Tipuri de mesageri chimici

Neurotransmițători

•Eliberați din terminațiile axonului la nivelul sinapsei

•Acționează local în reglarea funcției celulei nervoase

Hormoni endocrini

•Eliberați din glandele endocrine sau alte celule specializate în circulația sistemică

•Acționează sistemic în reglarea funcției celulelor la distanță de sursă

Hormoni neuroendocrini

•Eliberați din terminațiile nervoase în circulația sistemică

•Acționează sistemic în reglarea funcției celulelor la distanță de sursă

Mediatori paracrini

•Acționează LOCAL în reglarea funcției celulelor vecine cu celula secretantă

•Secretați în lichidul extracelular

Mediatori autocrini

•Acționează LOCAL în reglarea funcției celulei secretante

•Secretați în lichidul extracelular

Citokine

•Secretate de celule în lichidul extracelular

•Funcție autocrină, paracrină și de hormoni

•După funcție și sursă: interleukine (monokine, limfokine), chemokine

Acțiunea hormonilor endocrini

•Sistemic: GH și hormonii tiroidieni

•Specifică pentru un anume țesut: ACTH, TSH, etc.

Structura chimică a hormonilor endocrini

•Proteine și polipeptide; hidrosolubili

•Steroizi; liposolubili

•Derivați de tirozină (amine)

Proteinele și polipeptidele

•În RER sintetizați ca preprohormoni și apoi clivați în prehormoni

•Prehormonii sunt transportați prin aparatul Golgi în veziculele de stocare/secreție de obicei atașate membranei celulare

•În veziculele de stocare/secreție prehormonii sunt clivați enzimatic în hormoni activi•Secreția are loc prin exocitoză indusă fie prin depolarizarea membranei și influx de calciu, fie prin activarea cAMP și a proteinkinazelor

Hormonii steroidieni

•Sintetizați din colesterol disponibil din plasmă sau sintetizat de novo în celulele endocrine

•Nu sunt stocați

Aminele

•Hormonii tiroidieni sunt sintetizați din tirozină și apoi stocați în macromoleculele de tireoglobulină în folicull tirodieni•Secreția are loc prin scindarea aminelor din tireoglobulină cu eliberarea în sânge a T3 și T4

•T3 și T4 circulă de obicei legați de o globulină plasmatică (TBG) ce le încetinește difuziunea către țesuturi

Aminele

•Catecolaminele (adrenalina și noradrenalina) sunt sintetizate în celulele medulosuprarenalei și stocate în vezicule de secreție

•Secreția are loc prin exocitoză

•Circulă libere sau conjugate

Reglarea secreției hormonilor

•Cerințele metabolice și tisulare

•Sistemul nervos central

•Feed-back negativ (creșterea concentrației sanguine/acivitate maximală a organului țintă inhibă secreția)•Feed-back pozitiv (LH)

Variații ciclice în secreția hormonilor

•Sezoniere/dependente de vârstă/diurne•GH este secretat maximal în primele faze ale somnului și secreția scade în ultimele faze ale somnului

•Secreția de cortizol este maximă dimineața și minimă către miezul nopții

Clearance-ul hormonilor

•Distrucție în organul țintă după endocitoza complexului receptor-hormon

•Distrucție metabolică în țesuturi

•Excreție biliară sau renală

T1/2 al hormonilor în plasmă

•Hormonii peptidici și catecolaminele ce circulă neconjugați sunt rapid degradați enzimatic sau eliminați biliar/renal; T 1/2 minute

•Conjugarea cu proteinele prelungește T ½: 20-100 minute pentru hormonii corticosuprarenalieni, 1-6 zile pentru hormonii tirodieni

Acțiunea hormonilor

1. Legarea de receptori

•La suprafața membranei (hormonii proteici și catecolaminele)

•În citoplasmă (hormonii steroidieni)

•În nucleu (hormonii tirodieni)

Acțiunea hormonilor

1. Legarea de receptori

•La suprafața membranei (hormonii proteici și catecolaminele)

•În citoplasmă (hormonii steroidieni)

•În nucleu (hormonii tirodieni)

Down-reglarea receptorilor

Numărul de receptori variază zilnic sau chiar de la minut la minut

•Internalizarea receptorilor membranari ± degradarea în vezicule de endocitoză•Scăderea sintezei de receptori

•Inactivarea mesagerilor secunzi intracelulari

2. Transmiterea semnalului intracelular

•Receptori ce închid/deschid canalele ionice (acetilcolina, noradrenalina)

•Receptori legați de proteina G (subunitatea inhibitorie sau stimulatorie) cu acțiune indirectă pe canale ionice/enzime

Depinde de tipul de receptor

•Receptori legați de enzime: tirozinkinaza (citokine), adenilatciclaza, guanilatciclaza, fosfolipaza C, calmodulina

•Receptori intracelulari ce se leagă de porțiuni ale ADN-ului și determină transcrierea/represia genelor

Sistemul hipotalamo-hipofizar

Hipotalamusul

•Reglează funcția hipofizei anterioare prin hormoni stimulatori (releasing) și inhibitori ce ajung la hipofiza anterioară pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar

•Neuronii magnocelulari din nucleii supraoptic și paraventricular secretă hormoni ce sunt transportați pe cale axonală în hipofiza posterioară

Hipotalamusul

•Centru integrativ de colectare informații despre starea corpului

•Colectează informații de la centrii nervoși superiori (emoții pozitive/negative), de la analizori (gust, miros, etc.), despre temperatura corpului, despre balanța hidroelectrolitică, de la centrii nociceptivi, etc.

Hormonii hipofizei anterioare

Hormonul de creștere (GH, hormonul somatotrop, somatotropina)

•Sub controlul GHRH și somatostatinei (GHIH)Efecte sistemice

•Creșterea

•Crește rata sintezei proteice

•Scade rata de utilizare a glucozei

•Crește mobilizarea acizilor grași din depozite și utilizarea lor pentru producția de energie

Stimularea depunerii de proteine în țesuturi

•Stimulează transportul aminoacizilor în interiorul celulei printr-un mecanism similar cu cel utilizat de insulină pentru glucoză•Crește transcripția din ADN în ARN și translația ARN în proteine la nivelul ribozomilor

•Scade catabolismul proteic și pe cel al aminoacizilor furnizând acizi grași pentru producerea de energie

GH și metabolismul glucidic

•Stimulează secreția de insulină

•Scade preluarea glucozei de către mușchiul scheletic și de către țesutul adipos

•Crește sinteza de glucoză de către ficatPromovează rezistența la insulină

Efect diabetogen

GH și metabolismul lipidic

•Crește mobilizarea acizilor grași din țesutul adipos și conversia lor în acetil-CoA cu furnizarea de energie

•Mobilizarea excesivă poate conduce la sinteză masivă de acid acetic și cetoză și la steatoză hepatică

GH și țesutul osteo-cartilaginos

•Creștere osoasă prin depunerea de proteine de către condroblaste și osteoblaste•Stimularea proliferării condroblastelor și osteoblastelor

•Stimularea transformării condroblastelor în osteoblaste cu formarea de os nou

Acțiunea GH

•Se exercită prin mediatori specifici numiți somatomedine (insulin-like growth factors, IGF)

•GH este rapid eliminat din circulație în timp ce IGF se leagă de proteinele plasmatice și au T1/2 20 ore

•Absența IGF cu GH normal este întâlnită la pigmei și în nanismul Levi-Lorain

Stimularea secreției GH

•GHRH, estrogeni, testosteron

•Somnul profund (fazele II și IV)

•Efortul fizic intens

•Hipoglicemia, scăderea concentrației plasmatice a acizilor grași liberi sau a proteinelor (malnutriția, post alimentar)

•Stress, traumă, emoții

Inhibarea secreției GH

•GHIH (somatostatina), somatomedinele, GH exogen (feed-back negativ)

•Obezitatea

•Creșterea glicemiei și a concentrației plasmatice a acizilor grași liberi sau a proteinelor

•Îmbătrânirea

Acțiunea GHRH

•Legare de receptori membranari cu activarea adenilatciclazei și generarea cAMP

•Pe termen scurt influx de calciu cu fuziunea veziculelor secretante ce stochează GH cu membrana celulară și eliberarea GH în circulație

•Pe termen lung creșterea transcripției nucleare a genei ce codifică GH

Anomaliile secreției GH

Panhipopituitarism

= scăderea/absența secreției glandei pituitare

•Congenital

•Dobândit prin distrucția tumorală a hipofizei sau prin tromboza vaselor ce irigă hipofiza (postpartum)

Nanismul hipofizar

= scăderea/absența secreției glandei pituitare ce apare în copilarie

•Dezvoltare insuficientă a staturii

•Fără maturare sexuală

•Deficitul de creștere se poate trata cu GH exogen

Nanismul Levi-Lorain și pigmeii

= scăderea/absența somatomedinelor

•Dezvoltare insuficientă a staturii

•Au maturare sexuală și se pot reproduce

Panhipopituitarismul la adult

•Hipotiroidie

•Scăderea sintezei glandei suprarenale

•Pierderea funcțiilor sexuale

•Se tratează cu hormoni tirodieni și adrenocorticali

Gigantismul

= creșterea secreției de GH prin hiperactivarea celulelor acidofile sau tumoră hipofizară acidofilă ce apare înainte de pubertate

•Creștere staturală excesivă

•Hiperglicemie, diabet

•Fără tratament conduce la panhipopituitarism

Acromegalia

= creșterea secreției de GH prin hiperactivarea celulelor acidofile sau tumoră hipofizară acidofilă ce apare după pubertate

•Îngroșare oase și creștere țesuturi moi și viscere

Acromegalia – creștere osoasă

•Sunt afectate oasele mâinilor și picioarelor și oasele membranoase (craniu, mandibulă, piramidă nazală, oase supraorbitare, vertebre) a căror creștere nu se oprește la pubertate

Acromegalia – creștere osoasă

Acromegalia – creșterea viscerală

•Macroglosie, nefromegalie, cardiomiopatie hipertrofică, hepatomegalie

GH și îmbătrânirea

Secreția de GH scade cu vârsta

•Scăderea depozitelor proteice și înlocuirea lor cu țesut adipos

•Riduri, scăderea masei și forței musculare, scăderea funcției viscerelor

Administrarea de GH – efecte la vârstnic

•Creșterea depozitelor de proteine îndeosebi în mușchi

•Scăderea depozitelor adipoase

•Senzație de energie și stare de bine

Hormonii neurohipofizari

•ADH este secretat de neuronii din nucleul supraoptic din hipotalamus, iar oxitocina de neuronii paraventriculari•Sunt transportați prin sistemul port hipotalamo-hipofizar legați de neurofizine; transportul necesită câteva zile•ADH și oxitocitina sunt polipeptide cu structura similară (diferență de 2 aminoacizi)

Hormonul antidiuretic - ADH

•Crește permeabilitatea tubilor terminali și a ductului colector pentru apă•După legarea de receptorul membranar este stimulată adenilatciclaza și formarea de cAMP cu recrutarea veziculelor ce conțin aquaporine la suprafața membranei

•Procesul este rapid (5-10 min) și rapid reversibil după dispariția ADH

ADH - vasopresina

•Vasoconstricție arteriolară generalizată

•Mecanism important în șocul hemoragic

Stimularea secreției ADH

•Osmoreceptori din hipotalamus ce sesizează creșterea osmolarității lichidului extracelular

•Scăderea volumului sanguin prin scăderea întinderii receptorilor din atriul drept, artere pulmonare, carotide și aortă, receptori cu efect inhibitor asupra ADH

Oxitocina și nașterea

•Stimulează contracția uterului îndeosebi înainte de naștere

•Secreția este stimulată de reflexe cu punct de plecare întinderea colului uterin

Oxitocina și lactația

•Stimularea areolei mamare prin supt crește reflex secreția de oxitocină din neuronii paraventriculari

•Oxitocina stimulează celulele mioepiteliale din canalele galactofore cu ejecția laptelui•Ejecția laptelui apare la mai puțin de un minut de la începutul suptului

Metabolismul fosfo-calcic

•Vitamina D

•Parathormonul

•Calcitonina

Parathormonul (PTH)

•Crește resorbția de calciu și fosfați din oase

•Scade eliminarea renală de calciu și crește eliminarea de fosfați

•Crește absorbția intestinală de calciu și fosfați

PTH și resorbția osoasă

•Faza rapidă (osteoliza): acțiune asupra osteocitelor și osteoblastelor cu resorbție de calciu și fosfați FĂRĂ țesut fibros și matrice extracelulară

•ionii de calciu și fosfați trec din os în lichidul extracelular prin creșterea permeabilității membranei osteocitelor ca urmare a activării canalelor de calciu prin PTH

PTH și resorbția osoasă

•Etapa lentă: activarea și proliferarea osteoclastelor

Stimularea secreției de PTH

•Rahitism

•Sarcina și lactația

•Hipocalcemia stimulează secreția de PTH în câteva minute

•Hipocalcemia persistentă conduce la hipertrofia paratiroidelor:

Inhibarea secreției de PTH

•Exces de calciu și vitamina D în dietă

•Creșterea resorbției osoase din alte cauze

Hipoparatiroidismul

•Cel mai frecvent apare ca accident al tiroidectomiei

•Hipocalcemie, tetanie cu contractură musculară (contractura laringelui poate duce la sufocare)

•Se tratează cu doze mari de vitamina D și calciu

Hiperparatiroidismul primar

•Cel mai frecvent apare prin tumori ale paratiroidei, îndeosebi la femei

•Osteită fibrochistică; creșterea fosfatazei alcaline

•Hipercalcemie – depresia SNC și SNP, slăbiciune musculară, constipație, dureri abdominale, ulcer peptic, absența relaxării miocardului în diastolă, scădere apetit

•Calcificări metastatice (alveole, tiroidă, stomac, artere); litiază renală

Hiperparatiroidismul secundar

•Apare compensator la hipocalcemia de alte cauze (deficitul de vitamină D, etc.)

•Spre deosebire de hiperparatiroidismul primar există hipocalcemie și nu hipercalcemie

Calcitonina

•Sintetizată de celulele parafoliculare din tiroidă

•Secreția este stimulată de creșterea calcemiei

•Scade concentrație serică a calciului rapid prin inhibarea osteolizei și lent prin inhibarea osteoclastelor

Calcitonina

•Efect slab ce rar poate contracara acțiunea PTH

Efect mai puternic la:

•Copii ce au remodelare osoasă mai rapidă

•Pacienți cu boală Paget ce au hiperactivitate a osteoclastelor

Vitamina D

•Vitamina D3 (colecalciferol) se formează în tegument prin acțiunea UV asupra 7 dehidrocolesterol

•În ficat colecalciferolul se transformă în 25-hidroxi colecalciferol ce trece în circulație sau este stocat în depozite

•În tubii proximali 25 –hidroxi colecalciferolul este transformat în 1,25 – hidroxicolecalciferol în prezența PTH

Vitamina D

•Crește absorbția intestinală a calciului prin stimularea expresiei unei proteinei ce leagă calciul la nivelul marginii în perie a celulelor intestinale

•Crește expresia ATP-azei calciu-dependentă și a fosfatazei alcaline în celulele intestinale

•Stimulează absorbția de fosfați fie printr-un mecanism activ fie secundar absorbției de calciu

Vitamina D

•Scade eliminarea renală de calciu și fosfați (efect minor)

•În cantități mari promovează resorbție osoasă prin potențare PTH și prin creșterea permeabilității membranei osoase pentru calciu

•În cantități mici stimulează mineralizarea osului prin creșterea transferului calciului din lichidul extracelular în celulele osoase

Deficitul de vitamină D – rahitismul (copii) , osteomalacia (adulți)

•Rahitismul -expunere insuficientă la soare și aport dietetic scăzut de calciu și vitamină D

•Osteomalacia – steatoree, boli renale cronice, hipofosfatemie congenitală

Deficitul de vitamină D

•Hipocalcemie ușoară (intervine compensator PTH-ul), cu hipofosfatemie severă•PTH-ul crește resorbția osoasă ce nu poate fi compensată prin secreția osteoblastelor deoarece în absența calciului nu se produce mineralizarea•Osul nou format este moale, apar deformări: torace în carenă, cifoscolioză, etc.

•Tardiv când PTH-ul epuizează rezervele osoase poate apare tetanie