CURS 2Etapele farmacocineticii unui medicamentDisponibilitatea medicamentuluiSubstantele medicamentoase sunt prezentate sub form de forme farmaceutice. Pentru un anumit effect terapeutic, dup fiecare form farmaceutic administrat este important cantitatea de substant activ cedat organismului.Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n 3 faze succesive :I. Faza farmaceutic cuprinde subetapele :- dezintegrarea formei farmaceutice- eliberarea substantei active- dizolvarea, subetap prin care medicamentul devine disponibil pentru absorbtie.Cantitatea de substant activ eliberat din formele farmaceutice este definit prin disponibilitatea farmaceutic ce se evalueaz prin relatia timp concentratie la locul de absorbtie.II. Faza farmacocinetic au loc procesele de absorbtie, distributie, biotransformare si eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul devine apt pentru actiune si determin disponibilitatea biologic sau biodisponibilitatea care se evalueaz relatia timp concentratie n plasm si tesutul tint.III. Faza farmacodinamic const n interactiunea medicamentului cu materia vie ce duce laaparitia efectului farmacologic.Biodisponibilitatea medicamentelor reprezint cantitatea de substant absorbit din doza de produs medicamentos administrat ntr-o anumit form farmaceutic, ce devine disponibil la locul de actiune, precumsi viteza cu care substanta medicamentoas apare n circulatia sanguin.Acest termen de biodisponibilitate se utilizeaz pentru a indica ce proportie din cantitatea desubstant medicamentoas e absorbit de organism pentru a atinge concentratii terapeutic active.Procentul de substant activ pus la dispozitia organismului, se poate stabili fie prin dozarea n snge asubstantei, fie prin determinarea efectului terapeutic (se determin cantitatea de substant activ ce ajunge lalocul de actiune n contact intim cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint biodisponibilitatea n biofaz.Biodisponibilitatea se evalueaz ca biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguinen functie de timp.Cnd biodisponibilitatea absolut < 25 % nseamn c aceast cale trebuie eliminat.Biodisponibilitatea unui medicament mai poate fi evaluat fat de un preparat de referint. Se determinastfel biodisponibilitatea relativ.Biodisponibilitatea relativPot exista deosebiri de biodisponibilitate ale principiului activ, conditionat n diferite formefarmaceutice.Calitatea medicamentului impune nu att o biodisponibilitate mare, ct mai ales o biodisponibilitateoptim.Factorii care influenteaz biodisponibilitatea1. Factori ce depind de propriettile fizico-chimice ale substantei active structur chimic:- mrimea particulelor- starea cristalin/amorf2. Factori ce depind de propriettile fizico-chimice ale adjuvantilor ( de ex., n cazul aspirinei cnd sefoloseste ca adjuvant stearatul de magneziu, viteza de eliberarea a s.a.- acidul acetilsalicilic estemai rapid comparativ cu situatia cnd s-a utilizat laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant).3. Factori ce depind de procesul de fabricatie (de ex., la formele farmaceutice de uz oral,disponibilitatea s.a. pentru absorbtie descreste n ordinea: solutii > emulsii > pulberi > capsule >comprimate > drajeuri).n practic, formularea medicamentelor privind viteza de cedare a s. a. respect 2 principii:- eliberare imediat si total,- cedare prelungit sau sustinut n cazul preparatelor retard.Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de cedare cu vitez controlat numite sistemeterapeutice transdermice (SST) (de ex., Scopoderm- fixat retroauricular, conine scopolamin si se utilizeaz nru de miscare).PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELORCirculatia medicamentelor n organism implic:- traversarea membranelor biologice- legarea de proteinele plamatice- biotransformarea prin metabolizareA. Traversarea membranelor biologiceDiferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin membrane. De aceea,traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclu farmacocinetic.Mecanismele prin care medicamentele traverseaz membranele biologice sunt n relaie direct cupropriettile lor fizico chimice, dar si cu propriettile fizico chimice ale membranei.Propriettile fizico-chimice ale medicamentului, esentiale pentru transport, sunt:- dimensiunile si confomatia moleculei- solubilitatea la locul de absorbtie- coeficientul de partitie- gradul de ionizare (de disociere electrolitic)Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele asezateperpendicular pe planul membranei, orientate cu captul polar ctre cele dou suprafete si cu lanturilehidrocarbonice spre interior. Predominanta compozitiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentrupropriettile fizico-chimice ale membranelor vii si explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile siimpermeabilitatea relativ pentru moleculele hidrofile (polare).De retinut c, desi asemntoare ca organizare general, membranele biologice se pot deosebi pringrosime, densitate, compozitie ceea ce explic unele particularitti de absorbtie, difuzie tisular si eliminare.Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme, respectiv:- difuzie simpl- filtrare- pinocitoz- transport specializatDifuzia simpl se petrece n sensul gradientului de concentratie datorit liposolubilittii n dublul stratmembranar. Ptrund numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice.Majoritatea medicamentelor sunt electroliti organici slabi, ele vor traversa membranele biologice n ceamai mare parte prin difuziune simpl. Numai formele neionizate realizeaz concentratii egale pe cele dou fete,ajungdu-se la echilibru.Filtrarea are loc datorit faptului c multe din membrane sunt relativ permeabile pentru ap, ceea censeamn c trebuie s fie un flux de ap determinat de diferentele de presiune hidrostatic (osmotic) de oparte si de alta a membranei.Pinocitoza const n invaginarea unei portiuni de membran care nglobeaz picturi ce contin medicamentul dizolvat. Mecanismul este implicat n special n absorbtia medicamentelor cu molecul mare sau legate n complexe proteice.Transportul specializat. In acest proces de trecere a medicamentelor membrana are un rol activ, rezultun transport activ-selectiv. Se formeaz un complex difuzibil ntre medicament si un sistem transportor, o molecul proprie organismului carrier preia molecula de medicament de o parte a membranei si o cedeazde cealalt parte, evolund n cadrul unui proces ciclic.Exist dou tipuri de transport specializat:1. transport activ2. difuziune facilitat1. Transportul activ are loc cnd sistemul transportor functioneaz mpotriva gradientului deconcentratie, necesitnd n acest caz energie care alimenteaz procesele de formare a complexelormedicament/carrier. Acest tip de transport activ se caracterizeaz printr-o inhibare competitiv dectre compusi cu structur asemntoare medicamentului transportat ; prin saturabilitate, capacitateade transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare.2. Difuziune facilitat este un transport membranar mediat prin sistem transportor, dar care nunecesit energie, deoarece deplasarea medicamentului respectiv are loc n sensul gradientului deconcentratie. Aceast difuziune facilitat este implicat n transportul compusilor endogeni.