GENETICA MEDICINA DENTARA
CURS 10 + 11 22 mai 2014
AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN
UMF Carol Davila Bucuresti
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
REVERSTRANSCRIPIA (TRANSCRIPIE INVERSAT)
2
REVERSTRANSCRIPIA
este caracteristic RETROVIRUSURILOR
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
REVERSTRANSCRIPIA (producerea de copii ADN folosind ca matri molecula ARN)
Revers transcriptaza
Capsida virala
Invelis extern
Membrana lipidica dublu stratificata
ARN viral (genom)
Proteine de legatura
3
HIV-1 (lentivirus)
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
4
ANATOMIA VIRUSULUI HIV
CAPSIDA
INTEGRAZA
ARN
REVERSTRANSCRIPTAZA
NUCLEOCAPSIDA
MATRICE
PROTEINE DE LEGATURA
PROTEINE CMH PROTEINE TRANSMEMBRANARE
Membrana lipidica dublu
stratificata
Proteaze, peptide
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
GENOMUL HIV-1 (~10000 nucleotide)
Genele structurale virale determina: Gag sinteza proteinelor capsidei, matricei, proteine de
asamblare; Pol REVERSTRANSCRIPTAZA, proteaze, integraze (functii
enzimatice) Env proteine transmembranare
5
gag
pol
env
GENOMUL HIV-1 (~10000 nucleotide)
6 MEDICINA DENTARA
proteine transmembranare
proteinele capsidei, matricei, de asamblare
REVERSTRANSCRIPTAZA, proteaze, integraze
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
Reprezentarea schematic a genomului HIV-1 si HIV-2 casetele gri indica gene structurale ( gag, pol si env); casetele bleu indica gene reglatoare; casetele roz indica gene accesorii; 5 LTR (long terminal repeat): regulator al transcriptiei
virale. Ayinde et al. Retrovirology 2010 7:35 doi:10.1186/1742-4690-7-35
HIV-1 i HIV-2: GENOMUL VIRAL
5
5
3
3
7
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
8
REPARTIIA GEOGRAFICA A SUBTIPURILOR HIV
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
CICLUL REPLICATIV al HIV
8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea
7.Asamblarea noului virus
6.Sinteza proteinelor virale
5.Sinteza de ARN viral
4.Integrarea
3.REVERSTRANSCRIPTIA
2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda
1.Atasarea
ARN viral/matrita
REVERSTRANSCRIPTAZA
Invelis extern
ARN viral capsida
ADNc
RETROVIRUS
Celula gazda (limfocit T-helper)
9
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
Nucleu
Genomul gazda
(ADN)
Transcriptia ARN viral
Citoplasma celulei gazda
Virus nou format
HIV-1
8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea
7.Asamblarea noului virus
6.Sinteza proteinelor virale
5.Sinteza de ARN viral
4.Integrarea
3.REVERSTRANSCRIPTIA
2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda
1.Atasarea
CICLUL REPLICATIV al HIV
10
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
ROLUL ENZIMELOR VIRALE
Atasarea si patrunderea
INTEGRAZA
PROTEAZA REVERS
TRANSCRIPTAZA ARN
ARN ARN
ADN
ADN
ADN
ARN
11
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
PERSOANE INFECTATE CU HIV peste 35.300.000 PERSOANE NOU INFECTATE 2.300.000 PERSOANE DECEDATE DIN CAUZA HIV 1.600.000 ROMNIA - 10642 persoane care traiesc cu SIDA - 350 de persoane cu SIDA decedeaza anual
HIV DATE STATISTICE
Din 1981 cnd a fost raportat primul caz, UNAIDS estimeaz c la nivel mondial in 2012:
12
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
TERAPIA-MULTIPLA IMPOTRIVA INFECTIEI VIRALE
(o combinatie intre INHIBITORI ai RVT-azei si PROTEAZEI)
1. Blocarea reverstranscriptiei cu ajutorul inhibitorilor RVT-azei are
ca rezultat limitarea infectiei virale.
RVT-aza: albastru; Inhibitori ai RVT-azei:
rosu.
2. Blocarea abilitatii proteazei virale de a cliva polipeptidul viral in enzime functionale.
13
BOLI (TULBURRI) GENETICE UMANE
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
BOLILE GENETICE UMANE
Sunt grupate in functie de tipul de modificari
genetice, de localizarea si actiunea lor:
1.
BOLI
CROMOZOMIALE
2.
BOLI MONOGENICE
5.
BOLI produse prin MUTATII ale GENOMULUI
CELULELOR SOMATICE
4.
BOLI MULTIFACTORIALE
(complexe)
3.
BOLI
MITOCONDRIALE
15
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
BOLI CROMOZOMIALE
Mutatia genomica sau cromozomiala care produce anomalii cromozomiale de numar sau de structura.
CAUZA:
10 % dintre nou-nascutii vii;
5% dintre nou-nascutii morti au o anomalie cromozomiala neechilibrata;
50% dintre avorturile spontane din primul trimestru de sarcina.
FRECVENTA:
16
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
NU au un model de
transmitere clar.
BOLI CROMOZOMIALE
Anomaliile cromozomiale neechilibrate
determina peste:
- 600 de sindroame plurimalformative;
Sindroame caracterizate prin:
anomalii congenitale multiple, retard
mintal si tulburari de reproducere)
17
EXCEPIE DE LA MODELUL DE MOTENIRE AL CROMOZOMILOR
PARENTALI:
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
DISOMIE UNIPARENTAL
18
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
DISOMIE UNIPARENTAL
IZODISOMIE (paterna)
HETERODISOMIE (paterna)
Tatal Tatal Mama Mama
19
MEDICINA DENTARA
CURS 11 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
DISOMIA UNIPARENTAL
ZIGOT 1.NORMAL:
perechea de cromozomi are cate un cromozom de la
fiecare genitor.
2.DISOMIE UNIPARENTALA:
doi cromozomi identici mosteniti de la un singur genitor (IZODISOMIE).
3.DISOMIE UNIPARENTALA:
doi cromozomi diferiti mosteniti de la un singur
genitor (HETERODISOMIE).
DEFINITIE: anomalie cromozomiala functionala caracterizata prin mostenirea de la un
singur genitor a ambiilor cromozomi ai unei perechi de cromozomi a copilului.
20
DISOMIA UNIPARENTALA
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
Consecine clinice:
Izodisomia poate produce o stare de homozigoie a unei gene recesive ce exist sub forma heterozigot numai la unul dintre genitori.
21
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
DISOMIE UNIPARENTALA
22
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
FIBROZA CHISTICA (FC)
CC Cc
cc
2 1 4 3 C C 2 3
2 1 3 2 C c 2 2
1 1 2 2 c c 2 2
CR.7 CR.7
CR.7
gena CFTR
BRAT p
CENTROMER
BRAT q
CR.7
EREDITATE MONOGENICA
NON-MENDELIANA !
Primul caz de disomie uniparentala observat in 1988
23
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
FIBROZA CHISTICA (FC)
Mucusul se acumuleaza in lumenul bronsic
Mucusul obtureaza canalele pancreatice
Duct pancreatic
Stomac
FC sau mucoviscidoza:
- mutatii ale genei CFTR situata pe 7q31 (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator);
Cea mai frecventa mutatie DF508;
- afectiune congenitala, transmitere autozomal recesiva;
- sunt afectate glandele exocrine care produc o secretie anormal de vascoasa (obtureaza lumenul bronsic, ductele pancreatice, caile biliare, ductele
organelor reproductive).
24
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
Celule somatice
Zigot
Gameti
disomie trisomie
Non-disjunctie
Zigotul trisomic Complementatia gametica
MODELE CARE EXPLIC DISOMIA UNIPARENTAL (UPD)
Zigot trisomic
Trisomie
Disomie uniparentala
PROCESE DE CORECTARE A UNOR ANEUPLOIDII OMOGENE, EXISTENTE IN PRIMELE STADII ALE
EMBRIOGENEZEI.
25
BOLILE MONOGENICE
44
Sunt afeciuni produse de MUTAII ALE UNEI SINGURE GENE din genomul nuclear.
GENETICA MD
Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright
- se transmit mendelian (OMIM) :
autozomal / gonozomal dominant / recesiv - Frecvena: 2-3% la copii - Au fost identificate peste 10000 de boli monogenice - Pot fi clasificate: BOLI MOLECULARE (se cunoaste defectul primar, proteina anormala produsa de mutatia genica). BOLI PRODUSE PRIN EXPANSIUNEA REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICE (mutaii dinamice, instabile).
BOLILE MONOGENICE
Gregor MENDEL
27
MEDICINA DENTARA
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright
POLIDACTILIE 24 de degete
ANTONIO ALFONSECA jucator de baseball american
Yoandri Hernandez Garrido - cubanez
Transmitere AD cu penetranta redusa.
28
GENETICA MD
Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright
EXCEPII de la transmiterea mendeliana:
1. AMPRENTAREA
GENOMICA
2. MOZAICUL
GERMINAL / GONADIC
3.
DISOMIA UNIPARENTAL
BOLILE MONOGENICE
29
GENETICA MD
Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Exprimarea diferit a unei gene in funcie de sexul
genitorului care a transmis-o.
bolnav
Sanatos, purtator
Sanatos, nepurtator Amprentarea genomic patern
AMPRENTAREA GENOMIC
48
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
q Prezenta a doua sau mai multe tipuri de
celule germinale , rezultate prin mutatii in cursul
proliferarii si diferentierii celulelor germinale.
CELULE GERMINALE
MOZAICUL GERMINAL/GONADAL
31
GENETICA MD
Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Semnele de boala se manifesta in generatii succesive la varste tot mai precoce si cu o severitate tot mai mare.
Caracteristica unor afectiuni AD
Cazul bolilor prin amplificarea repetitiilor trinucleotidice.
De exemplu, boala HUNTINGTON ( OMIM 143100): Prevalenta 1:20000 Boala neurologica degenerativa,
progresiva Cauza: mutatii de tipul
expansiunilor repetitiei CAG in exonul 1 al genei HTT.
ANTICIPAIA
BOLNAV
purtator
normal
GENA
VARSTA DEBUTULUI (ani)
NR. REPETIII CAG
32
GENETICA MD
Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright
ANTICIPAIA
MUTAIE GENIC PRIN EXPANSIUNEA REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICE
ADN
REPETITII TRINUCLEOTIDICE
REPETITIILE CAG adaug un lant de glutamine in lantul polipeptidic
( Boala Huntington).
33
SPECTRUL CAUZAL AL CARACTERELOR UMANE (NORMALE + PATOLOGICE)
(STRACHAN&READ, 2001)
EREDITATE
MEDIU POLIGENICA
MONOGENICA
MENDELIANA
PENETRANA REDUSA
MULTIFACTORIAL CU UN SINGUR LOCUS MAJOR
MULTIFACTORIALA
34 GENETICA MD
CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
GENETICA MD
BOLILE MITOCONDRIALE
35 CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Tip particular de boli monogenice produse de mutaii in genomul mitocondrial.
36
CATENA L
CATENA H
Gene ce codifica proteine
Originea si directia sintezei catenelor H si L
LEGENDA
Gene ARNr si gene ARNt
PH si PL originea si directia transcriptiei catenelor H si L
GENOMUL MITOCONDRIAL
36
BOLILE MITOCONDRIALE
GENELE MITOCONDRIALE sunt vulnerabile la mutaii; Alterarea genelor determin perturbarea proceselor energetice fosforilarea oxidativa ( mitocondria este uzina energetic a celulei ).
MUTAIA GENEI MITOCONDRIALE Rata mutaiei este de 10X mai mare decat in genomul nuclear.
Produce perturbri ale activitaii celulare,
traduse prin incapacitatea unor
esuturi si organe de a-si indeplini funciile
specifice:
- deteriorarea funciilor sistemului nervos, ale
celui muscular, ale inimii, rinichiului,
glandelor endocrine si ficatului.
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
37
GENETICA MD
BOLILE MITOCONDRIALE afecteaz organe diferite
38 CURS 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
ANALIZATOR VIZUAL
MUSCULATURA STRIATA
APARAT DIGESTIV
PANCREAS
SISTEM NERVOS CENTRAL
INIMA
FICAT
RINICHI
Defectele genetice ale mitocondriei se manifest prin deteriorarea functiilor sistemului nervos, ale celui muscular, ale inimii, rinichiului, sistemului endocrin, ficatului, etc.
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
SURDITATE NORMAL
SURDITATE SURDITATE SURDITATE SURDITATE
39
TRANSMITEREA LA DESCENDENI A MUTAIILOR MITOCONDRIALE
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
HETEROPLASMIA (amestec de mitocondrii normale i anormale in celul)
Celulele materne pot contine 20% mitocondrii
mutante.
Celule inscrise pe linia gametica. ovule
Spermatozoizii contin
puine mitocondrii care sunt degradate dup fecundaie.
80% mutante
50% mutante
Celule precursoare ovulelor
ovule
20% mutante
Cresterea nr. de mitocondrii mutante prin segregare replicativa
Copil bolnav (fenotipul sever al bolii)
Copil bolnav (fenotipul bolii)
Copil cu fenotip normal
Prag de expresie fenotipica
MAMA Fenotip normal
Distributia intamplatoare a mitocondriilor normale si anormale prin mitoze succesive
Contributia materna
Contributia tatalui Contributia paterna COPIL
40
Transmiterea ADN nuclear in succesiunea generatiilor
Transmiterea ADN mitocondrial pe linie materna
41
EREDITATEA: NUCLEAR versus MITOCONDRIAL
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
De exemplu, atrofia (neuropatia) optic LEBER
Atrofie progresiv a nervului optic, pierderea vederii,crora li se asociaz neuropatii periferice, distonii, mielopatie.
FEMEILE BOLNAVE TRANSMIT BOALA TUTUROR COPIILOR LOR;
Brbaii bolnavi nu transmit boala.
BOALA MITOCONDRIALA CU TRANSMITERE MATERNA ARBORELE GENEALOGIC AL UNEI FAMILII
42
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
ARBORELE GENEALOGIC AL UNEI FAMILII CU O BOALA MITOCONDRIAL
43
BOLILE MULTIFACTORIALE ( BOLI COMPLEXE )
Afeciuni determinate de interaciunea dintre factorii genetici i factorii de mediu.
44
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
BOLILE MULTIFACTORIALE ( BOLI COMPLEXE )
45
POLIGENIE
(predispozitie genetica)
Factori de mediu
declansatori
BOALA COMPLEXA
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
1. Nu au un model de transmitere clar; 2. Se observ o distribuie familiala a bolii; 3. Sunt afeciuni frecvente, afectnd 10% din populaie; 4. Sunt grupate in: Anomalii congenitale izolate Retard mental izolat Bolile comune ale adultului (peste 1/1000 de indivizi) frecvena global 50-70 / 1000
CARACTERISTICI
Observate la copil 20-30/1000
BOLILE MULTIFACTORIALE (COMPLEXE)
46
CARACTERE MULTIFACTORIALE
NORMALE
Pigmentatia pielii
Culoarea ochilor
Inaltimea (talia)
Dermatoglifele
Coeficientul de inteligenta
Fizionomia fetei
ANORMALE
Despicaturile labio-palatine
Defectele de tub neural
Malformatiile congenitale de cord
Luxatia congenitala de sold
Schizofrenia
Diabetul zaharat
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
47
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Msurarea agregrii familiale
Studiul gemenilor
(concordana / discordana)
Studiile de adopie
Studiile de asociere / inlanuire
(locus-marker si locus-boala)
Cartografierea de finee
Analizele secvenelor ADN
Teste functionale ale variantelor
nucleotidice candidate
STABILIREA NATURII GENETICE A UNUI CARACTER FAMILIAL NON-MENDELIAN
IDENTIFICAREA GENELOR IMPLICATE IN PRODUCEREA CARACTERELOR MULTIFACTORIALE
48
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
BOLNAVI
PRAG
SUSCEPTIBILITATE variaie fenotipic, continu sau
Nr. indivizi
BOLILE MULTIFACTORIALE
SNTOI
49
Numrul critic de gene (alele de risc) pe care o persoana il mosteneste de la ambii genitori.
(MODEL TEORECTIC EXPLICATIV: MODELUL SUSCEPTIBILITATII CU PRAG)
SUSCEPTIBILITATE variaie fenotipic, continu (vulnerabilitate individuala la imbolnavire)
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
MODELUL poligenic cu prag al susceptibilitii la boala
TENDINA DE AGREGARE A
BOLII IN FAMILIE
Persoanele nrudite cu bolnavul au o susceptibilitate
genetic mai mare.
BOLILE MULTIFACTORIALE (COMPLEXE)
50
SUSCEPTIBILITATEA LA MBOLNVIRE
SUSCEPTIBILITATEA LA CANCERUL DE SN este influenata de gene localizate pe cromozomi diferiti.
51
Br ca, dx 50
Br ca, dx 42 Pr ca, dx 60 Ov ca, dx 58
Br ca, dx 45 Br ca, dx 35
PREDISPOZIIA GENETICA FAMILIAL
LEGEND Br ca (cancer de sn); dx 35(diagnosticat la vrsta de 35 de ani); Pr ca (cancer de prostata); Ov ca (cancer ovarian) DE REINUT fenomenul de ANTICIPAIE!
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
HERITABILITATEA
- Indice folosit pentru evaluarea importanei factorilor genetici in determinismul unui caracter. -Se calculeaz pentru o populaie. Heritabilitatea (h2) = VG / VF (raportul dintre variaia factorilor genetici si variaia fenotipurilor pe care le determina)
Susceptibilitatea nu poate fi msurat dar poate fi estimat!
BOLILE MULTIFACTORIALE (COMPLEXE)
52
BOLILE CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC
54
Boli care rezult prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, in gene
diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele produse de
factorii de mediu. EXEMPLE: majoritatea cancerelor, unele boli
autoimune, boli caracterizate prin degenerescena si mbtrnire precoce.
BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC
55
ZIGOT MUTATIE SOMATICA
MOZAIC
1. Mutaia are caracter clonal;
3. Mutaia se produce intr-o celul somatic
(mozaic somatic).
4. Mutaia este limitat la
anumite esuturi.
2. NU se transmite la descendeni.
BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC
56
MUTAIA afecteaz gene din genomul somatic, gene implicate in creterea i
dezvoltarea celular.
Celula in care s-a produs
mutaia ii pierde
controlul asupra ciclului celular.
Celula mutant se
divide continuu i formeaz o
tumoare (neoplasm).
Tumoarea penetreaz, comprim i
distruge esuturile normale
nvecinate.
Tumoarea tinde spre autonomie biologic.
BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC
57
Grup de maladii care afecteaz mai multe organe i este caracterizat prin
cretere si proliferari celulare necontrolate.
BOLI CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC - CANCERUL
58 GENETICA MD
MUTAIE SOMATIC vs MUTAIE GERMINAL
esut / celule SOMATICE
Descendent NORMAL Descendent
MUTANT
Descendent NORMAL
esut / celule GERMINALE
Regiune cu MUTAIE
Regiune cu MUTAIE
59
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Neereditara
MUTATIE SOMATICA
MUTAIE SOMATICA MUTAIE GERMINALA Se produce in celule non-germinale
NU este ereditara
Mutatie prezenta in ovul
Prezenta in toate celulele copilului
Prezenta in ovul sau spermatozoid
Este ereditara
Cauza a multor cancere familiale
MUTAIA: SOMATICA vs. GERMINALA "Artwork originally created for the National Cancer Institute. Used here with the permission of the artist, Jeanne Kelly. Copyright Jeanne Kelly 2011."
60
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
CANCERUL
Afecteaz 1/3 din populaia adult;
Factorii implicai in transformarea maligna a unei celule normale:
1. susceptibilitatea genetica
individuala;
2. factori de mediu (carcinogeni
chimici, radiatii, medicamente);
3. viciile si obiceiurile (fumat, stress), virusurile.
Poate fi SPORADIC sau
EREDITAR.
BOLILE CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC
61
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
1. Afecteaz orice esut
al corpului;
2.
Se produce la orice
vrsta, dar mai
frecvent dup 55 de
ani;
3.
Afecteaz ambele
sexe, dar mai
frecvent brbaii;
4.
Afecteaz orice ras uman, dar mai frecvent
populaiile de negri;
5.
Se observ in orice
zon geografic,
doar ca, distribuia formelor
este diferita.
CANCERUL
BOLILE CAUZATE DE MUTAII ALE GENOMULUI SOMATIC
62
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Este un proces
dinamic prin care se
modific materialul genetic al
celulei somatice;
Celulele dobndesc FENOTIPUL MALIGN:
mitoze frecvente, crestere
necontrolata, anaplazie, actiune
invaziva, angiogeneza, instabilitate
genetica, imortalizare (proliferare nelimitat);
Fenotipul malign se transmite celulelor
descendente.
TRANSFORMAREA MALIGNA (carcinogeneza)
BOLILE CAUZATE DE MUTATII ALE GENOMULUI SOMATIC
63
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Persoanele care prezinta un defect genetic au un risc crescut de a dezvolta o forma de cancer;
Experimental s-au indus tumori la animale de laborator folosindu-se ageni chimici / fizici care au alterat ADN-ul unor celule;
Instabilitatea cromozomiala a celulelor tumorale;
Transferul de ONCOGENE intr-o celula normala determina fenotipul malign;
Susceptibilitatea la cancer se transmite ereditar in succesiunea generaiilor i este heterogen genetic.
DOVEZI ALE IMPLICRII FACTORILOR GENETICI IN TRANSFORMAREA MALIGN
64
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
1.
ONCOGENE / PROTO-
ONCOGENE
2. GENE
SUPRESOARE DE TUMORI
3. GENE
DE STABILITATE
4. GENELE
microARN
CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI
65
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
ONCOGENA
- varianta mutant, activat, a unei clase de
gene numite protooncogene.
- activarea acestor gene este rezultatul unor mutaii
cu ctig de funcie.
- are efect dominant la nivel celular; o singur
alela mutant este suficient pentru
modificarea fenotipului celular.
ONCOGENELE
66
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Oncogenele virale sunt denumite
v-onc.
Oncogenele celulare sunt denumite c-onc.
Favorizeaz dezvoltarea procesului
tumoral prin:
- Dereglarea transferului informaional in celula;
- Dereglarea ciclului celular; - Dereglarea apoptozei;
- Modificarea angiogenezei.
ONCOGENE
67
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
PROTO-ONCOGENA
gena celulara normala implicata in cresterea
si diferentierea celulara sau
proliferarea celulara.
Prin mutatie protooncogenele pierd controlul proceselor de cretere si proliferare
celular.
Mutaia are caracter dominant si este activa la nivel celular in stare
heterozigota.
Mutaia perturb funcia si expresia protooncogenei.
PROTO-ONCOGENELE
68
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Funcional, exist 4 grupe de proto- oncogene:
1.Factori de cretere
2.Receptori membranari ai factorilor de cretere
3.Mediatori intracelulari
4.Factori de transcripie
PROTO-ONCOGENE
69
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
PROTO-ONCOGENE (gene celulare normale)
ONCOGENE (variantele MUTANTE ale
proto-oncogenelor)
ACTIVAREA ONCOGENELOR
70
MUTAIE
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
PROTO-ONCOGENE M U T A I E
ACTIVAREA ONCOGENELOR
1. Mutatii punctiforme
activatoare
2. Translocatii
cromozomiale
3. Amplificare genica
4. Inserie virala
5. Hipometilarea
regiunii promotor
6. Pierderea expresiei unei gene microARN
Se cunosc peste 100
de oncogene.
MECANISME DE ACTIVARE A ONCOGENELOR
71
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Cromozomul 9
Cromozomul 22
Ruptura cromozomiala
TRANSLOCAIE
Cromozomul t(9;22)
CROMOZOMUL PHILADELPHIA Marker LMC
Gena abl (Abelson) 9q34 Gena bcr (breakpoint cluster region)22q11
ACTIVAREA ONCOGENELOR PRIN TRANSLOCAIE CROMOZOMIALA
72
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
CROMOZOMUL t(9;22)
73
CROMOZOMUL t(9;22) tehnica FISH
74
CML
Normal
Bcr-Abl fusion protein Bcr-Abl fusion protein
Gleevec
TRATAMENTUL LMC inhibitori specifici ai proteinei de fuziune Bcr-Abl
PROTEINA de FUZIUNE Bcr-Abl PROTEINA de FUZIUNE Bcr-Abl
75
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
Funcia lor normal este aceea de a bloca ciclul celular in interfaza sau
diviziune suprimnd formarea tumorii;
Stimuleaz apoptoza;
Prin mutaie i pierd funcia.
Se exprim recesiv la nivel celular;
De exemplu, gena TP53 (Tumor Protein
p53 localizata pe 17p13.1) codifica o
proteina nucleara, p53 care inhiba mitoza.
GENE SUPRESOARE DE TUMORI
76
GENETICA MD
Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright
GENE
DE STABILITATE - codific proteine implicate in meninerea stabilitii genomului. - ALTERAREA lor are ca rezultat creterea frecvenei mutaiilor la scara ntregului genom.
GENELE microARN
- codific molecule mici de ARN necodant (circa 22 nucleotide) implicate in reglarea post-transcripional. - ALTERAREA expresiei lor are ca efect reducerea / creterea nivelului unor proteine.
ALTE CLASE DE GENE IMPLICATE IN DEZVOLTAREA CANCERULUI
77
Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:
http://images.google.com www.google.com Understanding Cancer and Related Topics /
National Cancer Institute Pentru clarificarea unor probleme legate de
tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa:
GENETICA MD
REFERINE ELECTRONICE
NE REVEDEM SPTMNA VIITOARE !
JOI 29 mai 2014 800 a.m.