VINCAE MINORIS HERBAVinca minor, Apocynaceae, saschiu, brbnoc

1

Compoziie chimic alcaloizi indolici (0,2-1,4%): circa 40 de compui

tip eburnamin tip aspidospermin tip chebrachamin

cel mai important alcaloid = vincamina (45% din totalul alcaloidic), ce aparine tipului eburnamin

N HO H3COCO

N

2

derivai de acid ursolic acizi polifenolici aminoacizi Vincamina: hipotensiv 40-60 mg/zi

flavonozide carotenoide

mbuntete circulaia cerebral n zonele ischemice intensific procesele metabolice la nivel cerebral/reglator al

consumului de oxigen i glucoz la acest nivel influeneaz pozitiv tulburrile de comportament, de vorbire, alte deficiene asociate insuficienei circulatorii cerebrale, ca i tulburrile circulatorii oculare3

Indicaii: ateroscleroz sindrom vertiginos insuficien circulatorie cerebral hipoacuzie afeciuni oculare sechele dup accidente cerebrale Produse farmaceutice Vincamina Oxybral Devincan Produs vegetal - extracia vincaminei, dar aceasta se obine i prin sintez sau prin semisintez, pornind de la tabersonina, alcaloid nrudit structural i care se afl n cantitate mare n Amsonia tabernaemontana4

PASSIFLORAE HERBA,Passiflora incarnata/Passifloraceae, ceasornic

Fructele/sucul obinut prin stoarcerea fructelor proaspete de P. incarnata, P.edulis = 5 maracuja

Compoziie chimic alcaloizi -carbolinici (mai puin de 0,03% sau de 0,01 ppm) flavonozide (C-glicozide) acizi fenolici maltol (0,05%) cumarine ulei volatil (0,1%) poliuronide oze aminoacizi glicoproteine6

R

N H

N

R harman harmalol harmina OCH3 H OH

Aciune Produs vegetal sedativ, fitotranchilizant (flavone + maltol) spasmolitic tip papaverin tinctura, extracte asociere cu Valeriana, Crataegus Alcaloizi tip harman = stimuleni SNC halucinogeni la doze mari

n preparatele de Passiflora, cantitatea de alcaloizi harmanici este prea mic pentru exprimarea efectului lor stimulant central.Actiunea sedativa flavonozide7

VINCAE ROSEAE HERBA , Catharanthus roseus(sin. Vinca rosea), Apocynaceae

1955 - Elly Lilli Comp.

8

Compoziie chimic alcaloizi indolici (0,2-1%) (2,2% n rdcini) - circa 64 de alcaloizi izolai - monomeri: vindolina (predominant) - dimeri: 20 compui identificai utilizai n terapeutic: vincristina, vinblastina glicoalcaloizi iridoide monoterpenice antocianozide flavonozide acid ursolic enzime9

OH

N NH H3COOC N

H C2H5

H3CO

N R

OCOCH3 COOCH3

vinblastina: R=CH3; vincristina: R=CHO

10

N

C2H5 H3CO N CH3 HO OCOCH3 COOCH3

vindolina

OH N C 2H5 H NH COOCH311

velbenamina

Aciune alcaloizii monomeri antidiabetic alcaloizi dimeri citostatic - inhib sinteza de ARN - formeaz cu dublul helix al ADN compleci stabili ireversibili, astfel c ADN nu se mai poate replica, pierznd capacitatea de a sintetiza ARN - formeaz compui de adiie cu proteinele microtubulilor fusului mitotic, inhibnd diviziunea celular n metafaz Utilizri produs vegetal: extracia industrial a alcaloizilor dimeri12

vincristina: - leucemii; 0,01-0,03 mg/kg/spt. X 4 (i.v.) - neurotoxicitate, toxicitate miocardica - produse farmaceutice: Citomid, Oncovin, Sindovin vinblastina: - limfogranulomatoz malign (boala Hodgkin) - reticulosarcom, cancer mamar - cancer bronhopulmonar - 0,1 0,5 mg/kg/spt. x 4 (i.v.) - toxicitate, n special, hematopoietic - produse farmaceutice: Cytoblastin, Velbe produi de semisintez: - Vinorelbina (noranhidrovinblastina) (Navelbin) - Vindesina (amida vinblastinei) (Eldisine)13

RAUWOLFIAE RADIX

Rauwolfia serpentina (India) R.vomitoria (Zair)

R.

canescens

(America

Central), Apocynaceae

14

Compoziie chimic alcaloizi cu nucleu carbolinic (1,5-3%) - rezerpina - rescinamina - serpentina - ajmalina n plus, oximetilantrachinone fitosteroli oze aminoacizi rezine acizi grai acid fumaric - deserpidina - iohimbina - ajmalicina (raubazina)

15

1. Baze tertiare indolice: a. Tip iohimbanic (10% din totalul alcaloidic) - rezerpina, iohimbina, deserpidina, rescinamina b. heteroiohimbanic: ajmalicina c. lochnerinic: sarpagina 2. Baze tertiare indolinice: ajmalina

3. Baze cuaternare de anhidroniu: serpentina16

H3CO

N H H3COOC

N OCH3 OCO H3CO OCH3 OCH3

rezerpina

OH

N H H3COOC

NN H CH3

H N

OH H

O

H

ajmalicina

ajmalina

17

Aciune produs vegetal - sedativ- anticonvulsivant - antiepileptic - tranchilizant - hipotensiv

alcaloiziRezerpina - antihipertensiv (0,25 mg, p.o) - neuroleptic (doz de 10 ori mai mare): inhibarea transportului activ al NA la vezicule deprimarea funcii cerebrale (deprimarea activitii psihomotorii, proceselor corticale, calmare, diminuarea agresivitii) Rescinamina, Serpentina - antihipertensive Ajmalina - antiaritmic de tip chinidinic Ajmalicina - stimuleaz irigarea cerebral - coronarodilatator - moderat anxiolitic

Indicaii/Produse farmaceuticeRezerpina - hipertensiune - psihoze (schizofrenie) - Hiposerpil (0,25 mg rezerpin/cp) - Hipazin (0,1 mg rezerpina+ dihidrazinoftalazina) - Brinerdin, Normatens (+ dihidroergocristina + clopamid) - Raunervil (2,5 mg rezerpina/mlsol.inj.)

Ajmalina - tulburri de ritm cardiac - Gyluritmal, Neo-Gyluritmal Ajmalicina - accidente cerebrovasculare - tulburri fiziologice i comportamentale asociate 18 senilitii

Sedative:

medicamente ce deprima functiile SNC

- diminua hiperexcitabilitatea motorie si senzitiva - pot induce somn asemanator celui fiziologic Tranchilizante: - anxiolitice (t. minore) - neuroleptice (t.majore) Anxiolitice: - medicamente ce atenueaza/reduc anxietatea Neuroleptice: medicamente care reduc confuzia, agitatia, normalizeaza activitatea psihomotorie la subiectii psihotici.

19

ALCALOIZI CU NUCLEU CHINOLEINIC

CHINAE CORTEXCinchona (Ecuador) C. calissaya C. officinalis C. ledgeriana, Rubiaceae arborele de friguri, coaja (scoarta) peruviana, coaja iezuitilor culturi n: America de Sud, India, Indonezia, Africa, Rusia20

succirubra

Compoziie chimic alcaloizi pn la 16% mai mult de 50 de alcaloizi izolai FR: min. 6,5% alcaloizi (din care nu mai putin de 30% alcaloizi tip chinina si nu mai mult de 60% alcaloizi de tip chinidina) la baz, un nucleu chinoleinic + nucleu chinuclidinic = nucleu de ruban

4

3

9 HO-HC R 16 izomeri posibili

8

N

N

importani: 2 perechi de stereoizomeri chinina/chinidina cinconina/cinconidina21

H H H H R N 8 9 OHR

H

H

NHO 9

N 8 H

H

N

(-) chinina (8S, 9R): R= OCH3

(+)-chinidina (8R, 9S): R=OCH3

epibazele se deosebesc prin configuraia la C9 n funcie de poziia substituenilor de la C8 fa de puntea C2-C3,

chinina = trans, chinidina = cis alcaloizii se gsesc sub forma srurilor cu acidul chinic sau a complecilor chinotanici22

acidul chinotanic (4-6%), tanin catehic ali alcaloizi: aricina, cinconamina

flobafenizare rou de China

principiu amar: chinovozida (glicozida unui compus triterpenic pentaciclic tip acid ursolic respectiv, acidul chinovic) compui polifenolici (cinconani derivati ai epicatehinei) sitosteroli rezine antrachinone glucide ceruri23

Identificare - R. Grahe: distilarea uscat a pulberii n eprubet vapori violei dizolvare n alcool 70 fluorescen albastr intensificare n mediu acid - R. taleochinic: - extracie CHCl3 NH3 NH3 evaporare verde Dozare - acidimetric, direct - indicator: rosu de metil-albastru de metilen24

HCl + H2O2 reziduu

fluorescen

dispariia fluorescenei HCl

fluorescen roie

Aciune i utilizri Produs vegetal decoct, t-ra, extract fluid/uscat, sirop = tonice ape tonice (70 mg extract/l) extracie alcaloizi

Chinina (sulfat) febrifug antimalaric schizontocid, nu gametocid model structural pentru antimalaricele de sintez malarie, dureri din stri gripale ocitocic25

MALARIE Intepatura tantar anofel Parazitii (sporozoiti) sunt introdusi in sistemul circulator Cantonare in ficat Afectare hepatocite

Ruperea membranei hepatocitare

Eliberare merozoiti26

Consum hemoglobina Transformare in schizonti adulti Distrugere hematii

Eliberare merozoiti Transformarea unor merozoiti in gameti

Preluati de tantari Ciclu sexual27

Sporozoar = clasa de protozoare parazite ale tesuturilor si ale celulelor intr-unul din stadiile celor doua cicluri de reproducere sexuata si asexuata sau in toate perioadele de viata ale acestora. Sporozoit = forma a parazitului malariei care este concentrata in glandele salivare ale tantarului anofel si care poate fi introdusa in corpul uman prin intepatura acestuia. Patrunde in celulele hepatice unde da nastere merozoitilor, ce infecteaza eritrocitele si determina manifestarea clinica a malariei. Merozoit = forma pre- si extraeritrocitara din ciclul evolutiv al sporozoarelor care rezulta prin diviziune asexuata. Schizonti= forme vegetative ale sporozoarelor28

aciune relaxant muscular (periferic), prin inhibarea transmiterii, prin intermediul acetilcolinei, a excitaiei nervoase la nivelul muchilor periferici - aciunea nefiind central, nu apare sedare i nu d dependen, ca n cazul altor relaxante musculare aciune analgezic prin: - inhibarea eliberrii de PGE2 (implicat n apariia durerii) - reducerea transmisiei glutaminergice - intensificarea transmisiei GABA-ergice se prescrie pacienilor care sufer de spasme musculare dureroase (mialgii) - dozaj: 2 x 200 mg sulfat de chinin/zi x 2 sptmni, se continu tratamentul, cel puin nc 3 sptmni, cu 200 mg sulfat de chinin/zi29

- fr efecte secundare - Medicament (OTC): LIMPTAR (sulfat de chinin)

Chinidina (sulfat) antiaritmic: - blocant al canalelor de sodiu - diminu excitabilitatea i contractilitatea miocardului extrasistole atriale/ventriculare preventiv n tahicardia paroxistic supraventricular CHINIDINA SULFAT, cp. KINIDIN DURULESS, cp. filmate30

Doza zilnica - 1-3 g de p.v., - 0,6-3 g extract fluid (4-5% alcaloizi totali) - 0,15-0,6 g extract uscat (15-20% alcalozi totali) Administrarea pe o perioada indelungata a medicamentelor pe baza de chinina determina: - greata, - scaderea temperaturii corporale, - tulburari nervoase, - hemoragii.

Doza letala de chinina moarte prin insuficienta cardiaca si asfixie

31

Camptotheca acuminata Nyssaceaearborele veseliei - 1958, Wall Monroe E., Wani M izoleaza camptotecina din scoarte si tulpini

32

Compozitie chimica - alcaloizi monoterpen-indolici = camptotecinoide - camptotecina (CPT) - 10-hidroxicamptotecina (HCPT) - 9-metoxicamptotecina (MCPT)Organ frunze tinere frunze btrne semine fructe mature scoare rdcini Con inut camptotecinoide (mg/g produs vegetal uscat) CPT = 4-5 HCPT =0,020-0,030 CPT = 0,482 CPT = 3 HCPT = 0,025 CPT = 2,362 CPT = 1,8-2 HCPT = 0,002-0,090 CPT = 0,4 HCPT = 0,013-0,02033

R R1 10 11 9 A 12 7 B N C N D E 20 OH O O

O

camptotecina: R=H; R1=H; 10-hidroxi-camptotecina: R=H; R1=OH; 9-metoxi-camptotecina: R= OCH3; R1=H.34

Actiune si utilizari antitumorala: camptotecina = toxic al topoizomerazei I (Top I) - se fixeaza prin legaturi de hidrogen de enzima si ADN - impiedica replicarea ADN - inducerea apoptozei.

35

Caracteristici structurale ale camptotecinei determinante pentru actiunea antitumorala: - planaritatea moleculei; - ciclul hidroxilactonic; - restul de piridon (ciclul D); - prezena hidroxilului la C20 i asimetria atomului de carbon C20; - conformaia la C20: izomerul S este de 10-100 ori mai activ dect R.

36

Deriva i semisintetici i sintetici ai camptotecinei Irinotecan (CPT-11) - 7-etil-10 [4-(1-piperidil)-1-piperidil)-carboniloxi]-camptotecina - in organism transformat in compusul activ, 7-etil-10-hidroxicamptotecina - tratamentul cancerului colorectal i al celui pulmonar - reactii adverse caracteristice: mielosupresia, diaree severa - Camptosar, CamptoN N O N O N O37 OH O

C

O

Topotecan - N,N-dimetilaminometil la C9 - terapie de linia a doua n tratamentul cancerului ovarian cu metastaze, dup e ecul unei chemoterapii iniiale i - pentru tratamentul pacienilor sensibili la alte chimioterapice sau dup e ecul chemoterapiei de prim linie - reactii adverse: mielosupresia i neutropenia de grad 4 - Hycamtin, Topotecan HospiraN HO N N O38

O

OH O

In diferite faze de testare clinica: Exatecan Gimatecan Kareniticina Lurtotecan Rubitecan DiflomotecanF N

NH2 O N

O HO O

9 milioane kg de ramuri = 500000 arbori de aceea i vrst 3 milioane de semine =750000 de arbori de 15 ani vechime 1000 kg camptotecina39

Uncariae cortex Uncaria tomentosa, RubiaceaeCatclaw, gheara pisicii

40

Compozitie chimica alcaloizi - oxindolici: mitrafilina, rincofilina - uncarine: uncarina C (pteropodina), uncarina D (speciofilina) - indolici: hirsutina - glicoalcaloizi: lialozida 2 chemotipuri: cu alcaloizi pentaciclici (pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina, speciofilina) cu alcaloizi tetraciclici (rincofilina, izorincofilina) glicozide ale acidului chinovic; fitosteroli (stigmasterol, campesterol, -sitosterol); triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi uncarinici;41

CH3 H N O

NH O

N H H H3COOC

H C2H5 OCH3

NH

O

H

COOCH3

mitrafilinaH3C H H H COOCH3 O

rincofilinaH NH N H H R H3COOC OCH3

N

O

NH

speciofilina

hirsutina (R= etil)

42

Actiune si utilizari - medicina populara a unor tari din America de Sud: remediu in alergii, artrita, astm, reumatism, inflamatii tract urinar, tumori, contraceptie - medicina culta: ac iune antiinflamatoare - extracte apoase/extracte cloroform-metanolice - sinergism de actiune alcaloizi-glicozide acid chinovic - un posibil mecanism = prevenirea activrii factorului nuclear kappa B (NF-kB).

Uncaria guianensis

43

actiune antivirala - demonstrata in vitro (rinovirusuri, virusul stomatitei veziculare) - glicozide acidului chinovic actiune antioxidanta - extracte metanolice -in vitro, proprieti de scavenger de radicali liberi de oxigen - proantocianidoli (cinconain 1a i 1b) - alcaloizii totali nu au efect antioxidant actiune antimutagena

44

actiune imunostimulatoare - alcalozii oxindolici pentaciclici stimuleaz eliberarea factorului de reglare a proliferrii limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale i intensific accentuat fagocitoza. - alcaloizii tetraciclici antagonizeaz aciunea celor pentaciclici - amestecurile celor dou chemotipuri ale plantei sunt necorespunztoare pentru uz terapeutic, exceptnd situaia n care ele conin mai puin de 0,02% alcaloizi oxindolici tetraciclici. Produsul vegetal: - afeciuni inflamatorii - 250-1000 mg pulbere/zi echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali - 60 ml decoct.45

ALCALOIZI DERIVAI DE LA FENILALANIN cel mai adesea, cu structur izochinoleinic formare prin nchiderea catenei laterale a fenilalaninei un numr mic de alcaloizi de derivaie simpl N n catena lateral PROTOALCALOIZI precursori biogenetici: fenilalanina, feniletilamina, tirozina, dopamina acid fenilacetic, fenilacetaldehida

46

COOH

NH2

fenilalanina

COOH

nucleu izochinolinic

HO

NH2

tirozina

47

pentru protoalcaloizi: - N este neheterociclic, plasat n catena lateral - prezint OH fenolici - nucleul fenilalaninei este puin modificat - d.p.d.v. chimic = amine/amide substituite

H

OH

HO

NH-CH 3 HH3CO NH O

CH3

efedrina

capsaicina48

pentru alcaloizii propriu-zii: - compusul central l reprezint norlaudanozolina

HO HO NH

HO OHnorlaudanozolina49

N. bisbenzilTHisochinolinic

N. benzilizochin.

papaverina papaveraldina laudanina codamina

Opium

Curaracurine curarine

N.aporfinic

NHBoldo folium boldina

Berberidis cortexberbamina oxiacantina

N. morfinanic

Opiummorfina codeina tebaina neopina

50

N.naftofena ntridinicNH

N. diizochin.Opium protopina kriptopina

Chelidonii herba chelidonina, cheleritrina, sanguinarina

N. ftalidizochin.

Ipecacuanhae rx . emetina cefelina psihotrina

Opium narcotina, narceina

Chelidonii herba allocriptopina, protopina, berberina Hydrastidis rh. berberina, canadina51

Hydrastidis rh. hidrastina

Clasificare 1. Fenetilamine, fenetilamide: efedrina 2. Alcaloizi TH-izochinolinici simpli: anhalamina 3. Alcaloizi benziltetrahidroizochinolinici: nucleu aporfinic, protoberberinic, morfinanic, benzilizochinolinic (monomeri si dimeri) 4. Alcaloizi fenetilizochinolinici: colchicina 5. Alcaloizi monoterpenizochinolinici: emetina 6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae: galantamina

52

EPHEDRAE HERBAEphedra distachya E. vulgaris E. equisetina E. intermedia E. sinica E. helvetica, Ephedraceae, crcel

53

Compoziie chimic pn la 3% protoalcaloizi cu structur fenetilaminic diastereoizomerii levo (-) efedrina (30-90% din totalul alcaloidic) (+) pseudo- -efedrina enantiomerii dextro (+) efedrina i (-)-pseudo - - efedrina obinui sinteticH HH H

OH

NHCH 3

OH

NHCH 3

(-) efedrina

(+)- pseudo- - efedrina

astzi DL-efedrina, obinut prin sintez dirijat, n prezena unei bacterii54

racemicul efedrinei = efetonina, de sintez n plus, flavone, biflavonoide (rdcini) proantocianidoli acizi polifenolici acizi organici Efedrina simpatomimetic datorit analogiei structurale cu amfetamina vasoconstrictor uor hipertensiv crete frecvena cardiac bronhodilatator, bronhospasmolitic stimulent central (nu se administreaz dup ora 17) limitator al apetitului55

componente volatile terpenice oze

efedrina

adrenalina

amfetamina56

Efecte simpatomimetice ale efedrinei aparat cardiovascular - hipertensiune - actiune inotrop pozitiva - creste frecventa cardiaca aparat respirator - bronhodilatator - accelereaza respiratia - creste amplitudinea respiratiei SNC - stimulent de tip amfetaminic - scade senzatia de oboseala - diminua nevoia de somn - creste capacitatea de concentrare57

doza pt. o dat: pn la 50 mg Utilizri hipotensiune urticarie

doza pt. 24 ore: nu peste 150 mg

astm bronic rinite (tratament local)

efedrina de sintez este mai greu tolerabil administrarea dozelor de efedrin la intervale mai scurte de 4 ore determin o diminuare treptat a efectului terapeutic = tahifilaxie Preparate farmaceutice Efedrina, cp (50 mg), sol. inj. 1% i 5% Bixtonim (efedrina + hidrocortizon + nafazolina) Picnaz (efedrina + neomicin) Ser efedrinat 1-2%58

CAPSICI FRUCTUSCapsicum annuum, C. frutescens, Solanaceae, ardei

59

Naga-chilli - Capsicum chinense - intalnit in partea de NE a Indiei - cea mai iute varietate de ardei (Cartea Recordurilor, 2006) -2-4% (>) capsaicine - 1000000 SHU (unitati de iuteala Scoville)

60

Compoziie chimic capsaicinoide (capsaicine) (0,3-1%) = amide rezultate prin combinarea acidului vanilic cu acidul 8-metil-non-6-enoic capsaicina (60-77% din totalul capsaicinoidelor) i

dihidrocapsaicina (20-32%) sunt compuii predominani capsaicina = iute (dil. 1:16.000.000) gustul iute-arztor al ardeiului este n funcie de coninutul n capsaicinH3CO HO O N H

min. 0,4% capsaicinoide (capsaicina) (Ph. Eu ed. a 6-a)

61

Acid vanilic

vanilamina capsaicina

Acidul 8-metil-non-6-enoic62

Ali constitueni: ulei gras carotenoide: capsantina, capsorubina flavonozide: hesperidozida, eriodictiozida Aciune stomahic, carminativ, aperitiv, la administrare p.o. revulsiv, rubefiant, antiinflamator, la aplicare extern antinevralgic, antireumatic: sciatic, lumbago, mialgii, crampe musculare, dureri reumatismale aciunea revulsiv a capsaicinei se bazeaz pe intervenia sa n metabolismul acidului arahidonic capsaicina inhib ambele enzime, att63

vitamina C (0,3%) vitamine din grupul B ulei volatil

ciclooxigenaza, ct i 5-lipoxigenaza

FOSFILIPIDE MEMBRANARE Fosfolipaza A2 Acid arahidonic ciclooxigenaza

5-lipoxigenaza Radicali liberi de oxigen

Leucotriene

Endoperoxizi ciclici Tromboxani

durere citotoxicitate bronhoconstricie inflamaie leucotaxie

Prostaglandine durere vasodilataie

tromboz

antiagregant plachetar proliferare celular64

Capsaicina inhib percepia dureroas, la administrare extern, prin "contrairitare " - ntr-o prim faz, stimulare neuronal eliberare de substane proinflamatoare i a substanei P iritaie, vasodilataie - n a doua faz, desensibilizarea nociceptorilor inhibarea reprelurii substanei P de ctre neuroni nevralgii post herpes-zoster

Zostrix, crem

65

neuropatie diabetica, nevralgia postherpetica: creme topice cu 0,075% capsaicina, 3-4 aplicatii/zi, 8 saptamani osteoartrite, artrita reumatoida: creme topice cu 0,025% capsaicina, 4 aplicatii/zi

66

Utilizri produs vegetal condiment colorant, aromatizant (paprika) loiuni capilare (cu t-ra de ardei) vata termogen (t-ra de ardei + salicilat de metil) preparate de uz extern cu 0,025-0,1% capsaicin dureri reumatismale, mialgii

Preparatele de uz extern pe baza de Capsici

fructus/capsaicin nu se aplic pe rni deschise, seevit contactul cu mucoasele i ochii Este contraindicat administrarea p.o. a

ardeiului n ulcer gastro-duodenal.67

HYDRASTIDIS RHIZOMAHydrastis canadensis Ranunculaceae

68

Compoziie chimic alcaloizi izochinolinici (3-6%) - ftalidizochinolinici: hidrastina (a. principal) - diizochinolinici: berberina, canadinaO O N O

CH3 O OCH3 OCH3

O O N+ OCH3 OCH3

hidrastina ulei gras meconin (urme) fitosteroli ulei volatil

berberina

69

Utilizri Aciune alcaloizi produs vegetal

Hidrastina, - antihemoragic uterin- obinerea hidrastinei Canadina- vasoconstrictor - ocitocic insuficiena venolimfatic (extract fluid) - t-ra, extract fluid

Berberina- hipotensiv - hemostatic - coleretic, colecistokinetic - spasmolitic - antimicrobian

(t-ri/extracte) hidrastina n cu

combinaie oculare (colir)

clorhexidina, n alergii70

CURARA denumire generic pentru mai multe otrvuri de vntoare extract concretizat obinut prin macerare, percolare sau fierbere cu ap, din scoarele/fructele unor liane dependent de provenien i mod de preparare se difereniaz:

Curara de tub Curara de oal Curara de calebasse71

Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae, Curara de tub i de oal,Brazilia, Peru, zona Amazonului

Strychnos toxifera, Loganiaceae, Curara de calebasse,Orinoco, Columbia, Peru, 72 Venezuela, Guayana, Ecuador

Compoziie chimic

1. Curara de tub/Curara de oal cele mai active sorturi alcaloizi bis-benzilizochinoleinici (2-10%): curine (N-III) i curarine (N-IV): tubocurarina, -condodendrina alcaloizi benzilizochinoleiniciH3CO HO O + CH3 N CH3

2 ClOH O

H3C H

+ N

D-tubocurarina clorhidrat

OCH3

73

2. Curara de calebasse cea mai toxic alcaloizi indolici (8-10%), derivai de triptofan - tip sarpagin: lochnerina - tip stricnin: monomeri i dimeri (toxiferine), ultimii fiind importani farmacologic Aciune i utilizri curarizant = blocant a activitii neuromusculare relaxare muscular, paralizia musculaturii striate (globi oculari urechi fa limba faringe laringe muchi masticatori/ceaf falange membr. sup. i inf. abdomen torace diafragma)

blocarea transmiterii excitaiei de la nervi la muchi

74

interaciune cu receptorul specific pentru acetilcolin de la nivelul sinapsei activ numai prin introducerea direct n circuitul sanguin inactiv la administrarea per os doze mari deces prin paralizie respiratorie

doza letal la om: 0,25-4 mg tubocurarina/kg corp

deoarece, doza activ este foarte apropiat de doza toxic, astzi se folosesc curarizante de sintez:

pancuroniu (Pavulon), alcuroniu (Alloferin), mivacuriu,cu durat de aciune mai scurt i siguran mai mare75

condiia esenial pentru existena aciunii curarizante este prezena n molecul a 2 atomi de N cuaternar, plasai la o anumit distan unul de altul (14 ) izomerii dextrogiri sunt mai activi (x 10) dect cei levogiri

intervenii chirurgicale de mare ntindere tetanii grave evitarea fracturilor la aplicarea unui tratament cu ocuri electrice n cazul unor afeciuni psihice diagnosticarea miasteniei76

BOLDO FOLIUMPeumus boldus Monimiaceae(Chile)

77

Compoziie chimic alcaloizi aporfinici (0,252%): boldina, izocoridina ulei volatil (1-3%): ascaridol, eucaliptol, eugenol) flavonozide tanin

Aciune

Utilizri

stimulent digestiv dispepsii (alcaloizi, ulei volatil) afeciuni hepato-biliare coleretic (alcaloizi) slab diuretic (flavone) antispastic bacteriostatic i antihelmintic (ulei volatil)

HO H3CO H H3CO OH N CH3

boldina

78

OPIUM latexul concretizat la contactul cu aerul obinut n urma incizrii

capsulelor imature Papaver

somniferum,

Papaveraceae, mac

79

- primele indicatii despre opiu: sec.7 i.e.n. - papirusul Ebers (sec.15.i.e.n.): preparat pe baza de opiu=leac ptr. a-i impiedica pe copii sa strige prea tare: graunte de speen (opiu) se amesteca cu excremente de musca, 4 zile; amestecul se bate, tipetele inceteaza apoi se da bolnavului timp de imediat80

- cultura macului este si mai veche, de acum 4500 ani - capsule de mac folosite in scop alimentar, religios si medical (arealul est-mediteranean), element decor ptr. bijuterii, morminte si monumente (Egipt) simbol al zeitei noptii (Nyx),

zeului mortii (Thanatos)

zeului viselor (Morfeu)

81

pe vremea lui Theophrast, se diferenia: - meconium = sucul de presare capsul/plant proaspt - opios (opos) = latex laudanum = tinctura de opiu diluata iniial, opiul se mesteca (gust amar, greos) din sec. al XVII-lea se fumeaz Provenien specia P. somniferum variabilitate mare astzi, soiuri speciale pentru: opiu morfin (opiu cu un coninut ridicat) smn (scop alimentar) smn bogat n ulei (40%, cu 70% acid linolenic) ornamental82

1822 - Thomas Quincey: Confesiunile unui opioman englez 1838 - Edgar Alan Poe: Ligeia 1844 - Alexandre Dumas: Contele de MonteCristo - Charles Dickens, Arthur Conan Doyle, Oscar Wilde 1830: Hector Berlioz: Simfonia fantastica

83

centre de cultur: India, China, Iran, Turcia, fosta URSS soiurile cele mai renumite pe plan mondial

P. somniferum var. glabrum = flori purpurii, sem. negru-violaceevar. album = flori albe, semine glbui var. nigrum = flori violacee, semine cenuii var. setigerum = flori violete Obinere n Europa, prea costisitor manual, Asia Central la 8-12 zile de la cderea petalelor capsula ajuns la dimensiune maxim nc verde scarefiere cu scafe speciale84

1 kg opiu = 20000 cps. mac = 250-300 ore munc

incizare pe timp uscat, seara nu mai adnc de din grosimea pericarpului (deschiderea laticiferelor) la aer, latexul se brunific, se ntrete a doua zi, cu un rzuitor/scaf special, se adun picturile de opiu se formeaz cocoloae expunere la soare mai multe zile se brunific complet

85

amestecarea loturilor pentru uniformizarea concentraiei n alcaloizi (morfin) ambalare, dup nvelire n staniol sau folie de plastic O.M.S.: reglementeaz circuitul stupefiantelor, controleaz i aplic

nsemnele sale pe ambalaj extracia alcaloizilor dup metoda KABAY: - tocarea prii aeriene, matur - tratare cu sol. bisulfit de Na - separare concentrare la consisten sirupoas - defecare cu alcool (pp. pectine, mucilagii, proteine) - filtrare, distilarea alcoolului - pp. morfinei cu sulfat de amoniu, n mediu alcalin86

Compoziie chimic alcaloizi (10-20%) sub forma srurilor cu acizii sulfuric, meconic, lactic, morfina= alcaloid major; min. 11% (FR) alcaloizii aparin la 3 grupe mari:HOOC O O OH COOH

I. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic a. A. TH-izochinolinici: hidrocotarnina b. A. ftalidizochinolinici: narcotina, narceina, narcotolinaO O OCH3 N O CH3 O OCH3 OCH3

narcotina poate reprezenta pn la 50% din totalul alcaloizilor din opiu87

c. A. benzilizochinolinici: papaverina (0,5-1,5%) d. A. diizochinolinici (0,08%): kriptopina protopina II. Alcaloizi cu nucleu morfinanicR1O4

H3CO H3CO N CH2

H3CO OCH3

(13,5-18%)1 10 9 11 12 16

O5 6

14 8 7

N

CH3

R1 H CH3 CH3 CH3

R2 H H CH3 H

7,8 7,8 6,7;8,14 8,1488

R2 O

morfina codeina tebaina neopina

R1O4

1 10 9 11 12 16

O5 6

14 8 7

N

CH3

R2 O

- esterificarea si eterificarea grupelor OH de la C3 si C6 derivati semisintetici

- hidroxilarea la C14 creste actiunea analgezica

- inlocuirea radicalului metil de la atomul de N cu alti radicali alchil antagonisti ai morfinei89

III. Alcaloizi cu structur insuficient clarificat

n plant, se formeaz n rdcini tebaina migreaz spre organele cele mai sus plasate pe parcursul migrrii, tebaina sufer o demetilare: 1 codeina 2 morfina tebaina se formeaz i n rdcinile altor specii de Papaver (P. bracteatum- Iran, Turcia de Est) sau oripavina (P.orientale), dar nu exist enzimele de demetilare

Doar P.somniferum poate transforma oripavina in morfina sau tebaina in morfina.90

tebainademetilare la C6 demetilare cu C3, C6

neopinona

oripavina

izomerizare codeinona reducere

dehidrogenare

morfinona

reducere codeina morfina91

Ali constitueni: acizi organici rezine glucide Identificare cu R. Marquis (acid sulfuric formolat), opiul (morfin) d o coloraie roie evidenierea acidului meconic: extract apos de opiu, acidulat, cu FeCl3 coloraie roie (acid comenic) reduce fericianura de K la ferocianura de K, care in prezenta FeCl3 albastru de Prusia Dozare cu HCl 0,1N n prezen de rou de metil92

Aciune, utilizri 1. Alcaloizi morfinanici MORFINA analgezic n doze terapeutice (10 mg): - mpiedic transmisia talamo-cortical a impulsurilor dureroase - crete pragul perceperii durerii - influeneaz reacia psihic a individului la durere - activ n dureri somatice i viscerale totodat, sedativ, narcotic la 50-100 mg, narcotic, astzi nu se mai utilizeaz pentru aceast indicaie93

antitusiv (3-5 mg) inhib excitaia reflex a centrului tusei produce depresia centrului respirator antiemetic (dozele mici au efect emetic) scade secreia gastric crete presiunea l.c.r. produce mioz inhib peristaltismul intestinal constipaie antidiuretic scade temperatura corporal hipotensiune stupefiant la farmacodependen

administrare

repetat

morfinomanie

94

Farmacodependenta = ansamblul fenomenelor psihice si fizice care apar dupa o perioada variabila de utilizare a anumitor medicamente - substantele respective devin indispensabile echilibrului fiziologic al individului Dependenta fizica = stare noua (alterata) de echilibru fizic la care ajunge un toxicoman prin utilizarea unui drog - manifestarea cea mai evidenta este criza provocata de sevraj - se insoteste de manifestari metabolice complexe Dependenta psihica = conditionarea comportamentului unui subiect de utilizarea unui anumit drog Sevraj =95 desemneaza privarea unui toxicoman de substanta care a generat starea de dependenta fizica

operaii de mic chirurgie fracturi neoplasm arsuri preanestezie ptr. chirurgia general actual, derivai de semisintez/sintez - hidromorfon - pentazocina (Fortral) - fentanil (Mialgin)

96

la nivelul trunchiului cerebral 4 tipuri de receptori ptr. morfin: , , ,

receptori = macromolecule membranare, cu reactivitate specific fa de anumite semnale chimice prin legarea moleculei semnal de receptor form inteligibil pentru celula receptoare declanarea reaciei

97

HO

ptr. morfina natural (levogir), afinitatea fa de receptor (efectul analgezic) este

O N HO CH3

dat de:

structura terminal de tirozin C15-C16 n forma scaun

98

Receptorii opiozi = analgezie, euforie, depresie respiratorie, dependenta fizica = analgezie spinala, mioza

Endorfine: peptide cu 31 aa analgezic x 40 > morfina

Encefaline: pentapeptide actiune similara morfinei

99

(+) morfina (de semisintez, din Sinomenium acutum) analgezic

mai slab trans-morfina (sintetic) lipsit de aciune analgezic n anii 70, Hughes (Aberdeen), Goldstein (SUA), Terenius (Suedia), presupun c receptorii morfinanici au fost dezvoltai pentru liganzi endogeni, morfina mimnd structura acestora endorfine (naturale) enkefaline (sintetice)HO O N OH O CH3O100 naloxona (antagonist)

HO O N OH

oximorfon (agonist)

Efectul stupefiant al morfinei legare specific pe receptorii trunchiului cerebral i talamus inhibarea activitii adenilatciclazei prin urmare, scade conc. intracelular de AMP-c celula compenseaz lipsa prin suprabiosintez de adenilatciclaz, ptr. normalizarea nivelului AMP-c dac ntrerupem administrarea de morfin, celula funcioneaz cu supraproducie de enzim crete nivelul AMP-c celular dereglri serioase sindrom de abstinen dispare abia la administrarea unei noi doze de morfin101

CODEINA antitusiv prin deprimarea centrului tusei poteneaz aciunea analgezicelor (paracetamol, chinina, aspirina) aciunea de potenare a efectului analgetic datorat demetilrii (la nivel hepatic) a 10% din codeina administrat, la morfin TEBAINA nu are aplicaii terapeutice semisinteza codeinei, agoniti/antagoniti ai morfinei 2. Alcaloizi benzilizochinolinici nenarcotici, spasmolitici102

PAPAVERINA spasmolitic al musculaturii netede tub digestiv, ci urinare n doze mari (300-500 mg) = vasodilatator NARCOTINA (NOSCAPINA) antitusiv central nu determin depresie respiratorie amplific efectul analgezic al morfinei semisinteza hidrastinei i a cotarninei, folosite ca hemostiptice OPIU aciune analgezic ce corespunde coninutului n morfin efectul se instaleaz mai lent dect la administrarea morfinei antidiareic prin inhibarea efectului de defecare103

Preparate galenice t-ra (1% morfin) extract uscat (20% morfin) sirop (0,04% morfin)

Pulvis Doveri (amestec de 10% pulbere de Opiu i 10% pulbere de Ipeca) Opium concentratum = amestecul alcaloizilor totali din opiu sub form de clorhidrai, din care morfina reprezint circa 50%)

Produse farmaceutice Morfina, sol. inj. 2% Sevredol (morfina), cp. Vendal retard (morfina), cp.retard Codeina fosfat, cp. Solpadeine, cp. efervescente (codein + cafein + paracetamol) Fasconal, cp. (fenobarbital + cafein + codein + aspirin)104

IPECACUANHAE RADIXCephaelis ipecacuanha(sin.

Uragoga ipecacuanha), Rubiaceae(Brazilia)

105

Compoziie chimic

Aciune

Utilizri

alcaloizi izochinolinici(1,8-4%): emetina, cefelina, psihotrina ipecacuanhozida ipecozida tanin catehic saponozide acizi organici oze, pectine rezine

expectorant, doze mici afeciuni respiratorii t-ra 0,2% emetic, doze mari - sirop cu 10% t-ra antiamoebian - infuzie 1% (emetina) imunomodulator - decoct (emetina) dizenterie amoebian -3 - conc. < 10 mg/ml (emetina/ derivatul su imunostimulator sintetic= - conc. mai mari dehidroemetina) citotoxice, prin inhibarea sintezei proteice

106

H3CO H3CO N H H NH H H

H3CO H3CO N

NH

OCH3 OR

OCH3 OCH3

emetina: R = CH3 cefelina: R = H

dehidroemetina

107

BERBERIDIS CORTEXBerberis vulgaris, Berberidaceae, dracil, lemn galben

108

Compoziie chimic n scoarele de pe rdcini - 10% alcaloizi izochinolinici n scoarele de pe tulpini 2% alcaloizi sub forma srurilor cu acidul chelidonic I. Alcaloizi TH-benzilizochinolinici - coclaurina - importan biogenetic II. Alcaloizi diizochinolinici - berberina - palmatina - columbaminaO O N(+) OCH3 OCH3109

III. Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici - berbamina - oxiacantina n plus, acizi organici vitamina C (fructe) poliholozide Aciune i utilizri Produs vegetal: extract, decoct, infuzie coleretic-colecistokinetic spasmolitic afeciuni hepato-biliare110

flavonoide antociani

Total alcaloidic colecistokinetic, coleretic tonic stomahic spasmolitic antiemetic antimicrobian Berberina coleretic-colecistokinetic cu efect rapid antispastic febrifug hemostatic bacteriostatic (doze mici) i bactericid (doze mari) antiprotozoaric deprimant cardiac (2 mg/kg corp) i stimulant cardiac (1-10 mg)111 afeciuni hepatobiliare afeciuni digestive

Oxiacantina i berbamina coleretic-colecistokinetice cu efect tardiv, dar de lung durat n plus, oxiacantina = vasodilatator hipotensiv Palmatina antiprotozoaric bactericid infecii intestinale T-ra Berberidis T-ra Hamamelidis T-ra Hydrastidis112

hemostatic, metroragii

CHELIDONII HERBA ET RADIXChelidonium majus Papaveraceae, rostopasc, iarb de negi

113

Compoziie chimic I. alcaloizi n herba: 0,6-1,4% alcaloizi n rdcini: 3-4% sub forma srurilor cu acidul chelidonic Alcaloizi cu n.diizochinolinici b. Baze cuaternare berberina coptizina allokriptopina protopina TH-coptizinaHOOC

O

O

COOH

a. Baze teriare

II. Alcaloizi cu n. naftofenantridinic a. Baze teriare homochelidonina chelidonina b. Baze cuaternare cheleritrina sanguinarina c. Alcaloizi dimeri chelidimerina114

O O H3C N

OH

O O H3CO

+ N OR2

OR1

O

chelidonina sanguinarina cheleritrina alcaloizii cuaternari sunt puternic bazici i colorai: sanguinarina = rou-sngeriu berberina = galben-aurie cheleritrina = galben-brun

R1 - CH2 CH3

R2

CH3

115

coloraia latexului, portocalie, dat de alcaloizii cuaternari Ali constitueni chimici: flavonozide saponozide substane rezinoase acid nicotinic ulei volatil (urme) Aciune i utilizri Latexul: necrozant prin fraciuni rezinoase enzime proteolitice alcaloizi citotoxici116

taninuri carotenoide enzime vitamina C

Total alcaloidic colecistokinetic hepatoprotector (Hriscu + Ionescu) Chelidonina = stiloforina antispastic de tip papaverinic, dar de intensitate mai mic coleretic-colecistokinetic analgezic moderat citostatic tip colchicin Cheleritrina = todalina antimicrobian antiviral citotoxic iritant local puternic117

stimularea secreiei pancreatice antispastic de tip papaverinic (Hermann + Gheorghiu)

Sanguinarina citotoxic, citostatic antimicrobian agent antiplac n preparate stomatologice, dar duce la apariia

glaucomului Produs vegetal: infuzie, extract uscat, ceaiuri dischinezii biliare afeciuni hepato-biliare stri spastice gastrointestinale

118

Produse farmaceutice Hepatobil, cp. (pulberi de rostopasc + suntoare + anghinare + hamei + valeriana) Instamixt, granule (extracte de: rostopasc + anghinare + ppdie + suntoare Hepatofalk Planta, cps. (extracte de: armurariu + rostopasca +

Curcuma longa) Ukrain (alcaloizi conjugai cu acid tiofosforic), adm. i.v., 10 zile, n tratamentul SIDA

119

COLCHICI BULBUS ET SEMENColchicum autumnale, Liliaceae,brndua de toamn

120

Compoziie chimic alcaloizi cu nucleu tropolonic: colchicina, demecolcina, colchicozida - 1, 2% n semine - 0,3% n bulbi datorit acetilrii la gruparea NH3, colchicina nu are caracter bazic demecolcina este bazicR1 H3CO H3CO

H NH-R2 O OCH3

R1 colchicina demecolcina colchicozida OCH3 OCH3 OC6H11O5

R2 COCH3 CH3 COCH3121

Ali constitueni chimici: ulei gras fitosteroli semine

acid benzoic, ac. salicilic taninuri zaharoza bulbi

Aciune i utilizri Colchicina antimitotic: afinitate pentru tubulin inhib formarea microtubulilor fusului mitotic blocheaz diviziunea celular n metafaz neselectiv neurotoxicitate se elimin ncet din organism, la administrare repetat cumulare unele forme de leucemie analgetic n crizele de gut febra mediteranean122

Intoxicatii cu colchicina: - dureri abdominale, - gastroenterite cu hemoragie - diaree - paralizia centrilor medulari, musculaturii striate si netede Ingestia diferitelor parti de planta: - dificultati de inghitire - dureri abdominale - hipotensiune - spasme musculare - dificultati respiratorii.123

doza maxim = 6 mg/zi Colchicina, cp. Demecolcina mai activ (x10) mai puin toxic (x5) leucemie, carcinoame dermice Colcemid R, sol. inj.

Tiocolchicozida semisintetic, S-glicozid relaxant muscular periplegii spastice spasme dureroase din

afeciuni vertebrale

degenerative

produs vegetal extracia colchicinei

124