CURS 10 11 Genetica 22 mai 2014.pdf

GENETICA MEDICINA DENTARA

CURS 10 + 11 22 mai 2014

AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN

UMF Carol Davila Bucuresti

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

REVERSTRANSCRIPIA (TRANSCRIPIE INVERSAT)

2

REVERSTRANSCRIPIA

este caracteristic RETROVIRUSURILOR

MEDICINA DENTARA


REVERSTRANSCRIPIA (producerea de copii ADN folosind ca matri molecula ARN)

Revers transcriptaza

Capsida virala

Invelis extern

Membrana lipidica dublu stratificata

ARN viral (genom)

Proteine de legatura

3

HIV-1 (lentivirus)

MEDICINA DENTARA


4

ANATOMIA VIRUSULUI HIV

CAPSIDA

INTEGRAZA

ARN

REVERSTRANSCRIPTAZA

NUCLEOCAPSIDA

MATRICE

PROTEINE DE LEGATURA

PROTEINE CMH PROTEINE TRANSMEMBRANARE

Membrana lipidica dublu

stratificata

Proteaze, peptide

MEDICINA DENTARA


GENOMUL HIV-1 (~10000 nucleotide)

Genele structurale virale determina: Gag sinteza proteinelor capsidei, matricei, proteine de

asamblare; Pol REVERSTRANSCRIPTAZA, proteaze, integraze (functii

enzimatice) Env proteine transmembranare

5

gag

pol

env

GENOMUL HIV-1 (~10000 nucleotide)

6 MEDICINA DENTARA

proteine transmembranare

proteinele capsidei, matricei, de asamblare

REVERSTRANSCRIPTAZA, proteaze, integraze

MEDICINA DENTARA


Reprezentarea schematic a genomului HIV-1 si HIV-2 casetele gri indica gene structurale ( gag, pol si env); casetele bleu indica gene reglatoare; casetele roz indica gene accesorii; 5 LTR (long terminal repeat): regulator al transcriptiei

virale. Ayinde et al. Retrovirology 2010 7:35 doi:10.1186/1742-4690-7-35

HIV-1 i HIV-2: GENOMUL VIRAL

5

5

3

3

7

MEDICINA DENTARA


8

REPARTIIA GEOGRAFICA A SUBTIPURILOR HIV

MEDICINA DENTARA


CICLUL REPLICATIV al HIV

8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea

7.Asamblarea noului virus

6.Sinteza proteinelor virale

5.Sinteza de ARN viral

4.Integrarea

3.REVERSTRANSCRIPTIA

2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda

1.Atasarea

ARN viral/matrita

REVERSTRANSCRIPTAZA

Invelis extern

ARN viral capsida

ADNc

RETROVIRUS

Celula gazda (limfocit T-helper)

9

MEDICINA DENTARA


Nucleu

Genomul gazda

(ADN)

Transcriptia ARN viral

Citoplasma celulei gazda

Virus nou format

HIV-1

8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea

7.Asamblarea noului virus

6.Sinteza proteinelor virale

5.Sinteza de ARN viral

4.Integrarea

3.REVERSTRANSCRIPTIA

2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda

1.Atasarea

CICLUL REPLICATIV al HIV

10

MEDICINA DENTARA


ROLUL ENZIMELOR VIRALE

Atasarea si patrunderea

INTEGRAZA

PROTEAZA REVERS

TRANSCRIPTAZA ARN

ARN ARN

ADN

ADN

ADN

ARN

11

MEDICINA DENTARA


PERSOANE INFECTATE CU HIV peste 35.300.000 PERSOANE NOU INFECTATE 2.300.000 PERSOANE DECEDATE DIN CAUZA HIV 1.600.000 ROMNIA - 10642 persoane care traiesc cu SIDA - 350 de persoane cu SIDA decedeaza anual

HIV DATE STATISTICE

Din 1981 cnd a fost raportat primul caz, UNAIDS estimeaz c la nivel mondial in 2012:

12

MEDICINA DENTARA


TERAPIA-MULTIPLA IMPOTRIVA INFECTIEI VIRALE

(o combinatie intre INHIBITORI ai RVT-azei si PROTEAZEI)

1. Blocarea reverstranscriptiei cu ajutorul inhibitorilor RVT-azei are

ca rezultat limitarea infectiei virale.

RVT-aza: albastru; Inhibitori ai RVT-azei:

rosu.

2. Blocarea abilitatii proteazei virale de a cliva polipeptidul viral in enzime functionale.

13

BOLI (TULBURRI) GENETICE UMANE

MEDICINA DENTARA


BOLILE GENETICE UMANE

Sunt grupate in functie de tipul de modificari

genetice, de localizarea si actiunea lor:

1.

BOLI

CROMOZOMIALE

2.

BOLI MONOGENICE

5.

BOLI produse prin MUTATII ale GENOMULUI

CELULELOR SOMATICE

4.

BOLI MULTIFACTORIALE

(complexe)

3.

BOLI

MITOCONDRIALE

15

MEDICINA DENTARA


BOLI CROMOZOMIALE

Mutatia genomica sau cromozomiala care produce anomalii cromozomiale de numar sau de structura.

CAUZA:

10 % dintre nou-nascutii vii;

5% dintre nou-nascutii morti au o anomalie cromozomiala neechilibrata;

50% dintre avorturile spontane din primul trimestru de sarcina.

FRECVENTA:

16

MEDICINA DENTARA


NU au un model de

transmitere clar.

BOLI CROMOZOMIALE

Anomaliile cromozomiale neechilibrate

determina peste:

- 600 de sindroame plurimalformative;

Sindroame caracterizate prin:

anomalii congenitale multiple, retard

mintal si tulburari de reproducere)

17

EXCEPIE DE LA MODELUL DE MOTENIRE AL CROMOZOMILOR

PARENTALI:

MEDICINA DENTARA


DISOMIE UNIPARENTAL

18

MEDICINA DENTARA


DISOMIE UNIPARENTAL

IZODISOMIE (paterna)

HETERODISOMIE (paterna)

Tatal Tatal Mama Mama

19

MEDICINA DENTARA


DISOMIA UNIPARENTAL

ZIGOT 1.NORMAL:

perechea de cromozomi are cate un cromozom de la

fiecare genitor.

2.DISOMIE UNIPARENTALA:

doi cromozomi identici mosteniti de la un singur genitor (IZODISOMIE).

3.DISOMIE UNIPARENTALA:

doi cromozomi diferiti mosteniti de la un singur

genitor (HETERODISOMIE).

DEFINITIE: anomalie cromozomiala functionala caracterizata prin mostenirea de la un

singur genitor a ambiilor cromozomi ai unei perechi de cromozomi a copilului.

20

DISOMIA UNIPARENTALA

MEDICINA DENTARA


Consecine clinice:

Izodisomia poate produce o stare de homozigoie a unei gene recesive ce exist sub forma heterozigot numai la unul dintre genitori.

21

MEDICINA DENTARA


DISOMIE UNIPARENTALA

22

MEDICINA DENTARA


FIBROZA CHISTICA (FC)

CC Cc

cc

2 1 4 3 C C 2 3

2 1 3 2 C c 2 2

1 1 2 2 c c 2 2

CR.7 CR.7

CR.7

gena CFTR

BRAT p

CENTROMER

BRAT q

CR.7

EREDITATE MONOGENICA

NON-MENDELIANA !

Primul caz de disomie uniparentala observat in 1988

23

MEDICINA DENTARA


FIBROZA CHISTICA (FC)

Mucusul se acumuleaza in lumenul bronsic

Mucusul obtureaza canalele pancreatice

Duct pancreatic

Stomac

FC sau mucoviscidoza:

- mutatii ale genei CFTR situata pe 7q31 (cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator);

Cea mai frecventa mutatie DF508;

- afectiune congenitala, transmitere autozomal recesiva;

- sunt afectate glandele exocrine care produc o secretie anormal de vascoasa (obtureaza lumenul bronsic, ductele pancreatice, caile biliare, ductele

organelor reproductive).

24

MEDICINA DENTARA


Celule somatice

Zigot

Gameti

disomie trisomie

Non-disjunctie

Zigotul trisomic Complementatia gametica

MODELE CARE EXPLIC DISOMIA UNIPARENTAL (UPD)

Zigot trisomic

Trisomie

Disomie uniparentala

PROCESE DE CORECTARE A UNOR ANEUPLOIDII OMOGENE, EXISTENTE IN PRIMELE STADII ALE

EMBRIOGENEZEI.

25

BOLILE MONOGENICE

44

Sunt afeciuni produse de MUTAII ALE UNEI SINGURE GENE din genomul nuclear.

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

- se transmit mendelian (OMIM) :

autozomal / gonozomal dominant / recesiv - Frecvena: 2-3% la copii - Au fost identificate peste 10000 de boli monogenice - Pot fi clasificate: BOLI MOLECULARE (se cunoaste defectul primar, proteina anormala produsa de mutatia genica). BOLI PRODUSE PRIN EXPANSIUNEA REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICE (mutaii dinamice, instabile).

BOLILE MONOGENICE

Gregor MENDEL

27

MEDICINA DENTARA


POLIDACTILIE 24 de degete

ANTONIO ALFONSECA jucator de baseball american

Yoandri Hernandez Garrido - cubanez

Transmitere AD cu penetranta redusa.

28

GENETICA MD


EXCEPII de la transmiterea mendeliana:

1. AMPRENTAREA

GENOMICA

2. MOZAICUL

GERMINAL / GONADIC

3.

DISOMIA UNIPARENTAL

BOLILE MONOGENICE

29

GENETICA MD


Exprimarea diferit a unei gene in funcie de sexul

genitorului care a transmis-o.

bolnav

Sanatos, purtator

Sanatos, nepurtator Amprentarea genomic patern

AMPRENTAREA GENOMIC

48

GENETICA MD


q Prezenta a doua sau mai multe tipuri de

celule germinale , rezultate prin mutatii in cursul

proliferarii si diferentierii celulelor germinale.

CELULE GERMINALE

MOZAICUL GERMINAL/GONADAL

31

GENETICA MD


Semnele de boala se manifesta in generatii succesive la varste tot mai precoce si cu o severitate tot mai mare.

Caracteristica unor afectiuni AD

Cazul bolilor prin amplificarea repetitiilor trinucleotidice.

De exemplu, boala HUNTINGTON ( OMIM 143100): Prevalenta 1:20000 Boala neurologica degenerativa,

progresiva Cauza: mutatii de tipul

expansiunilor repetitiei CAG in exonul 1 al genei HTT.

ANTICIPAIA

BOLNAV

purtator

normal

GENA

VARSTA DEBUTULUI (ani)

NR. REPETIII CAG

32

GENETICA MD


ANTICIPAIA

MUTAIE GENIC PRIN EXPANSIUNEA REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICE

ADN

REPETITII TRINUCLEOTIDICE

REPETITIILE CAG adaug un lant de glutamine in lantul polipeptidic

( Boala Huntington).

33

SPECTRUL CAUZAL AL CARACTERELOR UMANE (NORMALE + PATOLOGICE)

(STRACHAN&READ, 2001)

EREDITATE

MEDIU POLIGENICA

MONOGENICA

MENDELIANA

PENETRANA REDUSA

MULTIFACTORIAL CU UN SINGUR LOCUS MAJOR

MULTIFACTORIALA

34 GENETICA MD

CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

GENETICA MD

BOLILE MITOCONDRIALE

35 CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

Tip particular de boli monogenice produse de mutaii in genomul mitocondrial.

36

CATENA L

CATENA H

Gene ce codifica proteine

Originea si directia sintezei catenelor H si L

LEGENDA

Gene ARNr si gene ARNt

PH si PL originea si directia transcriptiei catenelor H si L

GENOMUL MITOCONDRIAL

36

BOLILE MITOCONDRIALE

GENELE MITOCONDRIALE sunt vulnerabile la mutaii; Alterarea genelor determin perturbarea proceselor energetice fosforilarea oxidativa ( mitocondria este uzina energetic a celulei ).

MUTAIA GENEI MITOCONDRIALE Rata mutaiei este de 10X mai mare decat in genomul nuclear.

Produce perturbri ale activitaii celulare,

traduse prin incapacitatea unor

esuturi si organe de a-si indeplini funciile

specifice:

- deteriorarea funciilor sistemului nervos, ale

celui muscular, ale inimii, rinichiului,

glandelor endocrine si ficatului.

GENETICA MD


37

GENETICA MD

BOLILE MITOCONDRIALE afecteaz organe diferite

38 CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

ANALIZATOR VIZUAL

MUSCULATURA STRIATA

APARAT DIGESTIV

PANCREAS

SISTEM NERVOS CENTRAL

INIMA

FICAT

RINICHI

Defectele genetice ale mitocondriei se manifest prin deteriorarea functiilor sistemului nervos, ale celui muscular, ale inimii, rinichiului, sistemului endocrin, ficatului, etc.

GENETICA MD


SURDITATE NORMAL

SURDITATE SURDITATE SURDITATE SURDITATE

39

TRANSMITEREA LA DESCENDENI A MUTAIILOR MITOCONDRIALE

GENETICA MD


HETEROPLASMIA (amestec de mitocondrii normale i anormale in celul)

Celulele materne pot contine 20% mitocondrii

mutante.

Celule inscrise pe linia gametica. ovule

Spermatozoizii contin

puine mitocondrii care sunt degradate dup fecundaie.

80% mutante

50% mutante

Celule precursoare ovulelor

ovule

20% mutante

Cresterea nr. de mitocondrii mutante prin segregare replicativa

Copil bolnav (fenotipul sever al bolii)

Copil bolnav (fenotipul bolii)

Copil cu fenotip normal

Prag de expresie fenotipica

MAMA Fenotip normal

Distributia intamplatoare a mitocondriilor normale si anormale prin mitoze succesive

Contributia materna

Contributia tatalui Contributia paterna COPIL

40

Transmiterea ADN nuclear in succesiunea generatiilor

Transmiterea ADN mitocondrial pe linie materna

41

EREDITATEA: NUCLEAR versus MITOCONDRIAL

GENETICA MD


De exemplu, atrofia (neuropatia) optic LEBER

Atrofie progresiv a nervului optic, pierderea vederii,crora li se asociaz neuropatii periferice, distonii, mielopatie.

FEMEILE BOLNAVE TRANSMIT BOALA TUTUROR COPIILOR LOR;

Brbaii bolnavi nu transmit boala.

BOALA MITOCONDRIALA CU TRANSMITERE MATERNA ARBORELE GENEALOGIC AL UNEI FAMILII

42

GENETICA MD


ARBORELE GENEALOGIC AL UNEI FAMILII CU O BOALA MITOCONDRIAL

43

BOLILE MULTIFACTORIALE ( BOLI COMPLEXE )

Afeciuni determinate de interaciunea dintre factorii genetici i factorii de mediu.

44

GENETICA MD


BOLILE MULTIFACTORIALE ( BOLI COMPLEXE )

45

POLIGENIE

(predispozitie genetica)

Factori de mediu

declansatori

BOALA COMPLEXA

GENETICA MD


1. Nu au un model de transmitere clar; 2. Se observ o distribuie familiala a bolii; 3. Sunt afeciuni frecvente, afectnd 10% din populaie; 4. Sunt grupate in: Anomalii congenitale izolate Retard mental izolat Bolile comune ale adultului (peste 1/1000 de indivizi) frecvena global 50-70 / 1000

CARACTERISTICI

Observate la copil 20-30/1000

BOLILE MULTIFACTORIALE (COMPLEXE)

46

CARACTERE MULTIFACTORIALE

NORMALE

Pigmentatia pielii

Culoarea ochilor

Inaltimea (talia)

Dermatoglifele

Coeficientul de inteligenta

Fizionomia fetei

ANORMALE

Despicaturile labio-palatine

Defectele de tub neural

Malformatiile congenitale de cord

Luxatia congenitala de sold

Schizofrenia

Diabetul zaharat

GENETICA MD


47

GENETICA MD


Msurarea agregrii familiale

Studiul gemenilor

(concordana / discordana)

Studiile de adopie

Studiile de asociere / inlanuire

(locus-marker si locus-boala)

Cartografierea de finee

Analizele secvenelor ADN

Teste functionale ale variantelor

nucleotidice candidate

STABILIREA NATURII GENETICE A UNUI CARACTER FAMILIAL NON-MENDELIAN

IDENTIFICAREA GENELOR IMPLICATE IN PRODUCEREA CARACTERELOR MULTIFACTORIALE

48

GENETICA MD


BOLNAVI

PRAG

SUSCEPTIBILITATE variaie fenotipic, continu sau

Nr. indivizi

BOLILE MULTIFACTORIALE

SNTOI

49

Numrul critic de gene (alele de risc) pe care o persoana il mosteneste de la ambii genitori.

(MODEL TEORECTIC EXPLICATIV: MODELUL SUSCEPTIBILITATII CU PRAG)

SUSCEPTIBILITATE variaie fenotipic, continu (vulnerabilitate individuala la imbolnavire)

GENETICA MD


MODELUL poligenic cu prag al susceptibilitii la boala

TENDINA DE AGREGARE A

BOLII IN FAMILIE

Persoanele nrudite cu bolnavul au o susceptibilitate

genetic mai mare.


50

SUSCEPTIBILITATEA LA MBOLNVIRE

SUSCEPTIBILITATEA LA CANCERUL DE SN este influenata de gene localizate pe cromozomi diferiti.

51

Br ca, dx 50

Br ca, dx 42 Pr ca, dx 60 Ov ca, dx 58

Br ca, dx 45 Br ca, dx 35

PREDISPOZIIA GENETICA FAMILIAL

LEGEND Br ca (cancer de sn); dx 35(diagnosticat la vrsta de 35 de ani); Pr ca (cancer de prostata); Ov ca (cancer ovarian) DE REINUT fenomenul de ANTICIPAIE!

GENETICA MD


HERITABILITATEA

- Indice folosit pentru evaluarea importanei factorilor genetici in determinismul unui caracter. -Se calculeaz pentru o populaie. Heritabilitatea (h2) = VG / VF (raportul dintre variaia factorilor genetici si variaia fenotipurilor pe care le determina)

Susceptibilitatea nu poate fi msurat dar poate fi estimat!


52

BOLILE CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC

54

Boli care rezult prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, in gene

diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele produse de

factorii de mediu. EXEMPLE: majoritatea cancerelor, unele boli

autoimune, boli caracterizate prin degenerescena si mbtrnire precoce.

BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC

55

ZIGOT MUTATIE SOMATICA

MOZAIC

1. Mutaia are caracter clonal;

3. Mutaia se produce intr-o celul somatic

(mozaic somatic).

4. Mutaia este limitat la

anumite esuturi.

2. NU se transmite la descendeni.


56

MUTAIA afecteaz gene din genomul somatic, gene implicate in creterea i

dezvoltarea celular.

Celula in care s-a produs

mutaia ii pierde

controlul asupra ciclului celular.

Celula mutant se

divide continuu i formeaz o

tumoare (neoplasm).

Tumoarea penetreaz, comprim i

distruge esuturile normale

nvecinate.

Tumoarea tinde spre autonomie biologic.


57

Grup de maladii care afecteaz mai multe organe i este caracterizat prin

cretere si proliferari celulare necontrolate.

BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC - CANCERUL

58 GENETICA MD

MUTAIE SOMATIC vs MUTAIE GERMINAL

esut / celule SOMATICE

Descendent NORMAL Descendent

MUTANT

Descendent NORMAL

esut / celule GERMINALE

Regiune cu MUTAIE

Regiune cu MUTAIE

59

GENETICA MD


Neereditara

MUTATIE SOMATICA

MUTAIE SOMATICA MUTAIE GERMINALA Se produce in celule non-germinale

NU este ereditara

Mutatie prezenta in ovul

Prezenta in toate celulele copilului

Prezenta in ovul sau spermatozoid

Este ereditara

Cauza a multor cancere familiale

MUTAIA: SOMATICA vs. GERMINALA "Artwork originally created for the National Cancer Institute. Used here with the permission of the artist, Jeanne Kelly. Copyright Jeanne Kelly 2011."

60

GENETICA MD


CANCERUL

Afecteaz 1/3 din populaia adult;

Factorii implicai in transformarea maligna a unei celule normale:

1. susceptibilitatea genetica

individuala;

2. factori de mediu (carcinogeni

chimici, radiatii, medicamente);

3. viciile si obiceiurile (fumat, stress), virusurile.

Poate fi SPORADIC sau

EREDITAR.

BOLILE CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC

61

GENETICA MD


1. Afecteaz orice esut

al corpului;

2.

Se produce la orice

vrsta, dar mai

frecvent dup 55 de

ani;

3.

Afecteaz ambele

sexe, dar mai

frecvent brbaii;

4.

Afecteaz orice ras uman, dar mai frecvent

populaiile de negri;

5.

Se observ in orice

zon geografic,

doar ca, distribuia formelor

este diferita.

CANCERUL

BOLILE CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC

62

GENETICA MD


Este un proces

dinamic prin care se

modific materialul genetic al

celulei somatice;

Celulele dobndesc FENOTIPUL MALIGN:

mitoze frecvente, crestere

necontrolata, anaplazie, actiune

invaziva, angiogeneza, instabilitate

genetica, imortalizare (proliferare nelimitat);

Fenotipul malign se transmite celulelor

descendente.

TRANSFORMAREA MALIGNA (carcinogeneza)

BOLILE CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC

63

GENETICA MD


Persoanele care prezinta un defect genetic au un risc crescut de a dezvolta o forma de cancer;

Experimental s-au indus tumori la animale de laborator folosindu-se ageni chimici / fizici care au alterat ADN-ul unor celule;

Instabilitatea cromozomiala a celulelor tumorale;

Transferul de ONCOGENE intr-o celula normala determina fenotipul malign;

Susceptibilitatea la cancer se transmite ereditar in succesiunea generaiilor i este heterogen genetic.

DOVEZI ALE IMPLICRII FACTORILOR GENETICI IN TRANSFORMAREA MALIGN

64

GENETICA MD


1.

ONCOGENE / PROTO-

ONCOGENE

2. GENE

SUPRESOARE DE TUMORI

3. GENE

DE STABILITATE

4. GENELE

microARN

CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI

65

GENETICA MD


ONCOGENA

- varianta mutant, activat, a unei clase de

gene numite protooncogene.

- activarea acestor gene este rezultatul unor mutaii

cu ctig de funcie.

- are efect dominant la nivel celular; o singur

alela mutant este suficient pentru

modificarea fenotipului celular.

ONCOGENELE

66

GENETICA MD


Oncogenele virale sunt denumite

v-onc.

Oncogenele celulare sunt denumite c-onc.

Favorizeaz dezvoltarea procesului

tumoral prin:

- Dereglarea transferului informaional in celula;

- Dereglarea ciclului celular; - Dereglarea apoptozei;

- Modificarea angiogenezei.

ONCOGENE

67

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENA

gena celulara normala implicata in cresterea

si diferentierea celulara sau

proliferarea celulara.

Prin mutatie protooncogenele pierd controlul proceselor de cretere si proliferare

celular.

Mutaia are caracter dominant si este activa la nivel celular in stare

heterozigota.

Mutaia perturb funcia si expresia protooncogenei.

PROTO-ONCOGENELE

68

GENETICA MD


Funcional, exist 4 grupe de protooncogene:

1.Factori de cretere

2.Receptori membranari ai factorilor de cretere

3.Mediatori intracelulari

4.Factori de transcripie

PROTO-ONCOGENE

69

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENE (gene celulare normale)

ONCOGENE (variantele MUTANTE ale

proto-oncogenelor)

ACTIVAREA ONCOGENELOR

70

MUTAIE

GENETICA MD


PROTO-ONCOGENE M U T A I E

ACTIVAREA ONCOGENELOR

1. Mutatii punctiforme

activatoare

2. Translocatii

cromozomiale

3. Amplificare genica

4. Inserie virala

5. Hipometilarea

regiunii promotor

6. Pierderea expresiei unei gene microARN

Se cunosc peste 100

de oncogene.

MECANISME DE ACTIVARE A ONCOGENELOR

71

GENETICA MD


Cromozomul 9

Cromozomul 22

Ruptura cromozomiala

TRANSLOCAIE

Cromozomul t(9;22)

CROMOZOMUL PHILADELPHIA Marker LMC

Gena abl (Abelson) 9q34 Gena bcr (breakpoint cluster region)22q11

ACTIVAREA ONCOGENELOR PRIN TRANSLOCAIE CROMOZOMIALA

72

GENETICA MD


CROMOZOMUL t(9;22)

73

CROMOZOMUL t(9;22) tehnica FISH

74

CML

Normal

Bcr-Abl fusion protein Bcr-Abl fusion protein

Gleevec

TRATAMENTUL LMC inhibitori specifici ai proteinei de fuziune Bcr-Abl

PROTEINA de FUZIUNE Bcr-Abl PROTEINA de FUZIUNE Bcr-Abl

75

GENETICA MD


Funcia lor normal este aceea de a bloca ciclul celular in interfaza sau

diviziune suprimnd formarea tumorii;

Stimuleaz apoptoza;

Prin mutaie i pierd funcia.

Se exprim recesiv la nivel celular;

De exemplu, gena TP53 (Tumor Protein

p53 localizata pe 17p13.1) codifica o

proteina nucleara, p53 care inhiba mitoza.

GENE SUPRESOARE DE TUMORI

76

GENETICA MD


GENE

DE STABILITATE - codific proteine implicate in meninerea stabilitii genomului. - ALTERAREA lor are ca rezultat creterea frecvenei mutaiilor la scara ntregului genom.

GENELE microARN

- codific molecule mici de ARN necodant (circa 22 nucleotide) implicate in reglarea post-transcripional. - ALTERAREA expresiei lor are ca efect reducerea / creterea nivelului unor proteine.

ALTE CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI

77

Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:

http://images.google.com www.google.com Understanding Cancer and Related Topics /

National Cancer Institute Pentru clarificarea unor probleme legate de

tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa:

[email protected]

GENETICA MD

REFERINE ELECTRONICE

NE REVEDEM SPTMNA VIITOARE !

JOI 29 mai 2014 800 a.m.

CURS 10 11 Genetica 22 mai 2014.pdf

Documents

Transcript of CURS 10 11 Genetica 22 mai 2014.pdf