Farmacologie

Curs

Sef lucr. Dr. Liliana Mititelu-Tartau

Facultatea de Medicina UMF “Gr. T. Popa” Iasi

FARMACOCINETICA

• ABSORBŢIA

• TRANSPORTUL

• DISTRIBUŢIA

• METABOLIZAREA

• ELIMINAREA

ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR

Căi de administrare:• internă• externă• parenterală

CALEA INTERNĂ –

Un medicament se poate absorbi parţial, total sau deloc la nivelul oricărui segment al tubului digestiv.

CALEA EXTERNĂ (tegumente şi mucoase).

CALEA PARENTERALĂ (injectare).

ABSORBŢIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL CĂII INTERNE

Depinde de trei categorii de factori:• Factori ce ţin de pacient:

– viteza tranzitului intestinal ;– mărimea suprafeţei de absorbţie;– pH-ul gastric sau intestinal;– prezenţa sau absenţa bilei;– existenţa unor eventuale obstacole în tubul digestiv (ileus, tumori etc);– prezenţa sau absenţa alimentelor;– prezenţa paraziţilor intestinali

• Factori ce ţin de natura chimică a medicamentului:– hidrosolubilitate– liposolubilitate– polaritatea moleculei

• Factori ce ţin de forma medicamentoasă– natura excipientului– timpul de distribuţie– mărimea particulelor

ABSORBŢIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL STOMACULUI

• Are următoarele particularităţi: dependenţa de pH

• de exemplu: diazepamul se absoarbe slab în mediu acid • substanţele cu un caracter puternic bazic (ex. Izoniazida se

absoarbe slab), moleculele mici neionizate şi liposolubile (ca etanolul) se absorb repede.

substanţele polipeptidice sunt inactivate de HCl absorbţia depinde de viteza de golire a

stomacului în intestin, mărimea suprafeţei mucoasei gastrice, calitatea vascularizaţiei gastrice.

Situaţii în care nu este necesară absorbţia:

• anestezicele locale. • substituienţii macromolecule de plasmă (dextranii).• administrarea aminoglicozidelor (ex. streptomicină, neomicină) pe

cale orală, în infecţii intestinale.• antiacidele (hidroxid de aluminiu, oxid de magneziu) folosite în

tratamentul ulcerului peptic.• terapia de substituţie a enzimelor digestive (tripsină, lipază, amilază)• purgative • antihelmintice• terapia locală pentru efecte locale: colir, instilalaţii nazale;

auriculare, aerosoli, inhalaţii, etc.

ABSORBŢIA INTESTINALĂ- se face atât la nivelul intestinului subţire cât şi la nivelul intestinului gros.

A. INTESTINUL SUBŢIRE• are o suprafaţă mare de absorbţie şi o bună vascularizaţie. Cele mai multe

medicamente se absorb la nivelul jejunului.

FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ ABSORBŢIA INTESTINALĂ • viteza de golire a stomacului

- substanţele ce reduc rata de golire a stomacului cum ar fi• Loperamid• analgezice narcotice prelungesc şi timpul de absorbţie intestinală a

medicamentelor

• forma medicamentoasă• natura chimică a medicamentului (liposolubilitate, etc)• absenţa /prezenţa bilei şi/sau alimentelor

B. INTESTINUL GROS• absorbţia rectală ocoleşte ficatul (aprox. 50%),

ABSORBŢIA INTESTINALĂFactori care influenţează absorbţia intestinală • Dimensiunea particulelor

– suspensiile de particule microcristaline se absorb mai repede decât particulele solide de dimensiuni mai mari

• viteza tranzitului intestinal• gradul de ionizare a medicamentelor• liposolubilitatea şi gradul de polarizare a moleculei de medicament

– substanţele intens polare (aminoglicozidele) nu se absorb din intestin• prezenţa alimentelor

– ex: absorbţia Amoxicilinei şi a altor peniciline de semisinteză - redusă in prezenţa alimentelor

• pH• modificări patologice ale suprafeţei de absorbţie

– rezecţii– tumori

• modificări ale vascularizaţiei intestinale

Efectul primului pasaj (first pass effect)• reprezintă prima trecere a medicamentelor prin ficat

• unele medicamente administrate intern şi absorbite la nivel gastric şi intestinal sunt metabolizate în proporţie ridicată la prima trecere prin peretele intestinal sau/şi ficat, astfel încât în circulaţia generală, ajunge doar o mică parte din doza de medicament administrată:

• Exemple:

– propranolol;

– nitroglicerină;

– imipramină;

Calea externă de administrare Absorbţia cutanată a medicamentului– se face în mod inegal la nivelul tegumentului – stratul cornos al pielii permite absorbţia unui

număr mic de substanţe– cele mai multe medicamente se absorb la nivelul

foliculilor piloşi, glandelor sebacee şi sudoripare

• Absorbţia depinde de:– integritatea tegumentului (este mai mare în cazul

tegumentului denudat)– regiunea din tegument unde se aplică forma

medicamentoasă (mai mare la nivel retroauricular şi scrotal)

– vârstă (mai mare la copil, mai redusă la bătrân)– natura excipientului

ABSORBŢIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL CAVITĂŢII ORALE

Există următoarele particularităţi:• evitarea primului pasaj hepatic; suprafaţă de

absorbţie mică

• absorbţia este în general rapidă dacă există un coeficient de partiţie lipide/apă mare

• difuzia este rapidă pentru substanţele neionizate• dizolvarea formelor solide în salivă

• posibilitatea ca alimentele să îndepărteze unele forme medicamentoase plasate la nivelul cavităţii orale

• unele substanţe eliminate prin salivă ajung la nivelul mucoasei bucale şi pot fi absorbite la acest nivel

• adm. sublinguală efect sistemic (Nitroglicerina).

Calea respiratorie

Include administrarea medicamentului:

A. la nivelul căilor aeriene superioare

B. La nivelul căilor aeriene inferioare

A. La nivelul căilor aeriene superioare se administrează medicamente care acţionează:

• local (ex.: medicamente utilizate pt. tratamentul rinitelor)• la distanţă (ex.: hormoni polipeptidici: vasopresina sau oxitocina)

La nivelul mucoasei nazale există mucus şi clearance muco-ciliar.

Calea respiratorie

Avantaje– contact direct între mucoasa nazală şi medicament în cazul

afecţiunilor nazale– posibilitatea de a se administra substanţe degradabile la pH-ul

acid gastric sau greu absorbabile pe alte căi;– se evită efectul primului pasaj;– administrare uşoară şi nedureroasă;– mucoasa nazală are o bogată vascularizaţie care favorizează

absorbţia.

Dezavantaje– cantităţile de medicament ce se pot administra sunt relativ micii;– posibilitatea în unele situaţii de a fi modificată percepţia

olfactivă;.

Calea auricularăInclude administrarea medicamentelor la nivelul urechi externe (în terapia unor afecţiuni otice).

Avantaje:• administrarea uşoară şi nedureroasă;• aduce substanţa activă în regiunea unde este procesul patologic;

Dezavantaje:• cantităţile de medicament ce se pot administra pe această cale sunt

relativ mici;• soluţiile introduse în conductul auditiv trebuie să fie în prealabil încălzite

la temperatura corpului;• uneori secreţiile patologice realizează o barieră ce împiedică absorbţia

medicamentului în regiunea bolnavă (ex.: secreţii mucopurulente care împiedică contactul cu timpanul);

• administrarea repetat intraauricular poate genera uneori dureri;• soluţiile introduse intraauricular determină uneori vertij.

Căile oftalmică şi nazală

• oftalmică (formele medicamentoase trebuie să fie sterile şi apirogene)

• nazală

Calea parenterală de administrare a medicamentului

• prin această cale medicamentele se introduc direct în mediul intern al organismului

• este calea cea mai nouă de administrare şi se utilizează din secolul al XIX-lea

Calea parenteralăAVANTAJE

• permite ajungerea rapidă a medicamentului la locul de acţiune

• este calea care se utilizează în urgenţe• întreaga cantitate de medicament ajunge în mediul

intern (absorbţie integrală)• poate fi utilizată indiferent de starea pacientului (copii

mici, bolnavi comatoşi, non- cooperanţi etc.)• volume mari de soluţie se pot administra intravascular

Calea parenteralăDEZAVANTAJE

• necesită existenţa instrumentarului şi a personalului medical

• absorbţia nu utilizează mecanismele de absorbţie fiziologice (risc mare de supradozare)

• medicamentul (indiferent de forma medicamentoasă) trebuie să fie steril şi apirogen

• soluţiile (injectabile şi mai ales perfuzabile) trebuie să respecte pH-ul şi echilibrul ionic al plasmei şi să fie filtrate

• soluţiile uleioase nu se pot administra intravascular

Transportul medicamentelor în organism

• Se realizează în cea mai mare proporţie de către sânge (numai în proporţie foarte mică de către limfă).

• Transportul medicamentelor în sânge se face:– de către plasma sanguină– de către elementele figurate ale sângelui

• Transportul făcut de către plasma sanguină reprezintă circa 99% din întreg transportul medicamentului în organism.

• Medicamentele sunt transportate în plasmă:– liber– legate de proteinele plasmatice

Transportul medicamentelorFracţiile • libere - ajung mai repede la locul acţiunii;

- au acţiune scurtă şi rapidă - se elimină mai repede prin filtrare glomerulară

• legate de proteinele plasmatice - ajung tardiv la locul de acţiune (perioadă de latenţă mai mare) - au acţiune lentă, de lungă durată şi de intensitate scăzută - se elimină mai lent, prin mecanisme tubulare renale

• Raportul dintre fracţia liberă şi cea legată a unui medicament este constantă.• În cazul reducerii fracţiei libere din diferite motive, noi cantităţi de

medicament legat de proteine devin libere libere, astfel că raportul se păstrează.

Stări patologice care modifică legarea medicamentelor de proteinele plasmatice

I. Scade legarea medicamentelor a) de albumine

• ciroza hepatică• neoplasmul hepatic• pancreatita acută• sindromul nefrotic• malnutriţia severă• sindroamele de maldigestie• fibroza chistică

b) de globulinele plasmatice• sindromul nefrotic

II. Cresc legarea medicamentuluia) de albumine• unele tumori benigne• hipotiroidismulb) de globuline• boala celiacă• boala Crohn

• în unele stări patologice, apar de asemenea modificări în legarea medicamentului de proteinele plasmatice

• în sarcină – scade legarea de proteinele plasmatice• la noul născut: legarea de albumine scade datorită

existenţei albuminei fetale care leagă, dar mai slab medicamentul

• la bătrân: creşte legarea de globulinele plasmatice • exerciţiul fizic: uneori poate modifica legarea de proteinele

plasmatice

Transportul transmembranar

1. Transport pasiv: în sensul gradientului de concentraţie, fără consum de energie.

Membrana celulară are o structură de mozaic cu:

- un strat bimolecular lipidic (traversat uşor de substanţele liposolubile, de fracţiile neionizate cu polaritate redusă)

- proteine globulare intrinseci în lungul axului se află “pori” prin care trec substanţele hidrosolubile, fracţiile ionizate, cu polaritate crescută.

• 2. Difuziunea facilitată: transport pasiv folosind molecule transportoare (ex. transportul glucozei în celule).

Transportul transmembranar

• 3. Transport activ: - cu consum de energie, în sens contrar gradientului de concentraţie (ex. mec. pompelor ionice)

Transportul transmembranar

• 4. Pinocitoza: molecula de medicament este înglobată într-o veziculă formată de membrana celulei, care emite pseudopode. În interiorul celulei, vezicula eliberează molecula de medicament. (formă de transport activ - pentru transportul moleculelor mari - ex. sol. macromoleculare).

Transportul transmembranar

• 5. Transcitoza: formă de transport activ folosită de celulele bipolare (hepatocite). Moleculele de medicament sunt incluse în vezicule formate de membranele celulare. Veziculele respective străbat celula de la un pol la altul, eliberând medicamentul la polul opus punctului de plecare.

Transportul transmembranar

Distribuţia medicamentelor- poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite

compartimente.

• În sistemul nervos central – medicamentele pătrund cu mai mare dificultate, datorită barierei hematoencefalice. Substanţele liposolubile difuzează mai uşor în SNC.

• În ţesutul adipos sau alte locuri de depozit. Medicamentele liposolubile se acumulează în concentraţii înalte în ţesutul adipos.

• La locurile de excreţie şi metabolism. Medicamentele hidrosolubile se acumulează mai ales la locul de excreţie, iar cele liposolubile la locul de metabolizare (în special în ficat).

• Placenta prezintă o imensă suprafaţă de schimb şi o barieră (relativ permeabilă) în calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii şi antibioticele trec în circulaţia fetală, fapt de care trebuie să se ţină seama (influenţa asupra centrului respirator, acţiuni teratogene etc.) când se administrează medicamente mamei.

• Concentrarea în lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid decât plasma, medicamentele bazice se vor concentra cu predilecţie în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece şi alte toxice, precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.

Distribuţia medicamentelor

Farmacocinetica medicamentelor

Metabolizarea medicamentelor

• se poate produce în orice organ sau ţesut, dar în cea mai mare parte medicamentele se metabolizează în:•ficat•pulmon• rinichi•peretele intestinal.

• Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament în unul din următoarele moduri:

Formând un metabolit inactiv dintr-un medicament activ. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial inactiv. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial activ. Formând un metabolit toxic dintr-un medicament iniţial netoxic

(de ex., transformarea unui procent de fenacetină în anilină care dă methemoglobinemie).

• Majoritatea biotransformărilor lor se petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. În microzomi se găsesc enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în celulă.

Metabolizarea medicamentelor

• Reacţiile chimice implicate în metabolizarea medicamentului sunt:

• de oxidare

• de reducere

• de hidroliză

• de conjugare

• primele trei reacţii se mai numesc REACŢII DE FAZĂ I

• conjugarea este frecvent numită REACŢIE DE FAZĂ II.

Sub aspectul proporţiei în care sunt metabolizate, se împart în trei grupe:

• medicamente eliminate COMPLET NEMETABOLIZATE

(ex. uleiul de parafină, protoxidul de azot)• medicamente care se METABOLIZEAZĂ

PARŢIAL în organism: amoxicilină, haloperidol

• medicamente COMPLET METABOLIZATE

• Din punctul de vedere al activităţii farmacodinamice metaboliţii unui medicament pot fi:

a) Complet inactivi farmacodinamic (cei mai mulţi)

b) Activi: • mai puţin activi sau mai activi decât medicamentul din care

provine• la fel de activi sau mai activi decât medicamentul din care provin

Exemple:

MEDICAMENTUL INIŢIAL

METABOLITUL

amitriptilină nortriptilină

cortizon hidrocortizon

imipramină desimipramină

mefobarbital fenobarbital

• Inductoare enzimatice: sunt substanţe care asociate altor substanţe grăbesc metabolizarea acestora prin creşterea sintezei şi activarea enzimelor microzomale hepatice (ex. fenobarbital, spironolactonă, rifampicină).

• Inhibitoare enzimatice: sunt substanţe care asociate altor substanţe scad/inhibă metabolizarea acestora prin inhibarea sintezei şi activarea enzimelor microzomale hepatice (ex. cimetidină, fenilbutazonă, metronidazol).

Eliminarea medicamentului• Medicamentul se elimină din organism pe următoarele căi:

– digestivă– urinară– respiratorie– cutanată– lacrimală– prin laptele matern– prin sângele menstrual

• Primele 4 căi de eliminare a medicamentului sunt mult mai importante decât ultimele trei.

Eliminarea medicamentului pe cale digestivă

• Cuprinde 2 situaţii distincte

a) eliminarea medicamentului administrat pe cale internă şi neabsorbit

b) eliminarea medicamentului administrat pe orice cale şi care ajunge la ficat şi este eliminat prin secreţia biliară

Eliminarea se poate face atât pentru medicamentul nemetabolizat cât şi pentru cel modificat chimic în organism.

Există pentru unele medicamente un circuit hepato-entero-hepatic.

Circuitul entero-hepatic• medicamentul administrat pe o

cale oarecare ajunge in ficat – secretat parţial în bilă; ajunge în duoden de unde se elimină prin fecale.

• restul din cantitatea administrată, nemetabolizată, sau sub formă de metabolit activ se reabsoarbe la nivel intestinal, trece în sânge, ajungând din nou în ficat.

• Ex. tetracicline

Eliminarea renală a medicamentului• Este modalitatea pe care se pot elimina medicamente,

indiferent de calea pe care acestea au fost administrate.• Medicamentele se pot elimina:

– metabolizat;– nemetabolizat;– complet metabolizat.

• Medicamente eliminate renal aproape complet nemetabolizate:– Furosemid;

– Acetazolamidă.

• Medicamente eliminate în proporţie predominantă (70-90%) nemetabolizate:

– Digoxin;– Polimixină B.

Eliminarea renală a medicamentului

• se poate realiza:– prin filtrare glomerulară;– prin secreţie tubulară;– prin ambele mecanisme.

Pentru a putea fi posibilă eliminarea prin filtrare glomerulară, masa moleculară a medicamentului trebuie să fie sub 40kDA.

Eliminarea renală a medicamentelor este în general direct proporţională cu clearence-ul de creatinină.

Eliminarea renală• Pe această cale, medicamentele se elimină prin

filtrare glomerulară, substanţele care circulă liber în plasmă având o eliminare mai rapidă faţă de cele care circulă legate.

• Medicamentele care sunt baze slabe se elimină mai intens când urina este mai acidă.

• Alcalinizarea urinei grăbeşte, însă, eliminarea substanţelor medicamentoase care sunt slab acide, aşa cum sunt, de exemplu, sulfamidele şi acidul salicilic.

FACTORI care influenţează eliminarea renală a medicamentului

• În cazul scăderii clearance-ului (IR ac., cr.), trebuie redus intervalul dintre doze.

Ex: în mod normal, intervalul dintre administrările de Amoxicilină este de 8 ore. Dacă clearence-ul de creatinină e de 50-10 ml/min, intervalul dintre administrări creşte la 12 ore, iar dacă clearence-ul de creatinină e sub 10 ml/min, intervalul dintre administrări creşte la 16-24 ore.

• vascularizaţia rinichilor;• pH-ul urinar;• existenţa unor obstacole la nivelul căilor urinare;• valoarea presiunii arteriale• starea funcţională a parenchimului renal.

Excreţia medicamentelor în laptele matern

Este influenţată de următorii factori:

• medicamentele trec din sânge în lapte prin difuzie directă a moleculelor hidrofile prin pori

• difuzia pasivă a moleculelor lipofile prin membrana lipidică (cele puţin sau deloc polare)

• există şi transport activ- laptele este mai acid decât plasma, în lapte unele

molecule se vor ioniza ceea ce va împiedica revenirea lor iîn plasma.

- excreţia în lapte este dependentă de legarea de proteine. Cele mai puţin legate trec mai uşor, cele mai legate trec mai puţin.

Eliminarea prin laptele matern- barbiturice (Fenobarbital),

- Benzodiazepine (Diazepam)- Teofilină, - Morfină, - Nicotină,

- Cafeină- antibiotice- etanol,

- bromuri.

• Eliminare biliară

- antibiotice (aminopeniciline, peniciline antistafilococice, macrolide, tetracicline, ciclosporine, rifampicină, quinolone generaţia a 3-a, cefalosporine generaţia a 3-a, a 4-a, aminoglicozide)

- barbiturice, benzodiazepine - opioide (morfină, oxicodonă, hidromorfonă, heroină)

•Eliminare la nivel pulmonar

- pentru alcool etilic- doar pentru lichide puternic volatile (eter etilic), sau

agenţi gazoşi (anestezice generale volatile)

• Eliminare prin secreţia lacrimală: - Rifampicină, antiepileptice, Minociclină;

• Eliminare prin unghii şi păr:- antifungice (Ketoconazol, Itraconazol, Griseofulvină),

- Metamfetamină, Cocaină, metale grele, arsen;

• Eliminare prin salivă: - Rifampicină, amfetamine;- antiepileptice (Fenitoin, Carbamazepină, Acid valproic,

Etosuximidă), - Teofilină, Digoxin, Quinidină, Litium, - Morfină, Cocaină, amfetamine, - benzodiazepine (Diazepam, Nitrazepam);

Concentrarea în:• lichid cefalo-rahidian: Metotrexat, benzodiazepine,

antidepresive, antiepileptice (Carbamazepină, Fenitoin, Etosuximidă)

• secreţia bronşică: Ampicilină, Gentamicină

• în ureche: - quinolone gen. a 3-a (Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin), - opioide, Cocaină, amfetamine, derivaţi din canabis, - antipsihotice (Haloperidol), - Nicotină, - metale grele;

• prostată:- quinolone gen. a 3-a, - sulfonamide, Trimetoprim,

• lichid seminal : - cefalosporine, macrolide, quinolone, - AINS,- Propranolol, Cafeină, Nicotină.

• secreţia vaginală: - quinolone gen. a 3-a, - sulfonamide, Trimetoprim,

Concentrarea în:

• cartilaj, os: - tetracicline, - lincosamide, - quinolone gen. a 3-a, - metale grele.

• Lichid amniotic, circulaţia fetală: - Ampicilină, Azlocilină, - antiepileptice, - sedative - hipnotice, - beta-blocante, - Nicotină.

Concentrarea în:

Parametri farmacocinetici esenţiali

O serie de parametri sunt consideraţi esenţiali pentru caracterizarea farmacocineticii unui medicament şi utilizarea sa.

– concentraţia plasmatică (Cp)– biodisponibilitatea– timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice (T1/2)– concentraţia maximă (Cmax)– volum aparent de distribuţie (Vd)

Concentraţia plasmatică (Cp)

• este principalul parametru farmacocinetic primar, ea obţinându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentraţiei realizate de medicament în plasmă.

• Cp variază în timp.

Biodisponibilitatea

• Definiţiile cele mai utilizate.

– este fracţia dintr-o cantitate de medicament care a fost absorbită, a scăpat de efectul primului pasaj şi se regăseşte în sânge

– procentul de medicament din sânge (biofază, de la nivelul receptorului)

Timpul de înjumătăţire (T1/2)• durata de timp până când concentraţia medicamentului în sânge

se reduce la jumătate.• important pentru stabilirea intervalului de administrare a

medicamentului.• medicamentele cu T1/2 scurt se vor elimina rapid din organism.

Exemplu:- intervalul terapeutic: 20-30 mg/l- T1/2 = 5 ore

Volumul aparent de distribuţieVd = D/Cp

Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administratăCp = concentraţia plasmatică realizată în urma administrării dozei D.

Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în organism.

Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice realizată în urma administrării i.v. a unui medicament, este o constantă pentru medicamentul şi bolnavul respectiv.

Dacă după administrarea medicamentului pe altă cale decât cea intravenoasă, se obţin volume de distribuţie mai mari, rezultă că medicamentul înregistrează pierderi în procesul de absorbţie, ceea ce permite calcularea biodisponibilităţii medicamentului şi adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare.

Concentraţia steady-state

Clearance-ul unui medicament• În clinică se lucrează în mod obişnuit cu clearance-ul

plasmatic al medicamentului care reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp şi se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a medicamentului în timp după o administrare unică.

Cl = D / ASC , unde

Cl = clearance-ul plasmatic

D= doza de medicament

ASC = aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice

Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare mentinerii constante a unei anumite concentratii plasmatice de medicament.

VĂ MULŢUMESC !