FarmacologiegeneralaFARMACOLOGIEFARMACOLOGIA = tiina ce studiaz interaciunile dintre medicament i organism.Farmacologia - tiinta ce studiaz substanele ce interactioneaz cu sistemele vii prin procese chimice activind sau inhibind unele procese din organism.Medicament = substan care ajut la vindecarea, ameliorarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli sau la creterea performanelor fizice i intelectuale ale omului.Bertran g. Katzung - o substanta capabil s interacioneze cu organismul viu i s produc un efect biologic (definiie prea larg)A) FARMACOLOGIE GENERALNOTIUNI INTRODUCTIVEFARMACOCINETICAFARMACODINAMIE MECANISME DE ACIUNE ALE MEDICAMENTULUIEFECTE SECUNDARE I ADVERSERELAIILE STRUCTUR CHIMIC-EFECT I DOZ-EFECTINTERACIUNI MEDICAMENTOASEB) FARMACOLOGIE SPECIALScurt ISTORICMedicamentul a fost utilizat de om nc de la nceputul existenei speciei homo sapiens.Se utilizeaz fragmente vegetale, organe de animal sau minerale colectate din mediu i cu ajutorul cror s-a ncercat suprimarea unora dintre cele mai suprtoare simptome ale unor boli (febra, durere, etc).Primele scrieri despre medicament au peste 2000 de ani naintea erei noastre.Prima prescripie medical (reet) se gsete pe papirusul egiptean ebeus (circa 1300-1500.E.N.).Prima clasificare sistematic a medicamentelor a fost realizat n imperiul roman de ctre de ctre discoride n lucrarea de materia medica.n grecia antic cea mai frumoas coal medical a fost cea din insula kos, condus de hipocrate.Aceasta utiliza ntre 400-600 remedii medicamentoase naturale.Lumea arab secolul al VIII-lea la Bagdad in anul 754 PRIMA FARMACIE. Profesia de medic se separa de cea de farmacist.Alchimia ce se dezvolt in lumea musulman in evul mediu a contribuit la progresul chimiei farmaceutice.Avicena in Canonul medicinii" menioneaz i descrie 811 medicamente.Primele coli europene la Salerno, Montpelier.Prima gradin botanic european (ce avea i multe plante medicinale la Padova)Primele DISPOZIII JURIDICE de utilizare a medicamentului - 1180 la MONTPELLIER.Opera farmacologic a lui Nicolaus Salernitanus (1100 e.N.) Avea peste o mie de prescripii medicale aranjate alfabetic.PRIMA FARMACIE pe teritoriul ROMNIEI 1494 SIBIURENATEREA (sec. Al xv-lea - al xvi-lea) Paracelsus - la Basel- Valorific srurile minerale i metalele in terapie- Clasific medicamentele1553 la Basel se redacteaz prima FARMACOPEE PROPRIU-ZIS (de ctre J.Wecker)In secolul al XVII-lea in toata Europa, medicamentele se eliberau pe baza de prescripie medical!In 1637 se fac primele incercri de administrare intravenoas a medicamentului (dar administrarea pe scar larg va incepe in secolul al XLX-lea)1803-1804 farmacistul Seturner (in Germania) izoleaz morfina din opiu (prima substan de natur vegetal pur utilizat ca medicament) 1862 - PRIMA FARMACOPEE ROMANDup 1828 cnd a fost sintetizat ureea, a nceput era medicamentelor de sintez.n anul 1899, a fost sintetizat acidul acetil-salicilic (aspirina).n secolul XX, s-au realizat numeroase medicamente de sintez i semisintez i s-au extras alte substane active din plante. n prezent se cunosc i se utilizeaz peste 300 de grupe de medicamente.FARMACOCINETICABSORBIA MEDICAMENTELORExist urmtoarele ci pe care poate fi administrat medicamentul:CALEA INTERN presupune introducerea medicamentului n cavitatea oral, nghiirea formei medicamentoase i apoi medicamentul parcurge esofagul, stomacul, intestinul subire i intestinul gros.Se poate absorbi parial sau total sau deloc la nivelul oricrui segment de tub digestiv dintre cele enumerate anterior.CALEA EXTERN include administrarea medicamentului la nivelul tegumentului i urmtoarelor mucoase:bucofaringianrespiratorierectalvaginal i uretral.CALEA PARENTERAL presupune introducerea medicamentului direct n mediul intern al organismului (administrarea intramuscular, intravenoas, intraarterial, intradermic, subcutanat, intrarahidian, intraocular, intraperitoneal, intrapericardic, intraarticular, intraosoas i intracardiac).Medicamentul administrat pe oricare dintre aceste ci se absoarbe existnd diferite particulariti specifice fiecrei ci de administrare.ABSORBIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL CII INTERNEDepinde de trei categorii de factori:Factori ce in de pacient:viteza tranzitului intestinal;mrimea suprafeei de absorbie;pH gastric sau intestinal;prezena sau absena bilei;existena unor eventuale obstacole n tubul digestiv (ileus, tumori etc);prezena sau absena alimentelor;prezena paraziilor intestinaliFactori ce in de natura chimic a medicamentului:HidrosolubilitateLiposolubilitatePolaritatea moleculeiFactori ce in de forma medicamentoasNatura excipientuluiTimpul de distribuieMrimea particulelorABSORBIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL STOMACULUIAre urmtoarele particulariti:qDependena de pH De exemplu diazepamul se absoarbe slab in mediu acid Substanele cu un caracter puternic bazic (ex. Izoniazida sau mecamilamina se absorb slab) moleculele mici neionizate i liposolubile (ca etanolul) se absorb repede.qSubstanele polipeptidice sunt inactivate de HClqAbsorbia depinde de viteza de golire a stomacului n intestin, mrimea suprafeei mucoasei gastrice, calitatea vascularizaiei gastriceABSORBIA INTESTINALAbsorbia medicamentului se face atit la nivelul intestinului subire cit i la nivelul intestinului grosExist particulariti de absorbie la nivelul celor dou pri ale intestinului. Intestinul subireAre o suprafa mare de absorbie i a bun vascularizaie. Cele mai multe medicamente se absorb la nivelul jejunului. Intestinul grosSuprafaa este mai redus. Lipsesc cilii de la nivelul celulelor epiteliului intestinal.Absorbia rectala ocolete ficatul, vasele rectale deschizindu-se in cava inferioarFactori ce influeneaz absorbia intestinal Viteza de golire (emptying) a stomaculuiSubstanele ce reduc rata de golire a stomacului cum ar fiLoperamidulAnalgeticele narcoticeGanglioplegiceEtc.Prelungesc i timpul de absorbie intestinal a medicamentelorForma medicamentoasNatura chimic a medicamentului (liposolubilitate, etc)Absena /prezena bilei i/sau alimentelorABSORBIA INTESTINALFactori care influeneaz absorbia intestinal Dimensiunea particulelorSuspensiile de particule microcristaline se absorb mai repede decit particulele solide de dimensiuni mai mariViteza tranzitului intestinalGradul de ionizare a medicamentelorLiposolubilitatea i gradul de polarizare a moleculei de medicamentSubstanele intens polare (exemple aminoglicozidele) nu se absorb din intestinPrezena alimentelorEx: absorbia amoxicilinei, pivampicilinei i a altor peniciline de semisintez - redus in prezena alimentelorPhModificri patologice ale suprafeei de absorbieRezeciiTumoriEtc.Modificri ale vascularizaiei intestinaleEfectul primului pasaj (first pass effect)Prin acest efect se nelege faptul c unele medicamente administrate pe cale intern i absorbite la nivel gastric sa intestinal sunt metabolizate n proporie ridicat la prima trecere prin peretele intestinal sau / i ficat, astfel nct n circulaia general, ajunge doar o mic parte din doza de medicament administrat:Exemple:Propranolol;Nitroglicerin;Imipramin;Warfarin.Calea extern de administrare Absorbia cutanat a medicamentuluiSe face n mod inegal la nivelul tegumentului Stratul cornos al pielii permite absorbia unui numr mic de substaneCele mai multe medicamente se absorb la nivelul foliculilor piloi, glandelor sebacee i sudoripareAbsorbia depinde de:Integritatea tegumentului (este mai mare n cazul tegumentului denudat)Regiunea din tegument unde se aplic forma medicamentoas (mai mare la nivel retroauricular i scrotal)Vrst (mai mare la copil, mai redus la btrn)Natura excipientuluiO serie de factori fizico-chimici pot mri gradul de absorbie cutanatMasajulAplicarea de ultrasuneteIontoforezUtilizarea de excipieni cu solubilitatea crescutABSORBIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL CAVITII ORALE Exist urmtoarele particulariti:vEvitarea first-pass effect suprafaa de absorbie micvAbsorbia este in general rapid dac exist un coeficient de partiie LIPIDE/APA marevDifuzia este rapid pentru substanele neionizatevDizolvarea formelor solide in salivvExist absorbie la nivelul camerei pulpare (bine vascularizat)vExist posibilitatea ca alimentele s ndeprteze unele forme medicamentoase plasate la nivelul cavitaii oralevUnele substane eliminate prin saliv ajung la nivelul mucoasei bucale si pot fi absorbite la acest nivelCalea respiratorieInclude administrarea medicamentului:La nivelul cilor aeriene superioare se administreaz medicamente care acioneaz:Local (ex.: Medicamente utilizate pt. Tratamentul rinitelor)La distan (ex.: Hormoni polipeptidici cum sunt vasopresina sau oxitocina, steroizi cum este progesteronul etc)La nivelul mucoasei nazale exist mucus i clearence mucociliar. Se cere ca soluiile nazale s aib un ph ct mai apropiat de ph-ul mucusului nazal care este la adult 6,4 6,8. Calea respiratorieAvantajeContact direct ntre mucoasa nazal i medicament n cazul afeciunilor nazalePosibilitatea de a se administra substane degradabile la ph-ul acid gastric sau greu absorbabile pe alte ci;Se evit efectul primului pasaj;Administrarea uoar i nedureroas;Mucoasa nazal are o bogat vascularizaie care favorizeaz absorbia.DezavantajeCantitile de medicament ce se pot administra sunt realativ micii;Posibilitatea n unele situaii de a fi modificat percepia olfactiv;Existena unor enzime la nivelul mucoasei nazale care pot eventual aciona asupra unor medicamente.ABSORBIA MEDICAMENTULUI LA NIVELUL MUCOASEI CAILOR AERIENE INFERIOARESuprafaa de absorbie alveolara mare (circa 60m2)Numeroase capilare sanguineAbsorbie dependenta de presiunea pariala a gazului (daca medicamentul este in stare gazoasa)Importanta ventilaiei pulmonareCoeficientul de partiie aer alveolar/singeLiposolubilitatea creste absorbia alveolaraImportanta sistemului surfactant pulmonarB. Mucoasa cilor aeriene inferioare se utilizeaz se utilizeaz att pentru administrarea de medicamente ce acioneaz local, ct i pentru administrarea de medicamente cu activitate la distan (ex.: Anestezice generale gaze sau lichide volatile);Particularitile acestei ci sunt:Suprafaa mare a alveolelor pulmonare;Existena sistemului surfactant pulmonar;Dependena absorbiei i biodisponibilitii de ventilaia pulmonar i de circulaia pulmonar.Calea auricularInclude administrarea medicamentelor la nivelul urechi externe. Este utilizat n terapia unor afeciuni otice.Avantaje:Administrarea uoar i nedureroas;Aduce substana activ n regiunea unde este procesul patologic;Dezavantaje:Cantitile de medicament ce se pot administra pe aceast cale sunt relativ mici;Soluiile introduse n conductul auditiv trebuie s fie n prealabil nclzite la temperatura corpului;Uneori secreiile patologice realizeaz o barier ce mpiedic absorbia medicamentului n regiunea bolnav (ex.: Secreii mucopurulente care mpiedic contactul cu timpanul);Administrarea intraauricular n mod repetat poate genera uneori dureri;Soluiile introduse intraauricular determin uneori vertij.Calea parenteral de administrare a medicamentuluiPrin aceast cale medicamentele se introduc direct n mediul intern al organismuluiEste calea cea mai nou de administrare i se utilizeaz din secolul al xix-leaMedicamentul poate fi administrat:Calea parenteralAVANTAJEPermite ajungerea rapid a medicamentului la locul unde se afl esutul sau organul bolnavEste calea care se utilizeaz n urgenentreaga cantitate de medicament ajunge n mediul intern (absorbie integral)Poate fi utilizat indiferent de starea pacientului (copii mici, bolnavi comatoi, non- cooperani etc.)Volume mari de soluie se pot administra intravascularCalea parenteralDEZAVANTAJECere existena instrumentarului i a personalului medicalAbsorbia nu utilizeaz mecanismele de absorbie fiziologice (risc mare de supradozare)Medicamentul (indiferent de forma medicamentoas) trebuie s fie steril i apirogenSoluiile (injectabile i mai ales perfuzabile) trebuie s respecte ph-ul i echilibrul ionic al plasmei i s fie filtrateSoluiile uleioase nu se pot da intravascularTransportul medicamentelor n organismSe realizeaz n cea mai mare proporie de ctre snge (numai n proporie foarte mic de ctre limf).Transportul medicamentelor n snge se face:De ctre plasma sangvinDe ctre elementele figurate ale sngeluiTransportul fcut de ctre plasma sangvin reprezint circa 99% din ntreg transportul medicamentului n organism.Medicamentele sunt transportate n plasm:LiberLegate de proteinele plasmaticeFracia liber este cea care exercit aciunile farmacodinamice, cea care este eliminat i excretat.Raportul dintre fracia liber i cea legat a unui medicament este constant.n cazul reducerii fraciei libere din diferite motive, noi cantiti de medicament legat de proteine devin libere libere, astfel c raportul se pstreaz.Medicamentele circul de asemenea legate i deAlbuminele plasmaticeGlobulinele plasmaticeStri patologice care modific legarea medicamentelor de proteinele plasmaticeScade legarea medicamentelor De albumineCiroza hepaticNeoplasmul hepaticPancreatita acutSindromul nefroticMalnutriia severSindroamele de maldigestieFibroza chisticEtcDe globulinele plasmaticeSindromul nefroticCresc legarea medicamentuluiDe albumineUnele tumori benigneHipotiroidismulDe globulineBoala celiacBoala crohnn unele stri patologice , apar de asemenea modificri n legarea medicamentului de proteinele plasmaticen sarcin scade legarea de proteinele La noul nscut: legarea albumine scade datorit existenei albuminei fetale care leag mai slab medicamentul La btrn: crete legarea de globulinele plasmatice Exerciiul fizic: uneori poate modifica legarea de proteinele plasmaticeModele de distribuieNecesitatea de a avea o imagine ct mai clar a distribuiei unui medicament n organism precum i dificultile de determinare direct a concentraiilor medicamentului n unele teritorii din corp au dus la elaborarea modelelor de farmacocineticModelul monocompartimentEste cel mai vechi, cel mai simplu i uor de utilizat dar i cel care ofer prediciile cele mai puin exacte referitoare la distribuia medicamentuluiPresupune c ntreg organismul este format dintr-un singur compartiment n interiorul cruia nu exist bariere.Administrarea i eliminarea medicamentului se face din acelai compartimentDistribuia medicamentului se presupune a fi uniform n acest compartimentRealizarea unei distribuii uniforme se presupune a se realiza rapidMODEL BICOMPARTIMENTALPresupune existena a dou compartimente ntre care exist schimbri bidirecionaleExist un compartiment central n care se administreaz i din care se elimin medicamentul i un compartiment perifericD estimri mai exacte ale concentraiilor dect primul modelDe regul nu se utilizeaz pentru medicamentele care se administreaz intravenos ci pentru celelalte medicamente.MODELUL MULTICOMPARTIMENTALEste un model mai complex presupunnd existena a mai multor compartimente ce comunic ntre eleSe apropie cel mai mult de realitatea organismului umanPerminte estimarea concentraiilor medicamentelor care se acumuleaz i formeaz depozite n organism ca i a celor cu mai multe modaliti de metabolizare i eliminare.Factori care influeneaz distribuia medicamentuluiExistena barierelor n organismHematoencefalicPlacentarHemato-aericHemato-ocularLa nivelul glandei mamareLa nivelul mucoaselor digestiveLa nivelul membranei celulareRezervoare de stocare a medicamentuluiPertubri n fluxul sanguin de cauze diverseMetabolismul medicamentelorSe poate produce n orice organ sau esut dar n cea mai mare parte medicamentele se metabolizeaz n:FicatPulmonRinichiPerete intestinal.Reaciile chimice implicate n metabolizarea medicamentului sunt:Reacii de oxidareReacii de reducereReacii de hidrolizReacii de conjugarePrimele trei reacii se mai numesc REACII DE FAZA IConjugarea este frecvent numit REACIE DE FAZ IISub aspectul proporiei n care sunt metabolizate se mpart n trei grupe:Medicamente eliminate COMPLET NEMETABOLIZATE (de ex. Uleiul de parafin, protoxidul de azot)Medicamente care se METABOLIZEAZ PARIAL n organism: amoxicilina, haloperidolMedicamente COMPLET METABOLIZATEDin punctul de vedere al activitii farmacodinamice metaboliii unui medicament pot fi:Complet inactivi farmacodinamic (cei mai muli)Activi: Mai puin activi sau mai activi dect medicamentul din care provineLa fel de activi sau mai activi dect medicamentul din care provinExemple de metabolii din categoria b):Eliminarea medicamentuluiMedicamentul se elimin din organism pe urmtoarele ciDigestivUrinarRespiratorieCutanatLacrimalPrin laptele maternPrin sngele menstrualPrimele 4 ci de eliminare a medicamentului sunt mult mai importante dect ultimele trei.Eliminarea medicamentului pe cale digestivCuprinde 2 situaii distincteEliminarea medicamentului administrat pe cale intern i neabsorbitEliminarea medicamentului administrat pe orice cale i care ajunge la ficat i este eliminat prin secreia biliarEliminarea se poate face att pentru medicamentul nemetabolizat ct i pentru cel modificat chimic n organismExist pentru unele medicamente un circuit hepato-entero-hepatic. Medicamentul administrat pe o cale oarecare ajunge in ficat secretat parial n bil- bila ajunge n duoden de unde se elimin prin fecale iar alt parte este reabsorbit i ajunge din nou n ficatEx. De medicament pentru care exist un circuit hepato-entero-hepatic : tetraciclineleEliminarea renal a medicamentuluiEste calea pe care se pot elimina medicamente, indiferent de calea pe care acestea au fost administrate.Medicamentele se pot elimina:Metabolizat;Nemetabolizat;Complet metabolizat.Medicamente eliminate renal aproape complet nemetabolizate:Furosemid;Amilorid;Acetazolamida.Medicamente eliminate n proporie predominant (70-90%) nemetabolizate:Digoxin;Practolol;Polimixina B.Eliminarea renal a medicamentuluiEliminarea renal se poate realiza:Prin filtrare glomerular;Prin secreie tubular;Prin ambele mecanisme.Pentru a putea fi posibil eliminarea prin filtrare glomerular, masa molecular a medicamentului trebuie s fie sub 40kda.FACTORI care influeneaz eliminarea renal a medicamentuluiEliminarea renal a medicamentelor este n general direct proporional cu clearence-ul de creatinin.n cazul scderii acestuia (insuficiena renal acut sau cronic), trebuie redus intervalul dintre doze.Ex:n mod normal, intervalul dintre administrrile de amoxicilin este de 8 ore. Dac clearence-ul de creatinin e de 50-10 ml/min, intervalul dintre administrri crete la 12h, iar dac clearence-ul de creatinin e sub 10 ml/min, intervalul dintre administrri crete la 16-24h.n mod normal, intervalul dintre administrrile de metronidazol este de 8-12 ore. Dac clearence-ul de creatinin e de 50-10 ml/min, intervalul dintre administrri crete la 24h.Excreia medicamentelor in laptele maternEste influenat de urmtorii factori:1. Medicamentele trec din singe in lapte prin difuzie directa a moleculelor hidrofile prin pori2. Difuzia pasiva a moleculelor lipofile prin membrana lipidica (a moleculelor puin sau deloc polare)3. Exista si transport activLaptele este mai acid decit plasma, in lapte unele molecule se vor ioniza ceea ce va impiedica revenirea lor in plasma.Excreia in lapte este dependenta de legarea de proteine. Cele mai puin legate trec mai uor, cele mai legate trec mai puin.Nivelele unor chimioterapice antibacteriene in laptele maternMedicament plasma lapteAmpicilina 82 g/ml 14 g/mlCloramfenicol 4,9 mg% 2,5 mg%Clortetraciclina 4 g/ml 2 g/mlDoxiciclina 2,42 g/ml 3,8-77 g/mlMetronidazol 3 g/ml 7,7 g/mlPenicilina G 2,74 g/ml 2,7 g/mlSulfapiridina 8 mg% 8 mg%Trimetoprimul conc tot timpul mai mare in lapteParametri farmacocinetici esenialiO serie de parametri sunt considerai eseniali pentru caracterizarea farmacocineticii unui medicament i utilizarea sa.BiodisponibilitateaTimpul de njumtire a concentraiei plasmatice (T1/2)Concentraia maxim (cmax)Volum aparent de distribuie (vd)Clearance-ul corporal total BIODISPONIBILITATEASe consider a fi unul dintre cei mai importani parametri ce caracterizeaz un medicament.Biodisponibilitatea a fost definit in mod variabil. Dou definiii sunt cele mai utilizate.A) biodisponibilitatea este fracia dintr-o cantitate de medicament care a fost absorbit, a scpat de efectul primului pasaj i se regsete in singeB) BIODISPONIBILITATEA este aria de sub curba concentraiilor sanguine dup administrare intravenoas a medicamentului.A doua definiie ofer o imagine dinamic, in timp, a biodisponibilitii, deoarece curba concentraiilor sanguine are o evoluie in timp.BIODISPONIBILITATEAFactorii ce pot influena biodisponibilitateaI. Factori fizico-chimiciPhPkaMrimea particolelorPolimorfismul formelor moleculareHidro- sau liposolubilitateaStarea amorfa sau cristalinII. Factori ce in de forma medicamentoasNatura excipientuluiTipul formei medicamentoaseIII. Factori ce in de calea de administrareEfectul primului pasajParticulariti ale absorbiei prin diferite mucoase sau prin tegumentIV. Factori ce in de pacientA) normali b)patologici-Virsta -afeciuni hepatice-Sex -afeciuni cardiovasculare-Graviditatea, etc. -Boli intestinale-Factori farmacogeneticiINFLUENA SARCINII ASUPRA FARMACOCINETICIIIn timpul sarcinii organismul reprezint o unitate MULTICOMPARTIMENT construit din MAM -PLACENT - FT.Principalii factori care influeneaz farmacocinetica in timpul sarcinii sunt:Creterea volumului de distribuieCreterea fluxului sanguin renalModificarea capacitii hepatice de metabolizare a medicamentului-Modificarea vitezei tranzitului intestinal-Creterea cantitii de esut adipos-Hiperventilaie pulmonar-Prezena placentei-Existena lichidului amniotic-Ph plasmatic mai mic decit cel matern-Eliminarea unor medicamente prin laptele maternTrecerea prin placent a medicamentuluiSe face mai uor dac GM < 500Este mai mare dac coeficientul de partiie LIPIDE/APA este mai mareMoleculele neionizate trec mai uor prin placentCu cit fluxul sanguin uterin este mai mare cu atit va crete i transferul placentarFactori ce influeneaz farmacocinetica in sarcinInfluena sarcinii asupra farmacocineticiiCreterea volumului de distribuieCreterea fluxului sanguin renalCreterea vitezei filtrrii glomerulareInhibarea metabolizriiScderea fluxului sanguin teriar in timpul sarcinii i nateriiReducerea cu 40% a secreiei acide gastrice n sarcinCrete fluxul sanguin intestinal (ceea ce poate accelera absorbia)Concentraia albuminei plasmatice scade treptat (in general legarea de proteine serice scade in sarcin)Volumul plasmatic crete in saptmnile 30-34 cu 50%FarmacodinamiaMECANISME DE ACIUNE ALE MEDICAMENTULUIPrin mecanism de aciune se nelege o succesiune de modificri la nivel molecular sau submolecular n urma crora rezult un efect farmacodinamic.Exist urmtoarele mecanisme principale de aciune:La nivelul receptorilorAsupra enzimelorLa nivelul canalelor ionicePrin stimularea sau inhibarea eliberrii de substane endogene activeAciune direct asupra aparatului genetic al celuleiMecanisme fizico-chimice relativ simple.MECANISME DE ACIUNE ALE MEDICAMENTULUIExist i alte mecanisme de aciune mai puin cunoscute cum ar fi:Aciune direct asupra citoscheletuluiAciune la nivelul jonciunilor intercelulareAciune la nivelul glicocalixuluiAciune direct asupra proteinelor G de cuplaj (fr a exista aciune iniiat la nivelul receptorilor) .A.INTERACIUNI MEDICAMENTOASEn perioada actual, medicamentele se administreaz frecvent asociate. ntre medicamente pot apare interaciuni medicamentoase care sunt destul de frecventeIntercaiunile medicamentoase se clasific astfel:Interaciuni produse n afara organismului uman (numite uneori i chimice directe)Interaciuni produse n interiorul organismului umanInteraciuni FARMACOCINETICEInteraciuni FARMACODINAMICEA. Interaciuni produse n afara organismului uman (chimice directe)n flaconul de perfuzie, n seringPrin aceste interaciuni se reduce activitatea farmacodinamic, unele substane farmacodinamic active pot fi complet inactivate i chiar ar putea rezulta compui cu efect nedorit asupra organismului.Exemple de interaciuni n afara organismului care trebuie evitate:Heparina + hidrocortizon rezultat (inactivarea heparinei)Penicilina G + hidrocortizon rezultat (inactivarea penicilinei G)B.Interaciuni produse n interiorul organismului umana. Interaciuni FARMACOCINETICEDou sau mai multe medicamente pot interaciona n oricare etap a farmacocineticii (absorbie, transport, distribuie, metabolizare, eliminare din organism)Exemple de interaciuni la nivelul absorbiei digestive:Tetracicline + cationi (ca 2+, mg 2+, fe 2+) complexe ce reduc absorbia att a tetraciclinelor ct i a cationilorPrednison + propantelina crete absorbia prednisonuluiExemple de interaciuni la nivelul transportului n snge:Tolbutamida + fenilbutazona dezlocuirea tolbutamidei legat de proteinele plasmatice crete efectul hipoglicemiantWarfarina + salicilai dezlocuirea warfarinei legate de proteinele plasmatice crete efectul anticoagulantInteraciuni la nivelul metabolizriiFenilbutazona inhib metabolizarea fenitoinei posibil intoxicaie cu doze terapeutice de fenitoinWarfarina + nortriptilina este inhibat metabolizarea warfarinei anticoagulant crescutBarbituricele prin INDUCIE ENZIMATIC cresc metabolizarea:Contraceptivelor oraleAnticoagulante oraleDoxiciclinaExemple de interaciuni la nivelul eliminrii renaleProbenicidul blocheaz secreia tubular a penicilinei G, salicilailor, indometacinuluiDiureticele tiazidice blocheaz secreia tubular a litiuluiB.Interaciuni produse n interiorul organismului umanb. Interaciuni FARMACODINAMICEn raport cu efectul farmacodinamic pe care-l produc, asociaiile dintre dou sau mai multe medicamente pot fi:1. Sinergice cele dou medicamente acioneaz n acelai fel (n aceeai direcie) la nivelul unui esut, organ sau sistem;2. Antagonice - cele dou medicamente acioneaz n sens contrar la nivelul unui esut, organ sau sistem.Exist i situaii cnd dou sau mai multe medicamente administrate simultan unui bolnav acioneaz la nivelul unor esuturi i organe, ntre aciunile lor neexistnd nici sinergism, nici antagonism.Sinergismul medicamentosPoate lua 2 aspecteSumarea efectului farmacodinamicPotenarea efectului farmacodinamicSumarea Reprezint situaia n care administrarea simultan a 2 medicamente A i B determin un efect egal cu suma efectelor determinate de medicamentul A i medicamentul B administrate separat (n aceiai doz ca i n situaia administrrii concomitente)Ea + eb = ea+bEste cazul cel mai des ntlnit n practic. Se produce atunci cnd cele 2 medicamente acioneaz prin acelai mecanism sau n acelai loc ntr-un lan de evenimente la nivel molecularPotenareaEste o situaie mai rar ntlnit. Ea nsemna c efectul a dou medicamente A i B administrate simultan este mai mare dect suma efectelor produse de medicamentul A administrat separat i de medicamentul B administrat separat (n aceleai doze ca i n cazul asocierii). Ea + b >>ea + ebPotenarea se obine atunci cnd dou medicamente acioneaz n puncte diferite ale aceluiai lan de evenimente (la nivel molecular)implicate in producerea unui efect farmacodinamic.Cel mai cunoscut effect de potenare este cel dintre sulfamide i trimetorpim.Efectul antibacterian al asocieiei celor dou medicamente sub denumirea de cotrimoxazol sau cotrimazin este mult mai mare dect efectul fiecruia administrat separate (trimetoprimul practice nici nu are effect antibacterian administrat separate). Potenarea n acest caz se datoreaz faptului c sulfamidele, acionnd ca fals substrat i nlocuiesc acidul para-aminobenzoic mpiedicnd sinteza acidului folic, iar trimetoprimul acioneaz n acelai lan de procese metabolice inhibnd dihidrofolat reductaza i mpiedicnd sinteza acidului tetrahidrofolic, forma activ a acidului folic n organismul bacterian.Antagonismul medicamentosPoate fi de dou feluri:La nivelul receptorilorn afara receptorilor1. Antagonismul la nivelul receptorilor este:A. CompetitivReversibilIreversibilB. Necompetitiv (alosteric)2. Antagonismul n afara receptorilor (funcional) este acea form de antagonism n dou medicamente acioneaz n sens contrar prin mecanisme diferite la nivelul aceluiai esut.Ex.: Angiotensina II contract musculatura neted arterial prin stimularea receptorului specific, nifedipina relaxeaz musculatura arterial prin blocarea canalelor de ca2+.EFECTE SECUNDARE SI ADVERSE ALE MEDICAMENTULUIPrin efect secundar al unui medicament se intelege unul (sau mai multe) efecte diferite de efectul farmacodinamic pentru care a fost realizat medicamentul respectivFoarte frecvent efectele secundare sunt si adverse adica produc inconvenientele bolnavului uneori ii pot pune viata in pericolRaportarea, clasificarea si cercetarea efectelor secundare si adverse ale medicamentului constituie obiectul activitatii de FARMACOVIGILENTAPRINCIPALELE TIPURI DE EFECTE ADVERSEReacii anafilacticeIdiosincaziaObinuina i tahifilaxiaCumulareaAddiciaTeratogenezaMutagenezaCarcinogenezaEfecte specifice chimioterapiei antibacterieneEfecte secundare locale