Descoperirea, dezvoltarea si autorizarea medicamentelor pentru punerea pe piata

In 1930 s-a descoperit sulfanilamida – un antibiotic eficace in infectiile streptococice.

Sulfonamidele au fost folosite pe scara larga pana in 1940 cand a inceput productia masiva de

penicilina.

Din 1940 companiile farmaceutice din SUA au inceput productia de steroizi dupa ce se

observase ca acestia amelioreaza simptomatologia pacientilor cu poliartrita reumatoida. Treptat

procesul de sinteza al steroizilor s-a imbunatatit dar totodata au fost observate si reactiile adverse ale

acestora.

In 1950 a fost produsa prima pilula contraceptiva care continea progesteron care nu era foarte

eficace. Treptat s-au sintetizat analogi de progesteron iar in 1960 a fost pusa pe piata prima pilula

contraceptiva ce continea un analog progesteronic si un estrogen sintetic.

Evolutia tratamentului HTA – Dezvoltarea succesiva de clase de medicamente antiHTA

Inainte de existenta unor medicamente eficace si sigure pentru tratamentul HTA, pacientii erau

tratati doar daca manifestau simptome. Odata ce aceste medicamente au fost disponibile, toti pacientii

cu HTA au inceput sa fie tratat pentru a preveni consecintele acestei boli: retinopatie, nefropatie,

cardiomiopatie, AVC, etc. Accentul in tratamentul HTA a trecut de la tratament la preventie.

La inceput cei cu HTA au fost tratati prin diete hiposodate si cu restrictie de lichide. Aceste

diete erau monotone si insipide astfel incat putini pacienti le tolerau. Scaderea TA obtinuta astfel era

de putina importanta si nu depasea variatiile obisnuite ale TA. Urmatorul tratament al HTA a constat in

simpatectomie lombara bilaterala, interventie majora suportata doar de pacientii tineri.

Industria farmaceutica a realizat rapid ca descoperirea de medicamente eficace si sigure

pentru tratamentul HTA reprezenta o noua “mina de aur” mai ales in conditiile in care numeroase

studii demonstrau asocierea riscului de AVC cu HTA. In anii 60 2 studii mari (realizate in Anglia si

SUA) au demonstrant ca scaderea TA se asociaza cu scaderea riscului de AVC. Primele

medicamente utilizate au fost metildopa, rezerpina, hidralazina, guanetidina, medicamente eficace in

tratamentul HTA dar care prezinta numeroase reactii adverse (hipoTA ortostatica, sedare, uscaciunea

gurii, constipatie, impotenta) astfel incat pacientii cu HTA si fara simptome majore erau greu de

convins sa urmeze tratamentul.

Urmatorul pas a fost dezvoltarea de medicamente antiHTA cu mai putine reactii adverse.

Diureticele reprezinta primul grup de medicamente care scad TA fara reactii adverse severe.

Au fost descoperite intamplator. Sulfonamidele erau utilizate ca antibiotice din 1930 dar pacientii tratati

cu sulfonamide prezentau o crestere marcata a diurezei dupa administrarea antibioticului. In 1949, Dr.

W.Schwartz a administrat sulfonamide la 3 pacienti cu insuficienta cardiaca si a observat o

imbunatatire semnificativa a starii acestor pacientii dar concluzia a fost ca “sunt prea toxice” pentru

administrare pe termen lung. Un chimist, K.Beyer, a modificat molecula de sulfonamida pana a

descoperit clorotiazida, un diuretic eficace si cu putine reactii adverse. Clorotiazida a fost administrata

initial la 10 pacienti cu HTA si s-a observat ca a scazut TA la valori normale dupa cateva zile de

tratament. Ulterior au fost dezvoltate si alte molecule cu efect diuretic astfel incat in prezent dispunem

de 5 clase de diuretice.

Beta-blocantele au initiat o noua era terapeutica. Propranololul, prototipul acestei clase, a fost

specific dezvoltat si nu descoperit intamplator, de catre J.Black, un chimist care ulterior a castigat

premiul Nobel. Scopului lui principal a fost de a bloca actiunea adrenalinei asupra receptorilor beta

cardiaci pentru a putea trata angina particulara fara a fi interesat in mod direct de tratamentul HTA.

Efectele remarcabile ale beta-blocantelor au dat un nou impuls industriei farmaceutice.

O parte din beta-blocante manifesta proprietati deosebite: cardioselectivitate sau activitate

simpatomimetica intrinseca. Ulterior au fost create molecule cu actiuni foarte specifice: inhibitori de

enzima de conversie, blocantii ai canalelor de calciu, etc. Farmacologii nu au mai asteptat

descoperirea accidentala de medicamente ci au modelat noi molecule cu profilul de actiune dorit.

Deoarece atat de multe medicamente cu proprietati asemanatoare aparusera, a devenit

imperativ a sti care este “cel mai bun” si a inceput compararea eficacitatii si sigurantei a diferite

medicamente. Si astfel statisticienii au devenit deodata foarte importanti datorita numerosilor

parametri masurati. S-a masurat TA sistolica, diastolica, medie, presiunea pulsului. S-au pus la punct

scale care sa evalueze parametri subiectivi: oboseala, cefaleea, insomnia, ameteala.

Au inceput studiile randomizate controlate in care se compara diferite medicamente si diferiti

producatori. Cu cat sunt mai mici diferentele dintre medicamentele testate cu atat sunt mai sofisticate

metodele si testele statistice aplicate. “Arta” medicinei a fost inlocuita de “stiinta” medicinei in care

statisticienii au ultimul cuvant de spus. Noi termeni statistici (nivel de semnificatie, puterea studiului,

medie, deviatie standard, etc) au fost introdusi in medicina iar experienta clinica a fost “sacrificata”

pentru semnificatia statistica.

Urmatorul pas a fost dezvoltarea de colaborari intre industria farma, statisticieni si industria

publicitatii care a dus la o explozie de materiale promotionale. Brosurile colorate prezinta grafice si

diagrame care maresc diferentele minime observate intre 2 medicamente iar reprezentantii medicali

utilizeaza cuvinte din vocabularul statistic pentru a convinge medicii sa prescrie anumite

medicamente, iar medicii nu au timpul necesar pentru a analiza volumul imens date furnizate de

studiile clinice.

Prin campanii atent dirijate s-a inceput informarea pacientilor in ceea ce priveste HTA si

complicatiile ei pe termen lung, ceea ce pe de o parte este un lucru de dorit deoarece creste

complianta la tratament, dar in acest moment, orice pacient poate pune la indoiala decizia medicului

de a prescrie un anumit medicament, ceea ce ridica noi probleme

Se observa ca pentru descoperirea unui medicament sunt parcursi succesivi mai multi pasi:

1) descoperirea unui efect terapeutic al unui produs vegetal sau animal

2) izolarea si identificarea principiului activ

3) stabilirea relatiei structura-activitate

4) sinteza de derivati ai principiului activ cu proprietati farmacodinamice si farmacocinetice

imbunatatite.

Folosirea ca atare a produselor vegetale sau animale are mai multe dezavantaje:

1) produsul vegetal/animal mai contine si alte substante care pot fi daunatoare

2) concentratia substantei active este variabila functie de conditiile de mediu, perioada anului in

care a fost recoltata planta, de partea plantei utilizata:radacina, tulpina, etc. Chiar daca se

folosesc extractele vegetale, dezavantajele se pastreaza.

In prezent, screeningul pentru noi medicamente pleaca de la produsi naturali.

40% din medicamentele autorizate intre 1983-1994 erau derivate din produse naturale.

60-80% din medicamentele cu proprietati antibiotice sau anticanceroase sunt derivati de

produsi naturali, in special vegetali.

Dupa identificarea unui compus cu posibile proprietati terapeutice urmeaza etapa de studii

non-clinice realizate pe animale de laborator.

Studiile non-clinice functie de scopul urmarit sunt de mai multe tipuri:

1) studii de farmacodinamie – daca substanta are sau nu un efect ce ne intereseaza: are efect

analgezic sau antiinflamator sau anticonvulsivant

2) studii de farmacocinetica – care stabilesc posibilele cai de administrare ale substantei,

masoara parametrii farmacocinetici: Bd, concentratie plasmatica, clearance, identifica

metabolitii substantei

3) studii de toxicologie : acuta, cronica, studii de mutagenitate, teratogenitate, cancerogenitate.

Fara aceste studii, un posibil medicament nu poate trece in etapa de studii clinice (pe om), in

care, din motive evidente, nu se verifica datele de toxicitate si mecanismul de actiune.

Studiile clinice urmaresc evaluarea eficacitatii clinice a medicamentului, siguranta acestuia

si a farmacocineticii.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil sub efectul unui

medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatii pentru care exista argumente ca

ar putea exista un beneficiu care sa depaseasca riscurile previzibile.

Siguranta clinica reprezinta riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la

substanta de cercetat.

Farmacocinetica studiaza absorbtia, evolutia concentratiei plasmatice, eliminarea,

biodisponibilitatea, comportamentul substantei la pacientii cu IH/IR, interactiunile medicamentoase

intre substanta cercetata si diferite inductoare sau inhibitoare enzimatice.

Evaluarea clinica se realizeaza in 3 faze:

1. faza 1 – studii pe voluntari sanatosi – se studiaza siguranta si farmacocinetica substantei;

pentru medicamentele anticanceroase studiile de faza 1 se realizeaza pe pacienti voluntari

2. faza 2 – studii pe pacienti voluntari care sufera de o boala susceptibila sa beneficieze de pe

urma substantei de cercetat – este o evaluare preliminara a eficacitatii substantei

3. faza 3 – studii pe un numar mare de pacienti voluntari – obligatoriu se utilizeaza loturi martor –

sunt studii de evaluare certificationala a eficacitatii si sigurantei.

Dupa terminarea acestor cercetari compania farmaceutica depune la autoritatea de

reglementare in domeniul medicamentului o cerere de autorizare si documentatia stiintifica completa

care cuprinde:

1. date administrative ale producatorului

2. documentatia farmaceutica – date privind sinteza chimica, proprietatile fizico-chimice ale

substantei, forma farmaceutica utilizata

3. documentatia farmacologica si toxica – rezultatele cercetarilor non-clinice

4. documentatia clinica – rezultatele studiilor clinice efectuate.

Daca beneficiul depaseste riscul, atunci autoritatea competenta in domeniul medicamentului

acorda APP-ul.

In general descoperirea unui nou medicament dureaza 10-15 ani. Din 10,000 de molecule

studiate cam 5 ajung medicamente autorizate.

Genericele

Dupa disparitia drepturilor de exclusivitate asupra unui medicament, acesta poate fi produs de

orice alta companie farmaceutica cu conditia efectuarii unor studii clinice de bioechivalenta – studii de

farmacocinetica comparata, care sa demonstreze ca produsul generic atinge aceleasi concentratii

plasmatice, are acelasi T1/2 si clearance. Produsul generic trebuie sa fie interschimbabil cu cel

original.

Dupa punerea pe piata, cercetarile pot continua urmarindu-se:

1. reevaluarea eficacitatii – studii de faza 4

2. eficacitatea pentru alte indicatii terapeutice neautorizate – faza 3b

3. comportamentul medicamentului utilizat in terapie fara niciun fel de interventie pentru

decelarea unor noi reactii adverse – studii de farmacovigilenta.

Modalitatea 1 Modalitatea 2

Compusi naturali utilizati in medicina traditionala (surse

vegetale si animale)

Ex. Patlagina – este utilizata traditional in afectiuni

respiratorii, digestive, dermatologice uro-genitale

(inclusiv ca si contraceptiv) etc.

Extractie

Fractionare

Izolarea si identificarea principiilor

active

Stabilirea structurii si proprietatilor

fizico-chimice

Sinteza de derivati ai principiilor active

Identificarea unei tinte farmacologice valide –

receptori farmacologici posibil implicati in

fiziopatologia unor boli (Ex. Receptorii

dopaminergici sunt implicati in fiziopatologia

schizofreniei)

Modelarea computerizata a unor molecule cu

afinitate pentru anumiti receptori – agonisti /

antagonisti

Sinteza acestor molecule, optimizarea lor cu

descrierea detaliata a proprietatilor fizico-

chimice

SUBSTANTE

Teste in vitro (Ex. culturi celulare)

Studii preclinice – animale de

laborator

Studii de farmacodinamie

Studii de farmacocinetica

Studii de farmacotoxicologie

Studii clinice

Studii faza 3

Studii faza 2

Studii faza 1

3 ani

3-5 ani

5-7 ani

350 mil $

500 mil $

AUTORIZAREA MEDICAMENTULUI

PENTRU PUNEREA PE PIATA

Cerere la autoritatea competenta (ANM /

EMEA / FDA) + documentatia solicitata

Eliberarea APP

Studii ulterioare obtinerii APP Studii de faza 4

Studii de bioechivalenta

Studii de farmacovigilenta

In UE medicamentele pot fi autorizate prin:

1. Procedura nationala

2. Procedura centralizata

3. Procedura descentralizata

4. Procedura de recunoastere mutuala

1 an