Reactiile de hipersensibilitate reprezinta raspunsuri imune exagerate sau inadecvate,care se insotesc de inflamatie asociata frecvent cu leziuni locale sau sistemice ale tesuturilorself. Coombs si Gell au clasificat reactiile de hipersensibilitate in functie de mecanismul lorpatogenic in 4 tipuri:

AJktgen.;:.;s~illc"~E

Activated mac''Ol'h:tigeType m i 'I)'pe IV

comrlex:Mcdiat~tdl.],kdiated IlYl)C'~'lCi'.ilivitysill,'ity I

cdl surface AgoAh complexe" dq:io;illedllntigen.s mediw.ttS cdl in various tissues inducede:>truction "ia compl !.'illent t;umpI¢Jli'mt activaciun andactivation Of.ADCC an cnsuing intlamnmtory

fcslX'nSe mediated by massh'~,intlltration of neutru hilsTrpkai. man,feimuim,s indud".localized Artims teaL1lnn antigencmHzed reactions· suchas S!.";fumsickness. n=~vascuHti.<ii, glOtllCrulnephritis;rheumatoid at1hlitis, andsyst.=mk h'lHlS <:rytbem;tt~!ls 1__ ._._._.__._

Sensitized Tom cclls relea.veCytokitles that ac:tl~emacmphag,-'S or 'Fe (-elli; whielmedilUe dlrpct celltdllt d,ltuage

DegmnllhlljonType 1

. eioHated Hyper:>ensitiv,ty

,\I} induc",,, """,,sslinking ofIS£ bmmd 10 n:m-'t!.'ells ;mdbasophils with release <.>tV(lSOactive mediators

TwicalluallifcstllKmS indude Typlc"II!t:1U~1tJOIlS induct"Systemic anaphylaxis 3tld hln'x1 tmnsfuSIDIl reactions,locilizcd anaphy!ocxisSllch as e.rythrob1astosi~ fctlliis, wd!har fever. asthma, hives, food autoimmune he,nolyrklaiic.rgies, and t!<.'zema ane.mia

mauifestltlous indudet dermatitis, rubercllbtt

Jesjons imd @f'Jft .rejection

Hipersensibilitatea (HS) de tip I (imediata sau anafilactica);Hipersensibilitatea (HS) de tip II (hipersensibilitate citotoxica mediata de anticorpi);Hipersensibilitatea (HS) de tip III (mediata de complexe imune);Hipersensibilitatea (HS) de tip IV (de tip intarziat).

Primele trei tipuri de HS sunt mediate de anticorpi, HS de tip IV este mediata de celule(limfocite T si macrofage). Reactiile sunt declansate de antigene variate, care difera de laindivid la individ si nu se manifesta la primul contact cu antigenul (primul contact inducesecretia anticorpilor specifici sau generarea de limfocite T specifice), ci apare la contacteulterioare cu acelasi antigen.Hipersensibilitatea de tip I (imediata san anafilactica). Este cunoscuta si sub denumirea dealergie (termenul alergie semnifica reactivitate modificata a organismului gazda la contactululterior cu acelasi antigen (antigenele poarta numele de alergene),

NU--,/--l ~19-1ik<~ __ l~ C(

dOm.a.lIlS"I-J/\ \

Extracellular" .space

HS I este mediata de IgE. Contactul initial cu alergenul duce la producerea de IgE. Se pareca modul de prezentare a acestor tipuri de antigene stimuleaza generarea de efectori T de tipTh2, care secreta IL-4, sub influenta careia, limfocitele B, diferentiate in plasmocite, vorsecreta IgE. Una din particularitatile IgE este capacitate a de a se fix a pe suprafata mastocitelorsi a bazofilelor prin interactiunea cu receptorii de mare afinitate FCf:RI (sunt anticorpihomocitotropici, adica au tropism pentru celulele gazdei in care au fost secretati). In felulacesta, desi semiviata plasmatica a IgE libere este de cateva zile, mastocitele sensibilizate cuIgE pot persista in organism luni de zile.

Contactul ulterior cu acelasi antigen este urmat de interactiunea sa cu IgE fixate pemastocite, ceea ce va determina activarea acestora. Imediat se produce degranulareamastocitelor care duce la eliberarea unor mediatori preformati (cel mai important estehistamina) si la sinteza de noi mediatori derivati din acidul arahidonic (prostaglandine,leukotriene) care au efecte asupra tesuturilor: induc vasodilatatie si cresterea permeabilitatiivasculare, contractia musculaturii netede bronhice si intestinale, chemotactism pentruleucocite. In plus, mastocitele activate sintetizeaza 0 larga varietate de citokine: IL-l, IL-2,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, TNF.A.Reactii fa alergene inhalate:

1. rinita si conjunctivita alergica (febra fanului) este indusa de activarea mastocitelordin submucoasa epiteliului nazal.

2. astmul bronsic:extrinsec (asociat cu atopia=predispozitia genetica pentru sinteza unor nivelecrescute de IgE specifice pentru alergene din mediul extern)intrinsec (non-atopic)ocupational

Fenomenul caracteristic in astmul bronsic este obstructia reversibila a cailor aeriene,asociata cu hiperreactivitate bronsica nespecifica (la iritanti diferiti). Raspunsul imediat dinastmul bronsic alergic este urmat de 0 reactie intarziata (la 6-12 ore), ce se datoreazainflamatiei cronice. Infiltratul celular este reprezentat de limfocite T, macrofage si mai aleseozinofile.B. Reactii la alergene alimentare: alergene alimentare (proteine din ou, lapte, carne, aditivialimentari) induc reactii locale, care determina greata si varsaturi. Datorita cresteriipermeabilitatii mucoasei intestinale, alergenul patrunde in circulatie, de unde poate fitransport at in tot organismul, de exemplu la piele, ceea ce explica urticaria sau in pulmon,ceea ce explica atacurile astmatice declansate de ingestia unor alimente.C. Reactii determinate de administrarea alergenului pe cale sistemica: reactia anafilactica(socul anafilactic) este rapid fatala; apare la patrunderea alergenului direct in circulatie:administrarea de medicamente la care organismul este sensibilizat, muscaturi de insecte.Manifestarile clinice cons tau in vasodilatatie generalizata (datorita activarii mastocitelor dintesutul conjunctiv asociat vaselor), hipotensiune, constrictia cailor aeriene, edem epiglotic,urticarie.

Hipersensibilitatea (HS) de tip II (hipersensibilitate citotoxica mediata deanticorpi). HS II este mediata de anticorpi IgG si IgM produsi fata de antigene de pesuprafete celulare sau din matricea extracelulara. Anticorpii generati interactioneaza cu acesteantigene si pot activa sistemul complement. Consecintele acestei activari sunt:• generarea de anafilatoxine, C3a si C5a, care recruteaza macrofagele si neutrofilele lasediul activarii si, care, de asemenea, stirnuleaza producerea din mastocite si bazofile a unormolecule chemoatractante pentru alte tipuri de celule efector;• depunerea de molecule C3b, iC3b, C3dg pe membranele celulelor tinta (opsonizare);• formarea complexelor de atac membranar (MAC) si liza tintelor celulare.Celulele efector (macrofage, neutrofile, eozinofile) interactioneaza cu celulele opsonizate,ceea ce va stimula producerea de prostaglandine si leucotriene, media tori ai reactieiinflamatorii. Opsoninele induc nu numai capacitatea fagocitelor de a distruge patogenii, dar siposibilitatea lor de a produce distructii tisulare (datorita producerii de metaboliti intermediariai oxigenului si a cresterii activitatii lizozomale in aceste celule).Exemple:1. Reactii fata de eritrocite: apar in cazul transfuziilor de sange incompatibil, bolii hemoliticea noului-nascut si anemiilor hemolitice autoimune;

antigen1st Plx:gn:.mcy

Ded!."Rlwgam'\f,

IPrevt'.rtb'1H::-en H(:tiy;:uiunand mt;m(l1Y cdl.t{)r:tlmtion -

IgG amHlh Ab cross-es 'pla(.~ma;uid aUatks ft~talRiles causing(:rythf'()hhstnsis fd,iUS

2. Reactii fata de neutrofile si limfocite: autoanticorpii fata de neutrofile si limfocite au fostevidentiati in lupusul eritematos sistemic;

3. Reactii fata de trombocite: autoanticorpi fata de plachete sunt prezenti la cazurile cupurpura trombocitopenica idiopatica si duc la distrugerea accelerata a trombocitelor de catremacrofagele splenice.4. Reactii fata de antigene tisulare (exemple):

1Muscle activatiou

a). Miastenia gravis se caracterizeaza prin prezenta anticorpilor fata de receptorii pentruacetilcolina de la nivelul placii neuromusculare . Acesti anticorpi blocheaza legareaacetilcolinei la receptorul ei, impiedicand transmiterea impulsului nervos la muschi.Manifestarea clinica consta in scaderea extrema a fortei contractiei musculare.

1•• ••••• •

Regulated production ofthvrokl horn.lo.nes

••• 1- •••• ••• ••..' .. .

Unregulated ovcq:>foductihnQf thvroid hOJ'mones

b). Boala Graves (Graves-Basedow) este indus a de autoanticorpi anti-receptor pentru TSH.Legarea anticorpilor la receptorii pentru TSH de pe celulele tiroidiene stimuleaza productia inexces a hormonilor tiroidieni; inhibitia prin feedback nu mai functioneaza si se dezvolta 0

stare de hipertiroidie.

Este mediata de producerea de anticorpi fata de antigene solubile si de aparitia complexelorimune. In mod normal, complexele imune care se formeaza sunt eliminate eficient de sistemulfagocitelor, dar in anumite situatii aceste complexe persist a si, eventual, se depun in diferiteorgane si tesuturi, activeaza sistemul complement, ceea ce va dermina aparitia unei reactiiinflamatorii insotita de distructii tisulare.

JUllutmt:/~ COUlpleX

Au fost descrise trei situatii in care complexele imune se produc in exces si nu pot fi eliminateeficient:1. boli determinate de infectii persistente - duc la formare cronica de CI;2. boli autoimune; HS III este frecvent 0 complicatie a bolilor autoimune, in careproducerea continua de autoanticorpi fata de antigene self genereaza continuu CI (lupuseritematos sistemic, artrita reumatoida);3. afectiuni determinate de antigene inhalate. CI se pot forma in urma expunerii cronicela antigene extrinseci (ex. boala crescatorilor de pasari, plamanul fermierului).Mecanismele HS III:Complexele imune pot declansa reactia inflamatorie in mai multe moduri:• interactioneaza cu sistemul complement si duc la generarea de anafilatoxine, C3a siC5a; acestea stimuleaza eliberarea aminelor vasoactive (histamina) si a factorilor chemotacticidin mastocite si bazofile.• stimuleaza macrofagele sa elibereze citokine, in special TNF-a si IL-1, cu rolimportant in medierea reactiilor inflamatorii.• interactioneaza direct cu bazofilele si plachetele (prin intermediul receptorilor Fc) sideclanseaza eliberarea mediatorilor inflamatiei.Exemple:1.Reactii intrapulmonare la antigene extrinseci inhalate:a). plamanul fermierului. Reactia apare la 6-8 ore de la expunerea la antigene din Actinomycestermophilae prin inhalarea sporilor bacterieni prezenti in fan.b). in boala crescatorilor de pasari, reactia este declansata de proteine din dejectiile uscate alepasarilor.c). boala serului poate fi indusa prin administrarea unor cantitati mari de antigen si reprezintao complicatie a seroterapiei, in care se administreaza doze mari de anticorpi produsi de altespecii. Unii indivizi tratati astfel dezvolta anticorpi fata de imunoglobulinele administrate, seformeaza complexe imune circulante care se depun in peretii vaselor si in tesuturi sidetermina 0 reactie inflamatorie.

Alti factori care pot determina persistenta CI:• defecte ale receptorilor pentru C3b (CR1) de pe eritrocite;• deficiente ale sistemului complement;• dimensiunile CI: CI mari sunt rapid indepartate de macrofage; cele cu dimensiuni micisunt indepartate mai greu;• defecte ale sistemului fagocitic mononuclear.Depunerea CI in tesuturi este influentata de:• cresterea permeabilitatii vasculare;• presiunea sanguina ridicata;• sedii in care curentul sanguin este turbulent;• afinitatea unor antigene pentru anumite tesuturi;• dimensiunea CI.

Hipersensibilitatea de tip intarziat necesita peste 12 ore pentru a deveni evidenta clinic. Este 0

reactie inflamatorie localizata, mediata de limfocite TH, caracterizata printr-un influximportant de celule, printre care se remarca macrofagele. Prima reactie de acest tip descrisa afost cea impotriva Mycobacterium tuberculosis, descrisa de Robert Koch. Reactia a aparut caurmare a injectarii unui filtrat din cultura de bacili si a fost numita reactie la tuberculina.DTH nu este intotdeauna 0 reactie patologica. Acest tip de raspuns joaca un rol important inapararea impotriva patogenilor (virusuri, bacterii, fungi), antigenelor tumorale, antigenelorprovenind din celule straine, sau antigenelor de contact. Poate insa deveni 0 reactiepatologica, conducand la autoimunitati sau la reactii dermice cunoscute ca "dermatitealergice".Spre deosebire de Hipersensibilitatile mediate de anticorpi, Hipersensibilitatea de tip IVimplica activarea, proliferarea si mobilizarea limfocitelor T antigen-specifice. DezvoltareaDTH necesita, ca si in cazul celorlalte trei tipuri de hipersensibilitati, 0 etapa initial a desensibilizare, care poate dura 1-2 saptamani de la contactul cu antigenul. Limfocitele TH suntactivate de catre diverse APC-uri si se diferentiaza preponderent in limfocite TH1

1 si Th17• Laa doua intalnire cu acelasi antigen, apare faza efectorie, la circa 48-72 de ore de la contact, incare limfocitele secreta 0 gama larga de citokine, intr-o cantitate neadecvata; acestea conducla recrutarea si activarea de macrofage si alte celule inflamatorii. Raspunsul este denumit de"tip intarziat" datorita timpului necesar ca citokinele sa recruteze celule ale aparariinespecifice.Monocitele sunt aduse la locul inflamatiei; odata ajunse in tesut se transforma in macrofagecare sunt activate si devin fagocite foarte puternice. Vor exprima nivele crescute de MHC II side molecule de adeziune si vor deveni astfel foarte bune APC-uri. Monocitele care intra intesut sunt atrase de MCAF (Monocyte Chemotactic and Activating Factor). Un alt factor, MIF(Migration Inhibition Factor) face ca macrofagele sa nu paraseasca locul inflamatiei.Macrofagele activate prin IFNy si TNF-P devin APC-uri mai eficiente, care vor activa noilimfocite TH, iar acestea vor secreta mai multe citokine, care vor aduce si activa noimacrofage. Se produce astfel un raspuns auto-amplificat.

l.Hipersensibilitatea de contact (dermatita de contact) consta in aparitia unei reactiieczematoase la locul de contact cu un antigen (alergen). Frecvent este indusa de metale canichel, crom, etc. Antigenele se comporta ca haptene, penetreaza epidermul si se cupleaza cuproteine proprii organismului, ce vor functiona ca si carrieri. Principalele APC-uri implicatein HS de contact sunt celulele Langerhans din piele. Dermatita de contact se dezvolta in douafaze:a. Faza de sensibilizare necesita 10-14 zile; haptena patrunde in organism prin piele, secupleaza cu proteine; complexul haptena-carrier este preluat de celulele Langerhans, caremigreaza din epiderm, sub forma de "celule cu val", prin limfaticele aferente si patrund in ariaparacorticala a ganglionilor limfatici regionali, unde antigen'e1e sunt prezentate MHC-restrict at LyT CD4+ specifice. Acestea se vor activa, vor prolifera si vor genera celule efectorsi 0 populatie de celule T de memorie.

Poison oak(lhxic(}(lendron radic<fliS)

1Pcnfalkcac':!\(x:hol

.'",.-.,Skin l • \

• __ , ••• N ••••• -_-+__.,.\··,····,..·,-·· _.._--.,.,+ t Self-protein ".." _--

~ Sensitized TD11-1

<:::i'··b,t'

LLmgerbans cell (APe!

b. Faza de stimulare se declanseaza la contactul ulterior cu acelasi antigen; haptena, patrunsain epiderm, se cupleaza cu carrieri, se formeaza conjugatul haptena-carrier; acesta este preluatde celulele Langerhans, care il transporta din epiderm in derm, unde il prezinta LyT CD4+ dememorie. Activarea acestora duce la secretie de citokine, dintre care IFN-y induce expresiaICAM-1 si MHC II la nivelul keratinocitelor si al celulelor endoteliale din capilarele dermice.Keratinocitele se activeaza si elibereaza citokine pro-inflamatorii (IL-1, IL-6, GM-CSF) careduc la recrutarea locala de noi celule T CD4+ si macrofage.Diagnosticul este confirm at prin testare dermica (patch-test - aplicarea antigenului suspectatcu ajutorul unui pansament ocluziv).

2. Intradermoreactia la tuberculina (reactia Mantoux).Testarea intradermica cu tuberculina (derivata din Mycobacterium tuberculosis) a unui individsensibilizat (care poseda celule T de memorie, generate la un contact anterior cu antigenul)determina activarea Ly T-specifice. Aceste celule activate secreta citokine (ex. TNF-a siTNF-~) care, la randul lor, vor induce activarea endoteliului si stimularea expresiei unor

molecule de adeziune, implicate in recrutarea de leucocite la sediul reactiei. Initial (4 ore)infiltratul celular de la locul reactiei este dominat de neutrofile. Acestea sunt inlocuite la 12ore de monocite (80-90%) si Ly T. La 48 de ore, reactia atinge un maximum si va disparedupa 5-7 zile.Un test pozitiv indica faptul ca individul prezinta 0 populatie de limfocite TH sensibilizate fatade acel antigen. Astfel, expunerea la M. tuberculosis se evidentiaza prin injectarea de PPD(Purified Peptide Derivative). Daca dupa 48-72 de ore apare 0 zona rosie, indurata,edematiata, inseamna ca individul a mai fost expus la antigen, fie la bacterie, fie la vaccin.Daca DTH conduce la leziuni tisulare extinse, atunci reactia este catalogata drept patologica sireflecta desfasurarea fenomenelor din alte tesuturi. In tuberculoza'de ex., macrofagele activatecare se acumuleaza secreta enzime care distrug tesutul pulmonar sanatos, conducand laaparitia unor leziuni identificabile radiologic. Amestecul de tesut necrozat si patogeni are unaspect albicios, de unde si denumirea de caseum. -

3. Hipersensibilitatea granulomatoasaReprezinta cea mai importanta forma clinica de HS IV. Este determinata de persistenta unormicroorganisme intracelulare sau a unor particule in interiorul macrofagelor, structuri pe carecelulele nu Ie pot distruge. Exemple de anti gene ce pot induce HS granulomatoasa:Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, zirconiul, beriliul.Rezultatul il reprezinta formarea unui granulom cu celule epitelioide si celule gigantemultinucleate caracteristice. Celulele epitelioide sunt celule mari, derivate din macrofageactivate, sub efectul stimularii cronice cu citokine (TNF). Aceste celule sunt, la randullor,sursa importanta de TNF, mediator important al inflamatiei. Celulele gigante apar prinfuziunea celulelor epitelioide, au sute de nuclei distribuiti la periferie si se mai numesc celuleLanghans.Un granulom tipic prezinta in centru celule gigante si, caracteristic tuberculozei, 0 zona denecroza. Urmeaza celulele epitelioide si macrofagele activate, inconjurate de 0 coroana delimfocite dispuse la periferie. In unele cazuri, la periferie poate exista si 0 zona de fibroza.Reactia are rolul de a izola agentul patogen, impiedicand imprastierea acestuia.

10 me ImpJICa e mIFNy Activeaza macrofagele si determina eliberarea de mediatori ai

inflamatieiChemokine Recruteaza macrofage si monocite la situsul inflamatiei

MCP-lRANTES

MIP-laMIP-ll3TNFa Determina leziuni tisulare localeTNFI3 Determina cresterea expresiei moleculelor de adeziune pe suprafata

celulelor endoteliale

Rejetul allogrefelorCa urmare a diferentelor genetice dintre indivizii aceleiasi specii, va apare respingerea grefei,consecinta a unui raspuns imun mediat de limfocitele T, cu 0 durata si 0 intensitateproportionale cu gradul de incompatibilitate dintre cei doi indivizi (primitor si donator). Dupavascularizarea grefei apare 0 invazie tisulara initial a cu un amestec de mono cite si limfocite Tantigen-specifice (care traverseaza bariera endoteliala). Aceasta reactie inflamatorie vaconduce la distrugerea vaselor, urmata de necroza tisulara si respingerea grefei.

Alte forme de DTHo forma neobisnuita de DTH a fost observata la oameni ca 0 consecinta a injectiilor i.d.repetate. Raspunsul se instaleaza la cca. 24 de ore, dar consta exclusiv din eritem, farainduratia clasica a reactiilor de tip intarziat. Studiile au aratat ca eritemul era generat de uninfiltrat predominant in bazofile. Experimentele efectuate pe cobai au aratat ca raspunsul eramediat in primul rand de limfocitele T si era restrictat MHC ca si in cazul raspunsurilor Tclasice. Astfel, hipersensibilitatea cutanata bazofila pare sa fie 0 varianta a raspunsurilormediate de catre celulele T, dar mecanismul exact nu este cunoscut. Pentru ca lucrurile sa fiesi mai complicate, s-a aratat ca transferul de ser de la bolnav la sanatos poate, in anumiteconditii, sa determine un raspuns al bazofilelor. 'Semnificatia clinica a acestui tip de raspuns a ramas un mister pana cand s-a aratat caanimalele de laborator (cobai) muscate de anumite capuse dezvoltau 0 forma severa dehipersensibilitate cutanata bazofila la locul de atasare al capusei. Infiltratia bazofilelor si, celmai probabil, eliberarea mediatorilor inflamatiei din granulele lor, conduc la moartea capuseisi astfel la detasarea ei. Ca urmare, hipersensibilitatea cutanata bazofila ar putea avea un rolimportant in anumite forme de imunitate anti-parazitara. Mai recent, s-a aratat ca infiltratul cubazofile este de asemenea prezent in dermatita de contact, rejetul grefei renale si anumiteforme de conjunctivita. Toate acestea arata ca bazofilele ar putea juca un anumit rol in uneletipuri de DTH.

Alte exemple de DTH includ reactiile fata de antigene self din anumite afectiuni autoimunecum ar fi miastenia gravis, artrita reumatoida, diabetul de tip I si scleroza multipla. Ca siinfectiile persistente care pot provoca 0 reactie cronica de tip DTH, aceste reactii autoimunesunt de asemenea cronice si conduc la activarea clonala a limfocitelor autoreactive de tip Th1.

Hipersensibilitate Hlpersensibilitate Hipersensibilitate HipersensibilitateI II III IV

Anafilactica Citotoxica, Mediata de Intarziata,mediata de Ac Complexe Imune mediata celular

Anticorpii si reactia pe care Ac Anticorpi umorali Anticorpi umorali Nu intervin Ac sio mediaza homocitotropici ± sistem ± sistem sistemul

(IgE) complement complement complementSe leaga la Limfocite T,suprafata macrofage etc.mastocitului

Antigen De obicei exogen Ag prezent pe Ag extracelular Ag asociat cuAlergen suprafata celulara MHC I (celule

tinta) si MHC II(APC)

Raspuns la Timpul pana 30 min. 3-8 ore 24-48 oreinjectarea la aparitia exista si 0 reactieLd a reactiei intarziataantigenului maxime

Aspect Pustula si roseata Eritem si Edem Eritem simacroscopic intensa InduratieHistologie Mastocite Reactie Inflamatie

degranulate inflamatorie perivascularaEdem acuta; predomina Polimorfele suntReactia intarziata: polimorfele depasite numericeozinofile de mononucleare

Transferul de la bolnav la Ser (Anticorpi) Ser (Anticorpi) Ser (Anticorpi) LimfocitesanatosExemple Astm bronhic Reactii Plamanul Reactia Mantoux

extrinsec transfuzionale fermierului la tuberculinaFebra fanului Boala hemolitica a Glomerulonefrita Reactia

n.n. prin CI granulomatoasaMiastenia gravis LED la tuberculinaSdr. Goodpasture Sensibilitatea de

contact