci+1 ti+1t ELIMINAREA PE CALE RENAL Filtrarea glomerular depindedelegareadeproteineleplasmatice; numai fracia nelegat filtreaz glomerular; alifactoridecaredepindeeliminarea medicamentelor prin filtrare glomerular: stareafuncionalarinichilor(reflectat deRFGexprimatprinclearence-ulde creatinin); distribuirea n spaii hidrice. Reabsorbia tubular procesulprincaremedicamenteletrecdinurina primar,prinepiteliultubular,ctreinterstiiui snge (prin difuziune pasiv); depinde de forma liposolubil a medicamentului: pH-ul urinar; pKa-ul substanei medicamentoase. Secreia tubular unelemedicamentepotfieliminate prin secreie tubular activ; celuleletubulareconinsistemede transportactivseparatpentruacizii organici(anioni)ipentrubazele organice (cationi); medicamentele pot intra n competiie pentrusecreiatubular (INTERACIUNI!).ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN BIL excreiaprinbilfolosetemecanisme transportoare active; exist3 sisteme de transport activ: pentruaciziorganici(inclusivpentru metaboliii glucuronoconjugai); pentru bazele organice; pentru steroizi i glicozide cardiotonice. unelemedicamentepotsuferiuncircuitentero-hepatic; importan: pentru diverse antibiotice utilizate n infecii biliare.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN LAPTE prezintimportandeosebitdatorit consecinelorpecarelepoateaveaasupra sugarului; transferulsnge/laptearelocprin difuziune pasiv, depinde de: liposolubilitate; legarea de proteine; procentul formei neionizate. ngerii negri ngerii roii Alptare PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI (I) Biodisponibilitatea (Bd sau F) Volumul aparent de distribuie (Vd) Concentraia plasmatic (Cp) Timpul de njumtire (T1/2) Clearence-ul (cl) reprezintproporiademedicamentadministrat careajungencirculaiasistemicsubform netransformat, disponibil pentru aciune i viteza cu careaceastaesteatinsdintr-oformfarmaceutic (fracia absorbit i neextras hepatic); procentul(Bd%)saufracia(F)dincantitateade medicamentadministratoralcareajungensnge dup administrare; poatefiabsolut(fadecaleai.v.dereferin)sau relativ (fa de un produs de referin); Biodisponibilitatea (Bd) FICAT ELIMINARE prin fecale Primul pasaj hepatic DISTRIBUIE Lumen intestinal Vena port hepatic .100 BD abs = ASC p.o.ASC i.v.F = ASC p.o.ASC i.v..100 BD r = ASC testASC refPRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI (II) Biodisponibilitatea (Bd sau F) Volumul aparent de distribuie (Vd) Concentraia plasmatic (Cp) Timpul de njumtire (T1/2) Clearence-ul (cl) esteunparametrufarmacocineticprincarese apreciaz distribuia medicamentelor n organism); Volumul aparent de distribuie (Vd) (mg/l) initial plasmatic ia Concentrati.v.(mg) t administra Doza=D=o CVd depinde de: constanta de ionizare; pH-ul mediului; legareadeproteinele plasmatice; dizolvarea n lipide; fluxul sanguin. Vd ~ 3 l (0,04l/kg) - distribuia s-a fcut nlichidul vascular; Vd ~ 14 l (0,20 l/kg)- distribuie extracelular; Vd ~ 42 l (0,6 l/kg) -distribuie n ntreaga ap din organism (intracelular); aratrelaiantredoza prescrisiconcentraia plasmaticcareartrebui obinutdinpunctdevedere clinic. ! PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI (III) Biodisponibilitatea (Bd sau F) Volumul aparent de distribuie (Vd) Concentraia plasmatic (Cp) Timpul de njumtire (T1/2) Clearence-ul (cl) Concentraia plasmatic(Cp) Conc. Timp Prag de eficacitate Prag de toxicitate PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI (IV) Biodisponibilitatea (Bd sau F) Volumul aparent de distribuie (Vd) Concentraia plasmatic (Cp) Timpul de njumtire (T1/2) Clearence-ul (cl) esteunparametrufarmacocineticsecundarcare caracterizeazeliminareamedicamentelorn organism); timpulnecesarscderiilajumtateaconcentraiei medicamentului n plasm; este definit pentru o cinetic de ordinul I Timpul de njumtire (T1/2) e e2 / 1K693 , 0K2 lnT = =lg ctimpT1/2C0C20 PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI (V) Biodisponibilitatea (Bd sau F) Volumul aparent de distribuie (Vd) Concentraia plasmatic (Cp) Timpul de njumtire (T1/2) Clearence-ul (cl) Clearance-ulplasmaticalunuimedicament reprezintvolumuldeplasmepuratdemedicament n unitatea de timp (ml/min sau l/h); Clearence-ul (cl) d p V = K Cle Clearance-ulsistemictotal(Clt)exprimatprin clearanceplasmaticreprezintsumaclearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) i clearance-ului altor organe: al r t+ Cl + Cl = Cl ClH ex p r F Cl Cl = Clearance-ulrenalse exprim prin relaiile:norr norcr patcr patrClClCl = Cl FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE ncazuladministrriidozelorrepetateconteaz intervalul de timp (t) ntre doze (D); Intervalterapeutic Css max Css min Css medie D1D2Di timpul necesar realizrii platoului; valoarea concentraiei plasmatice n platou; fluctuaiile consecutive fiecrei doze. d ss a V c D =Fclc DTss it =Epurareaestepractictotaldupuninterval detimpcarecorespundela5-7timpide njumtire.! ncazulsubstanelorcu timpdenjumtirelung trebuieadministratedou tipuri de doze: ! NOIUNI DE FARMACODINAMIE GENERALFARMACODINAMIAstudiazmecanismeledeaciuneamedicamentelorasupra biosistemelor la nivel molecular, celular, organ, organism; reflect relaia cauz efect biologic MECANISME de ACIUNE la nivel CELULAR MECANISME de ACIUNE la nivel MOLECULAR la nivelul membranei celulare: activareasauinhibareaunei enzime membranare; modificareatranslocaieiionice (lanivelulcanalelorionice membranare); modificareafuncieiunor mecanismetransportoarespecifice (pompe ionice); lanivelcitoplasmatic(enzime citosolice a cror aciune catalitic poate fiinfluenatdemedicamente)ila nivelulunororganiteintracelulare (ribozomi, lizozomi); la nivelul nucleului celular Mecanisme nespecifice influenareaunorfenomenefizice (osmoz)sauchimice(reaciiacido-bazice, redox) Mecanisme specifice influenarea unor procese biologice: stimularesauinhibiie enzimatic; influenareamecanismelorde transport specializat; sinteza proteic. acionarea unor receptori specifici. Teoria RECEPTORIAL RECEPTORstructur macromolecularproteic capabilsrecunoascis legespecificlanivelulunui situsdelegareunligand specific.STIMULARE (activarea receptorului) AFINITATEcapacitatea unuiligand(mediator, medicament)deaselega specific de situsul de legare ACTIVITATEINTRINSEC capacitateacomplexului ligand-receptordea stimulareceptorul modificriconformaionale efect biologic (contracie muscular,secreie, diviziune celular .....) Caracteristicile interaciunii ligand-receptor saturabilitate; stereospecificitate; concurenpentru situsuldelegare(deplasarealiganduluide ctrecompuicustructur asemntoare ); relaielinearntre legareaspecifici concentraia tisular TIPURI DE LIGANZI (I) Mediatori Caracteristici: compui endogeni; AU afinitate; AUactivitate intrinsec; Consecine: stimularea receptorului; producereaunuiefect biologic; Agoniti Caracteristici: compui exogeni; AU afinitate; AUactivitate intrinsec; Consecine: stimularea receptorului; producereaunuiefect biologicidenticcual mrdiatorului; TIPURI DE LIGANZI (II) Antagoniti competitivi Caracteristici: compui exogeni; AU afinitate; NUAUactivitate intrinsec; Consecine: blocareareceptorului (mpiedicarealegrii mediatorului de situsul su); producereaunuiefect biologic de sens opus celui al mediatorului; efect reversibil. Antagoniti necompetitivi Caracteristici: compui exogeni; AUafinitatepentru unaltsitusdect mediatorulblocnd accesulmediatoruluila situsul su; Consecine: blocareareceptorului (mpiedicarealegrii mediatoruluidesitusul su); producereaunuiefect biologicdesensopus celui al mediatorului; efect ireversibil. TIPURI DE LIGANZI (III). RELAII DOZ-RSPUNS BIOLOGIC Agoniti pariali Caracteristici: compui exogeni; AU afinitate pentru situsul de legare; AUactivitateintrinsec,darrspunsul biologicnuatingevaloareamaxim specificagonistuluiindiferentdedoza utilizat ; Consecine: efectebiologicesimilarecuale agonistuluitotal,darde intensitatemairedus(NUse atinge efectul maxim posibil); nprezenaunuiagonisttotal secomportcaantagoniti competitivi Clasificarealiganzilornfunciede ACTIVITATEA INTRINSEC o: o=1 agonist total; o=0 antagonist competitiv; 0 < o < 1 agonist parial. ETAPE FARMACODINAMICE ale interaciunii medicament-receptor Legarea medicamentului de situsul activ al receptorului Caracteristici: medicamentul(agonist)constituie MESAGER PRIM; Amplificarea rspunsului Caracteristici: stimulareareceptoruluireacii enzimaticencascadgenerareaunor MESAGERISECUNZI(ionuldeCa2+,sistemul fosfatidil-inozitidic, AMPc, GMPc) Efectul farmacodinamic Caracteristici: rspunsulbiologic,poateficontractil, secretor,metabolic,deinfluenarea diviziunii celulare TIPURI de RECEPTORI (I) RECEPTORI MEMBRANARI I. Receptori membranari cuplai cu proteine G Receptori membranari cuplai cu canale ionice Receptori de tip protein-kinaz (cu aciune catalitic) TIPURI de RECEPTORI (II) RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G suntreceptorimonomericitransmembranari,traversnd membranaplasmaticde7ori(formndastfel7helixuri transmembranare - receptori n serpentin); suntcuplaicuniteproteinereglatoareGTP-dependente trimerice (proteine G) formate din 3 subuniti: subunitateao|(nformactivseleagdeGTP)cu subtipurileos, oi, oq, ot, oo; subunitile | (comune tuturor proteinelor G); LEGAREAagonistuluiSTIMULAREAreceptorului ACTIVAREAproteineiGDISOCIEREAsubunittiloro|MIGRAREAsubunitiiolanivel intracelular(legatde GTP)ACTIVAREA/INACTIVAREAenzimeicareconduce formarea mesagerului secund Caracteristici: Mecanismele efectoare celulare: Tipuri de proteine G: Gs(sstimulating)stimuleazactivitateaAC (adenilat ciclza): RpGsAC AMPc(mesager secund) Gi(iinhibitor)inhib activitateaAC(adenilat ciclaza): RpGiAC AMPc Gq stimuleazactivitatea PLC (fosfolipaza C): Rp Gq PLC hidroliza PIP2 IP3 iDAG(mesageri secunzi); Gt transducine(implicate n fotorecepie); Go (o-other)modific conductanaunorcanale ionice TIPURI de RECEPTORI (III) RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G TIPURI de RECEPTORI (IV) RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G. EXEMPLE toi receptorii |-adrenergici (|1, |2, |3), indiferent de localizare (pre- i postsinaptici); receptorii H2-histaminergici (celule parietale gastrice); Receptori cuplai cu proteine Gs ( AC AMPc) receptorii o2-adrenergici presinaptici; receptorii M2-colinergici (cord); receptorii opiozi (SNC). Receptori cuplai cu proteine Gi ( AC AMPc) receptoriio1-adrenergicipostsinaptici(musculaturanetedvascular,muchiradialal irisului ....) receptoriiM1i M3 -colinergici(musculaturnetedbronic,vezical,tubdigestiv, muchi circular i ciliar al irisului ...).Receptori cuplai cu proteine Gq ( PLC hidroliza PIP2 IP3 i DAG) TIPURI de RECEPTORI (V) RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu canale ionice nporiuneaextracelularprezintsitusuri pentru legarea unui mediator sau agonist; Caracteristici: LEGAREAagonistuluiSTIMULAREA receptoruluiMODIFICAREASTRII FUNCIONALEaunuicanalionicasociat (deschiderea/nchiderea canalului) Mecanismele efectoare celulare: Tipuri de receptori cuplai cu canale ionice: cuplai cu canalele de Na+: RpdeschidereacanaluluideNa+asociat DEPOLARIZAREmembranarPPSE(potenial possinaptic excitator) cuplai cu canalele de Cl-: RpdeschidereacanaluluideCl-asociat HIPERPOLARIZAREmembranarPPSI(potenial possinaptic inhibitor) EXEMPLE cuplaicucanaleledeNa+:toi receptoriiN-colinergici(N1,N2); receptorii 5-HT3; cuplaicucanaleledeCl-: receptorii GABAA; TIPURI de RECEPTORI (V) RECEPTORI MEMBRANARI cu aciune tirozin-kinazic (receptorii-enzime) suntreceptorimonomerici,careaungeneral un singur helix transmembranar ; prezint 2 domenii: domeniu extracelular delegarea liganzilor (situs de legare); domeniuintracitroplasmaticenzimaticcu aciune catalitic (tirozin-kinaz). receptorulntruneteattfunciareceptoare (domeniulextracelular),ctifunciaefectoare (domeniul intracelular). Caracteristici: LEGAREAagonistului(extracelular) STIMULAREAreceptoruluiactivarea domeniilortirozin-kinazicecitoplasmatice(aciune catalitic) Mecanismele efectoare celulare: EXEMPLE receptorul pentru insulin; receptorul pentru EGF; TIPURI de RECEPTORI (VI) agonitimedicamentoicareauuncoeficientderepartiielipide/apsuficientde ridicat,nctliposolubilitatealorslepermittraversareamembranelorbiologicei ptrundereanmediulintracelularisstimulezereceptorispecifici intracitoplasmatici.; RECEPTORI NEMEMBRANARI (citosolici, nucleari) II. RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A i D Mecanismele efectoare celulare: datoritcaracteruluilipofilmarcat,agonitii(steroizi,hormonitiroidieni,retinoizi) traverseaz uor membrana celular i ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici; complexulreceptorcitosolicagonisttraverseazmembrananuclear,iaraicise leagdeADNicromatin(deunsitusspecificfiecruiagonist)ideterminprocese detranscripieARNm,careapoiestesupusunuiprocesdetranslaielanivel ribozomal cu formare de proteine specifice. TIPURI de RECEPTORI (VI) RECEPTORI NEMEMBRANARI (citosolici, nucleari) II. RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A i D EXEMPLE receptoriipentruglucocorticoizi, mineralcorticoizi; receptorii estrogenici ERo, ER|; receptorii pentru androgeni; receptorii pentru retinoizi RXR, RAR.