Curs XV Modif

NH3C

OH

H

Curs 15 Farmacognozie 13.03.2012

ALCALOIZI DERIVATI DE LA LIZINA –ORNITINAAlcaloizi cu nucleu tropanicBiogenezaAlcaloizii cu nucleu tropanic se formeaza printr-un proces biogenetic mai complicat la care participa pe de o parte produsii de ciclizare ai ornitinei iar pe de alta unitati biogenetice C2 .Formarea alcaloizilor are loc pe calea : Ornitina → N metilputresceina → higrina

dupa care prin interventia diferitelor sisteme enzimatice se formeaza derivati de tropanol, ecgonina sau higrina.

NH

CH3

COOHNH2

NH

CH3

NH2 CO2 NHC

O

H

metilornitina putresceina Nmetilbutiraldehida

acid acetilacetic

O'

N

OHHCOOH

N

COOHCH3

O

N

CH3

N

CH3

Ociclizare

ecgonina( Cocae folium )

cushigrina

N

CH3

O

COOH- CO2

N

CH3

O

higrina

Tropanul reprezinta un heterociclu care prin substitutie conduce la formarea nucleelor de baza a numerosi alcaloizi apartanand acestei clase:

tropina (tropanol)

Dintre acestia mai importanti sant : atropina, hiosciamina, scopolamina, cocaina si α si β truxinele. Nucleul tropanic prezinta o stereoizomerie destul de interesanta cu profunde implicatii de ordin farmacodinamic , acest rol il are configuratia substituentilor de la C3 care determina structura tropanolului sau a pseudotropanolului

1

H3C N

OH

H


Stereoizomerie

tropanol pseudotropanol (hiosciamina, atropina, (cocaina) scopolamina) - spasmolitic - anestezic local

- midriatic - psihotrop

Belladonnae radix et folium

Reprezinta radacinile si frunzele recoltate de la specia Atropa belladonna din familia Solanaceae denumita popular matraguna, cireasa lupului, doamna mare.Este o planta toxica originara din Europa Centrala ce poate atinge o inaltime de 1,5- 2 m.Recoltarea radacinilor se face toamna sau primavara iar a frunzelor cu petiol inainte de inflorire si continua tot timpul infloririi (iunie- august).Compozitie chimica

Frunzele contin :- 0,13-0,75% alcaloizi tropanici (hiosciamina, nor-hiosciamina, scopolamina, beladonina, apoatropina,

scopina) FR X prevede un continut min. 0,3% alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamina -

- baze volatile pirolice si pirolidinice (N-metilpirolidina, cuschigrina)- flavonozide (glicozide ale cvercetolului si kemferolului)- cumarine (scopoletina, umbeliferona)

2

NH3C -

OCO

CHH5C6

CH2OH

H

NH3C -

OCO

CH2OH

H

CH C6H5

NH3C

H

OCO

C

CH2


- acizi fenolici- aminoacizi liberi- acid ascorbicRadacinile contin :- 0,37-1% alcaloizi tropanici (hiosciamina, scopolamina, beladonina, scopina)

FR X prevede un continut de min. 0,45 % alcaloizi totali exprimati in hiosciamina

- baze volatile (cuschigrina in cantitate mai mare ) - cumarine- enzime

Hiosciamina

- esterul tropanolului cu acidul tropic (fenil-hidracrilic)- izomer levogir- putin stabil din punct de vedere chimic:- in mediu acid sau alcalin, hidrolizeaza la acid tropic si tropanol- la uscarea produsului vegetal sau la extractia alcaloizilor, are loc procesul de racemizare, obtinandu-se

ATROPINA (d,l-hiosciamina)- prin incalzire se transforma in apoatropina, compus toxic, optic inactiv; nu este admisa prezenta

apoatropinei in atropina!!!

l-hiosciamină d-hiosciamină d,l – hiosciamină = atropină

apoatropina atropina

3

NH3C-

OCO

CHH5C6

CH2OH

H

NH3C

OCO

COO

N CH3


BeladoninaActiune si intrebuintari Alcaloizii tropanici sant parasimpatolitici (anticolinergici) f ixandu-se pe receptorii colinergici de la nivelul organelor periferice pe care-i blocheaza reversibil impiedicand astfel activarea lor de catre acetilcolina .Ca urmare se produce: - relaxarea musculaturii netede a tubului digestiv si a vezicii urinare - diminuarea secretiei glandelor exocrine : salivare ( senzatia de uscaciune a gurii si de sete ),bronsice, sudoripare, gastrice, pancreatice si lacrimale- la nivelul ochiului produce dilatarea pupilei (midriaza pasiva ) si o paralizie a acomodarii pentru aproape ( cicloplegie ) consecutiv relaxarii muschiului ciliar se produce si o crestere a tensiunii intraoculare- reducerea motilitatii gastrice si intestinale La doze mici determina bradicardie si cresterea ritmului cardiac iar la doze mari determina stimularea centrilor nervosi superiori, la doze terapeutice

- hiosciamina este de 2 ori mai activa decat atropina, dar si mai putin toxica- beladonina este usor analgetica si spasmolitica

Principalele domenii de utilizare sant reprezentate de:- spasme ce insotesc diferite tulburari organice/functionale ale aparatului digestiv, urinarsau respirator:

ulcer gastro- duodenal, colon iritabil, colici biliare, colici ale cailor genito- urinare, astm bronsic (alaturi de simpatomimetice

- medicatia preanestezica deoarece previne blocul cardiac si reduce salivarea excesiva si secretia bronsica- boala Parkinson influentand rigiditatea si hipersalivatia- oftalmologie in tratamentul inflamatiilor irisului si corneei si pentru examenul fundului de ochi- intoxicatii cu pilocarpina, ciuperci din genul Amanita, insecticide organo-fosforice

Produs vegetal se foloseste :- extractia alcaloizilor (radacini)- tinctura, extracte uscate, pulbere, pulbere titrata, sirop

F.R. X. oficializeaza : - Tinctura Belladonnae folium (0,03% alcaloizi totali exprimati in hiosciamina) - Sirupus Belladonnae (0,0015% alcaloizi totali) - Extractum Belladonnae siccum (1,5% alcaloizi totali) Produse farmaceutice

- Lizadon: atropina + papaverina + fenobarbital- Distonocalm : alcaloizi totali din radacina + propranolol + amital alcaloizi din ergot- Calmogen: alcaloizi totali din radacina + atropina + DH-ergotoxina

+ propranolol + hidroxizin

- Carbocif: sulf + bila bovina + fenolftaleina + carbune medicinal +

4

O

NH3C-

OCO

CH2OH

H

CC6H5 H


extract de crusan + atropina sulfat

- Atropina sulfat, sol. inj. (Venena)- Toate organele plantei sant toxice nu numai frunzele si radacinile ,in special fructele care seamana cu

ciresele consumul a: 2 - 5 fructe = fatale, la copii 10 – 20 fructe = fatale, la adulti

Hyosciami folium

Reprezinta frunzele speciei Hyosciamus niger din familia Solanaceae denumita popular maselarita.In stare proaspata intreaga planta are un miros neplacut care dispare prin uscare: in timpul uscarii culoarea devine verde inchis.

Compozitia chimicaContine alcaloizi tropanici in prop. de 0.05-0,17 % reprezentati in special de hiosciamina si scopolamina (hioscina) care se gasesc in proportii egale. Mai contine baze volatile (tetrametilputresceina ),un principiu amar glicozidat : hioscitrina, flavonozide, cumarine,(scopoletol ) acizi fenolici (cafeic, clorogenic),aminoacizi,colina.

scopolamina

Actiune si intrebuintariSant asemanatoare preparatelor de Atropa belladonna, dar de intensitate mai mica, in plus prezinta :

- proprietati usor hipnotice si narcotice, deprimant-centrale (scopolamina)Ca si in cazul matragunei produsul vegetal nu se foloseste ca atare ci numai sub forma unor extracte riguros standardizate sau a alcaloizilor in stare pura.

Scopolamina (hioscina)- parasimpatolitic asemanator atropinei dar cu o intensitate de actiune diferita:

a. la nivelul glandelor exocrine si cel ocular efectul este mai intensb. la nivelul miocardului si a organelor abdominale efectul are o intensitate mai mica

- deprimant al SNC

5


- psihotrop- combaterea raului de miscare (de electie)- boala Parkinson- delirium tremens- medicatia preanestezica

Doze maxime : 1 mg odata si 3 mg/24 ore Intern scopolamina se foloseste sub forma de sare iar extern sub forma de baza. Produs vegetal

- tinctura, extract uscat, mai putin utilizate, sau deloc astazi- tigari antiastmatice- Oleum Hyoscyami, analgezic fiind folosit in tratamentul durerilor reumatice sau a nevralgiilor in aplicatii

locale datorita propietatilor analgeziceProduse farmaceutice Bromhidrat de scopolamina, sol. injectabila Isopto Hyoscine, cps. Scopoderm, Transderm, sisteme terapeutice transdermice (1,5 mg scopolamina baza/3 zile) Lauronil (scopolamina + fenobarbital) Scobutil, Buscopan ( N-butilscopolamina), cp., sup.In cazul administrarii unor doze mari pe o perioada indelungata apar efecte adverse care se manifesta prin : dificultate motorie, halucinatii, confuzie, narcoza,reducerea capacitatii de memorare

Stramonii folium

Reprezinta frunzele recoltate de la specia Datura stramonium din familia Solanaceae denumita popular laur sau ciumafaie.Datura este una dintre putinele Solanaceae raspandite in sute de specii pe intreg globul. Recoltarea frunzelor se face in timpul infloririi impreuna cu petiolul deoarece acesta este mult mai bogat in principii active decat limbul.Compozitia chimicaContine alcaloizi tropanici in prop. de 0,1- 0,5% cei mai importanti sant hiosciamina (75%) si scopolamina (25 %) alaturi de acestea au fost identificate urme de apoatropina si norscopolamina ;totalul alcaloidic este cunoscut sub denumirea de daturina.Produsul vegetal mai contine : baze volatile, cumarine (urme),enzime, aminoacizi, flavonoide, lactone terpenoidice. Actiune si intrebuintari Frunzele se folosesc:

- la fabricarea tigarilor antiasmatice- in afectiuni respiratorii sub forma de pulbere- extractia scopolaminei (Datura innoxia)

Actiunea pe care o exercita asupra cailor respiratorii se datoreaza in special hiosciaminei care se resoarbe foarte usor atat prin piele cat si prin mucoase.Intoxicatiile produse de hiosciamina si atropina se manifesta

6

NH3C COOCH3

OCOC6H5

H


prin inrosirea pielii, uscaciunea gurii, midriaza, cresterea pulsului. Intoxicatul prezinta o stare de agitatie puternica, halucinatii, incepe sa vorbeasca cu el insusi prezentand totodata si reactii psihice anormale : incepe sa umble in 4 labe sau sa fuga in cerc prin incaperea in care se afla.Administrarea repetata a unei infuzii din Datura sp.induce: - schizofrenie - midriaza - indiferenta fata de mediul inconjurator - instabilitate in mers - tremor la nivelul membrelor

Cocae foliumReprezinta frunzele arbustului Erythroxylon coca din familia Erythroxylaceae , arbust originar din zonele tropicale si subtropicale ale Americii de Sud.

Recoltarea frunzelor se face incepand din al 2 an de vegetatie cand culoarea devine galbuie si se sfarma intre degete.Se cunosc mai multe sorturi comerciale de frunze de coca :

- coca de Bolivia sau Huanaco care are frunzele cu dimensiunile cele mai mari- coca de Truxilla sau Peru cu frunze de talie mica- coca de Java

Frunzele sant utilizate si astazi de catre populatiile indiene din America de Sud.In anul 1885 farmacistul american Pemberton a preparat un vin coca cu efect tonic ; ulterior a inlocuit alcoolul cu extract de cola si apa plata cu apa carbogazoasa→ reteta de Coca- Cola. La inceputul sec. 20, Cocae folium dispare din formula originala. Compozitia chimica Contin alcaloizi care se gasesc in prop. de 2% in produsul uscat si care se impart in 3 grupe :1. Alcaloizi cu nucleu tropanic din seria cis esteri ai ecgoninei si pseudotropinei cel mai important fiind cocaina (metil-benzoil-ecgonina )care reprezinta 30-50% din totalul alcaloidic .Alaturi de acesta se gasesc : cinamilcocaina, benzoilecgonina si truxilinele sau cocamine (esteri ai ecgoninei cu acizii truxilici)

cocaina

2.Alcaloizi cu nucleu pirolidinic : α si β higrina, higrolina si cuschigrina

7


N CH2CH3

CH3

O

N

CH3

N

CH3

O

α higrina cushigrina3.Alcaloizi cu nucleu piridinic legat cu pirolidina : nicotina

N

N

CH3

nicotina

Frunzele de coca mai contin tanin, acid clorogenic, flavonoide, taninuri, ulei volatil, ceara.Actiune si intrebuintariFrunzele de coca au fost intrebuintate din vremuri stravechi ca stimulent fizic.Frunzele erau mestecate impreuna cu cenusa sau var ,aceasta pasta mentinuta in cavitatea bucala inlatura in timpul muncilor grele senzatia de oboseala datorita efectului de stimulare a SNC determinat de cocaina. COCAINA - anestezic local (ORL, stomatologie, oftalmologie)

a. blocarea canalelor de sodiu din membranele neuronale b. diminuarea permeabilitatii neuronale ® intrerupe propagarea potentialului de actiune corespunzator mesajului senzorial - simpatomimetic

- stimularea centrala de tip amfetaminic: senzatie de euforie, stimulare intelectuala, hiperactivitate, hiperluciditate, diminuarea senzatiei de oboseala, accelerare in elaborarea ideilor

STUPEFIANT: dependenta psihica puternica

COCAINISM= intoxicatia cronica COCAISM = mestecarea frunzelor in prezenta varului nestins ® eliberarea ecgoninei din cocaină = nu da farmacodependenta

50 frunze = 2 g cocaina/24 oreAdministrarea cronica provoaca: confuzie mentala, episoade depresive, perforarea septului nazal. Utilizarea prelungita produce: deziluzii, halucinatii, paranoia.In cazul supradozarii apar convulsii, afectare cardiaca, coma.

8

NH3C COOCH3

H

OCO

OCH3

OCH3


cocaina leziuni cerebrale determinate de cocainaCocaina nu se mai utilizeaza in terapeutica actuala, existand anestezice locale de sinteza/semisinteza

convocaina

Granati cortex Reprezinta scoartele recoltate de pe radacinile, tulpinile si ramurile mai dezvoltate ale arborelui Punica granatum din familia Punicaceae – rodie.Compozitia chimicaContine 0,3- 0,7 % alcaloizi cu nucleu piperidinic cel mai important este peletierina si izomerul si N- metil peletierina care imprima actiune terapeutica a produsului, pseudopeletierina care predomina din punct de vedere cantitativ.

N CH3

O

R

R = CH3

metilpeletierina

R = H peletierina

Mai contine 25 % tanin elagic si galic, acid triterpenic identic cu acidul betulinic, β-sitosterol.Actiune si intrebuintariProdusul vegetal datorita alcaloizilor (in special sulfatul de peletierina) are propietati antihelmintice actionand prin paralizia acestora .Se foloseste ca tenifug,impotriva ascarizilor si ankilostomelor.Atat alcaloizi cat si produsul vegetal sant dotati cu o toxicitate crescuta, asemanatoare nicotinei si coniinei determinand paralizia sistemului nervos central, provocand moartea prin asfixie.Pseudopeletierina prezinta propietati cardiovasculare.Fructele de rodie nu contin alcaloizi; semintele contin o substanta identica cu estrona umana reprezentand materia vegetala cea bogata in acest hormon ; scoarta lor este foarte bogata in tanin avand propietati astringente.

Conii herba et fructusReprezinta partea aeriana si fructele recoltate de la specia Conium maculatum din familia Umbelliferae denumita popular cucuta.Datorita toxicitatii ridicate produsul vegetal nu se mai foloseste astazi , dar prezinta interes sub aspectul posibilei confundari cu frunzele de Petroselinium sativum (patrunjel) sau cu fructele de Pimpinella anisum (anason).Gustul si mirosul este gretos, dezagreabil prin zdrobire fructele degaja un miros neplacut de soarece.Compozitia chimicaContine alcaloizi cu nucleu piperidinic care se gasesc in toate organele plantei in proportii care variaza intre 0,05- 0,3 % in radacini, tulpini si frunze in fructe ajungand la 1,5%. Alcaloizii se gasesc sub forma de saruri cu acizii malic si cafeic.Alcaloidul principal este coniina care se gaseste alaturi de mai multi derivati ai sai:N- metilconiina, conhidrina, pseudoconhidrina.

9

N

N


N CH3

H

coniina

Actiune si intrebuintariExtractul obtinut din fructe se folosea sub forma de emplastre ca analgezic, preparatele de Conii fructus avand si propietati sedative si antispastice. Coniina actioneaza asupra terminatiilor nervilor motorii initial ca excitant apoi ca inhibitor. La doze toxice se instaleaza progresiv paralizia muschilor respiratori iar moartea survine prin stop respirator.

Sarothamni scopari herbaReprezinta varfurile inflorite ale speciei Sarothamnus scoparius sin Spartium scoparius din familia Leguminosae denumita popular maturice sau drob.Compozitia chimicaProdusul vegetal contine alcaloizi cu nucleu chinolizidinic in proportie de 0,3 –1,5% cel mai important alcaloid fiind sparteina: sparteina Este un alcaloid neoxigenat ,lichid, incolor care prezinta o alcalinitate marcata. Mai contine compusi flavonici : scoparozida si carotenoide. Actiune si intrebuintariProdusul vegetal se folosea inca din Evul Mediu ca diuretic ,purgativ ,hemostatic in epistaxis.Sparteina are propietati analeptic cardiace si ocitocice : sub forma de sulfat se foloseste in tratamentul aritmiilor cardiace avand o actiune similara chinidinei.Se foloseste ca uterotonic pentru declansarea travaliului mai ales in cazuri de insuficienta cardiaca.In doze mari este un paralizant central si ganglionar producand moartea prin stop cardiac.

ALCALOIZI DERIVATI DE ACETIL- CoA

Din punct de vedere biogenetic se formează din acetil-CoA. La acestia nucleul de bază este neheterociclic si nu se formează din aminoacizi aparţinand unui grup structural diferit. Atomul de azotul este adus şi ataşat într-o catenă laterală sau un ciclu adiacent, prin transaminare fiind consideraţi pseudoalcaloizi si nu alcaloizi propriu-zişi.

Aconiti tuber

Reprezinta radacinile tuberizate recoltate de la speciile Aconitum tauricum,Aconitum napellus, si Aconitum callibotryon din familia Ranunculaceae denumita popular omag.

10

N

OHOMe

OCOC6H5

OH

OMeMeO

HO

OMe

OCOCH3

CH2 COOH

C COOH

CH COOH


Recoltarea se face dupa perioada de inflorire de regula dimineata cand cantitatea de alcaloizi este mare ; dupa dezgropare se spala, se indeparteaza radacinile secundare si se usuca la o t0 de 40 0 C.Deoarece produsul vegetal este foarte toxic nu se usuca alaturi de alte produse vegatale.Extractul de omag era folosit pentru otravirea animalelor salbatice si a rozatoarelor si ca otrava pentru sagetile de lupta sau vanatoare (in special vanatoarea de balene).

Compozitia chimicaContine alcaloizi diterpenici care pot ajunge pana la 3% (normal 0,3-1,5%) dar in produsul uscat nu depasesc 1%. F.R. prevede un continut de cel putin 0,5 % alcaloizi eterosolubili exprimati in aconitina. Acestia sant alcaloizi esteri, derivând de la o alcamină polihidroxilată, esterificarea făcându-se cu diverşi acizi

alcamine = aconine esterii lor = aconitine

"Aconitina“ iniţial izolată reprezinta un amestec de mai mulţi esteri structural apropiaţi (aconitină + hipaconitină + mezaconitină)

Aconitinele se găsesc în produsul vegetal sub forma sărurilor cu acidul aconitic.

aconitina acidul aconitic

Prin hidroliza aconitina formeaza aconina. Actiune si intrebuintari Aconitina este cel mai toxic alcaloid o doza de 1-5 mg sau 10 g Aconiti tuber fiind letale pentru om.Alcaloidul actioneaza intr-o prima faza prin excitarea terminatiilor nervoase periferice si a centrilor motori din creier si maduva (centrul respirator, termoreglator) iar apoi prin deprimarea marcata a acestora. In doze terapeutice aconitina si preparatele din Aconiti tuber stimuleaza respiratia , au propietati hipotermizante si antinevralgice. Se foloseste sub forma de unguent cu aconitina de conc.1-2% care se aplica de maxim 3 ori/zi ,dar nu pe zone intinse in nevralgia de trigemen, nevralgii intercostale,crize de sciatica .Intern se foloseste in afectiuni respiratorii (tuse,pneumonie,laringita), in formele febrile scade si temperatura.Se folosea sub forma de t-ra care continea 0,5% alcaloizi totali adm.la adulti 5-10 picaturi odata si maxim 40 picaturi/ zi

In cazul intoxicatiei apar furnicaturi in anumite zone ale corpului ( buze, limba, membre, gat ) dureri puternice in membre, hipotermie,tulburari de ritm cardiac si tulburari vizuale (vedere colorata in galben sau verde ),moartea survine prin stop respirator.

Veratri rhizoma

11

N

O

RO

OHH

OAc

OAcOH

H

OCOCH(CH3)CH2CH3

OHHOH

H

H


Reprezinta rizomii insotiti de radacini recoltate de la specia Veratrum album din familia Liliaceae denumita popular stirigoaieRecoltarea se face toamna sau primavara timpuriu ; se usuca la soare sau in uscatorii la o temp. de max 500 C .Datorita toxicitatii ridicate nu se usuca alaturi de alte produse vegetale, rizomii pot fi usor confundati cu rizomii de odolean; pulberea daca este mirosita provoaca un stranut violent.Compozitia chimica

Contine alcaloizi (1-2,5%)care sant derivaţi cu structură C27, steroidicăsi provin biogenetic de la colestan/pregnan. Acestia se gasesc sub forma :- alcamine libere- alcaloizi esteri

Alcaloizii principali sunt protoveratrinele A şi B, tetraesteri ai alcaminei proverina

protoveratrina A protoveratrina B: R=OH

Acţiune si intrebuintari- alcaloizii esteri: vasodilatatori puternici ® hipotensiune- acţiune similară digitalicelor ® cardiotonic numai asupra cordului insuficient- doza minim activă este foarte apropiată de doza activă- doza toxică = 1-2 g produs vegetal sau

10-30mg alcaloid (protoveratrina A)- extern, anestezic local tip aconitină ® nevralgii, afecţiuni reumatismale- toxici faţă de animalele cu sânge rece

12


13

Curs XV Modif

Documents

Transcript of Curs XV Modif