Farmacologie Curs 1-10 Comasat

8/2/2019 Farmacologie Curs 1-10 Comasat

1/57

Curs.1

INTRODUCERE

Farmacologia este definita ca tiina care se ocup cu studiul aciunii

medicamentelor sub toate aspectele. Farmacologia generala se ocupa cu studiulproceselor de baza, chimice, fizice, fizico chimice, fiziologice, biochimice care apar caurmare a administrarii medicamentelor, la nivelul molecular, celular, tisular, norganismul viu (uman, animal).

In sens etimologic:pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs.Farmacologia este alctuit din dou ramuri principale distincte i anume:

farmacocinetica, ce urmrete evoluia (n sensul circulaiei i al transformrilor)medicamentelor n organism de la administrare pn la eliminare i farmacodinamia,ramur care studiaz efectele medicamentelor asupra organismului.

Farmacologia cuprinde sau este corelata si cu alte discipline, printre care senumr:

Farmacotoxicologia studiaz efectele toxice ale medicamentelor.Farmacognozia - are ca obiect de studiu proveniena medicamentelor de originnatural: animal, vegetal sau mineral. Farmacogmozia nu prezint un interesdeosebit pentru medici, dar ea este important pentru farmaciti.

Farmacografia - stabilete modalitile de prescriere a medicamentelor, astfelnct acestea s poat fi folosite.

Farmacoterapia reprezintia aplicarea practic a farmacologiei i constituie omodalitate de tratament, n unele cazuri cea mai important, care, de multe ori secompleteaz cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapie, tratament chirurgical.

Farmacologia este o disciplin experimental, deoarece se bazeaz pecunotinele acumulate n urma inveestigrii unor unor modele experimentale, prin

metode: fizice, chimice, biofizice, biochimice, morfologice i fiziologice.Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care serealizeaza circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de lapatrunderea sa in organism pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente inorganism (farmacocinetica generala), precum si efectele medicamentelor asupraorganismului si mecanismele prin care se realizeaza aceste efecte (farmacodinamiegenerala).

Practic, modificarile ce au loc ca urmare a administrarii unui medicament, atat lanivelul medicamentului, cat si la nivelul organismului asupra caruia actioneaza acesta,se succed conform schemei de mai jos:


2/57

Fig. 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament

Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR

1.1. Elementele componente ale unui medicament

Conform definiiei agreate de Organizaia Mondial a Sntii (OMS), oricesubstan sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologicsau o stare patologic n interesul individului cruia i este administrat se numetemedicament.

Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substana sau produsul (rezultat dinasocierea mai multor substane) utilizat n scopul prevenirii, al vindecrii bolilor sau al

ndeprtrii unor simptome suprtoare pentru individ.Noiunea de substan medicamentoas (substan activ) definete substana

care are proprietatea de interaciona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimicecu moleculele, atomii sau ionii din care este alctuit materia vie, decland succesiv,la nivelul organismului, un lan de reacii, care se manifest practic simultan, sub formaefectului farmacologic. Prin urmare, aciunea biologic a subtanelor medicamentoaseeste determinat de structura chimic a acestora i implicit de proprietile lor fizice,fizico-chimice i chimice. Prin aciunea lor, substanele medicamentoase au capacitateade a modifica funciile diferitelor celule, ceea ce se reflect asupra ntregului organism,ca urmare a interrelaiilor complexe ce caracterizeaz organismele vii.

De cele mai multe ori, asigurarea eficienei terapeutice a substanelormedicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substane auxiliare.

Substanele auxiliare (excipieni) sunt substane inactive din punct de vederefarmacologic, dar care influeneaz favorabil manifestarea efectului farmacologic alsubstanelor medicamentoase, ndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentruutilizarea substanelor active n scop terapeutic.

Formele sub care sunt prelucrate substanele medicamentoase mpreun cusubstanele auxiliare, pentru a putea fi administrate n condiii optime i folosite n moduzual cu eficacitate maxim, poart numele de forme farmaceutice.


3/57

Prelucrarea n forme farmaceutice a substanelor active i auxiliare se realizeazprin intermediul unor operaii farmaceutice generale (cntriri, pulverizare, dizolvare,solubilizare, filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care facobiectul tehnologiei farmaceutice.

Substanele medicamentoase sunt n marea lor majoritate sensibile la factori

externi, degradndu-se n timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceuticeasigur stabilitatea n timp a substanelor medicamentoase cu pstrarea proprietilorterapeutice ale acestora.

Formele farmaceutice sunt la rndul lor protejate de factorii denaturani dinmediul nconjurtor prin intermediul ambalajelor.

Prin urmare, elementele care definesc n totalitate un medicament sunturmtoarele:

Substana medicamentoas (activ), caracterizat din punct de vederefarmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic i farmacotoxicologic(inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogenez) i fizico-chimic(identificare, coninut, proprieti fizico-chimice, puritate, stabilitate).

Caracterizarea farmacologic este realizat n urma experienelor efectuatepe animale de laborator. Substanele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic i

farmacotoxicologic (toxicitate acut, toxicitate a dozelor repetate,teratogenitate), prin efectul pe care l au asupra absorbiei substanei active idin punct de vedere fizico-chimic (identificare, coninut, proprieti fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic este realizat nurma experienelor efectuate pe animale de laborator.

Forma farmaceutic ce se caracterizeaz prin compatibilitate, eliberare,stabilitate, toleran, aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici sedetermin prin cercetri farmaceutice.

Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziie, puritate,compatibilitate farmaceutic i cu uzul terapeutic, teste microbiologice.

1.2. Substane medicamentoase (active)

De obicei substanele medicamentoase se clasific n funcie de dou criterii ianume: natura (originea) i compoziia lor

Lund drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fimprite in urmatoarele categorii:a. substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obinute din natur) si de

sinteza (rezultate in urma unor reactii chimice);

b. substante organice, care la rndul lor pot fi:b1: naturaleb2: de sintezab3: de semi-sinteza.Substantele farmaceutice organice naturale se difereniaza (n funcie de originea

lor) astfel:b1.1: substane de origin vegetal, care pot fi plante ntregi, pri din plante,

extracte vegetale sau substane active chimic pure izolate n urma proceselor de


4/57

extracie din materii prime vegetale, produse obinute din culturi de celule vegetale;b1.2: substane de origin animal - organe, esuturi sau glande, extracte din

esuturi sau produse obinute din culturi de celule animale;b1.3.: substane de origin microbian, care sunt produse ale metabolismului

celulelor microbiene i se obin prin tehnologii de biosintez. n aceast categorie se

ncadreaz i produsele biosintetizate de ctre microorganismele modificate genetic.Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase (utilizat n special ntehnica farmaceutic) n care substanele medicamentoase sunt considerate materiileprime pentru obinerea formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziia acestora.Din acest punct de vedere, substanele medicamentoase pot fi:

a. substane unitare;b. substane complexe.

Substanele unitare sunt alctuite dintr-o singur specie molecular,corespunztore unei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK,insulina, etc.). Aceste substane au un coninut maxim omogen n toat masa, nu coninimpuriti sau conin impuriti n limite minime. n principiu, substanele folosite la

prepararea medicamentelor trebuie s fie foarte pure, mai pure dect aa numitacalitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumit "farmaceutic".Prezena impuritilor n substanele medicamentoase nu este admis sau, cel

mult, sunt admise anumite impuriti n limite extrem de mici, deoarece aceste impuritipot avea aciune toxic asupra organismului sau opus substanei medicamentoase i,

n anumite situaii, pot determina dificulti la formularea farmaceutic.Substanele active complexe sunt de fapt amestecuri de dou sau mai multe

substane i sunt de regul produse biologice vegetale, ca de exemplu extractelevegetale, n care, alturi de unul sau mai multe principii active, se gsesc i o serie desubstane inactive din punct de vedere farmacologic, dar neduntoare organismului.Extractele totale i extractele purificate sunt substane medicamentoase complexe n a

cror compoziie se gsesc mai multe substane chimice, dintre care unele au structurchimic i aciune farmacologic bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite dinpunct de vedere chimic i farmacologic. Acestea se folosesc n terapeutic pentru c,pe baza experienei acumulate, s-a constatat c sunt active sub aceast form i pentruc, prin mijloacele obinuite, nu s-au putut separa n componenii activi, iar substanesintetice care s le nlocuiasc nu s-au putut prepara. n general, aceste produse suntamestecuri neomogene, standardizate numai n anumii componeni i anume n aceiacare pot fi determinai cantitativ. Substane inactive (substane-balast), coninute deaceste extracte, n anumite proporii, nu pot fi ndeprtate n totalitate fr a se pierde idin substanele active.

Substane medicamentoase pure, de sintez, semisintez sau biosintez, careau aciune farmacologic sinergic sau care se poteneaz reciproc se pot asocia nvederea prelucrrii ntr-o form farmaceutic adecvat unic i caracteristic unuimedicament unitar.

Pentru evitarea confuziilor este necesar precizarea diferenei ntre termeniisubstan activ i principiu activ. Principiul activ este o noiune folosit n cazulsubstanelor medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unuiamestec de substane naturale dintr-un extract, care are o aciune bine stabilit asupraorganismului.


5/57

Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase se refer la tipul deprocedeu tehnologic de baz, utilizat pentru obinerea lor. Din acest punct de vedere,substanele medicamentoase se pot clasifica n urmtoarele patru categorii:

- substane medicamentoase naturale, care se obin din materii prime naturale deorigin vegetal sau animal prin procedee de extracie;

- substane medicamentoase de biosintez, care se obin din materii prime deorigin microbian n urma unor procese de biosintez (n anumite condiii de mediu),urmate de extracie;

- substane medicamentoase de sintez, care se obin din materii primeartificiale, n urma unor procese de sintez chimic.

- substane medicamentoase de semi-sintez, care se obin n urma modificriiprin sintez a unor substane naturale i prezint noi proprieti farmaco-terapeutice.

n afar de natura, compoziia i tehnologia de obinere, exist i alte criterii declasificare a substanelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimic, aciuneafarmacologic, organul asupra cruia acioneaz, etc.

Clasificarea n funcie de structura chimic nu este cea mai reprezentativ,

deoarece substane medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, coninndgrupe funcionale diverse, au adeseori aciuni terapeutice asemntoare. n schimb,clasificarea n funcie de aciunea farmacologic prezint avantajul de a ncadra naceeai clas substane medicamentoase cu aceeai aciune, favorizndu-se astfelstabilirea unor corelaii ntre aciunea farmacologic i anumite elemente de structurchimic.

1.3. Substane auxiliare

Substanele auxiliare se asociaz cu substanele active pentru c ele potinfluena aciunea farmacologic a acestora n urmtoarele direcii:

- unele substane auxiliare au rolul de a favoriza ptrunderea substaneimedicamentoase n organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cuajutorul creia se pot obine soluii medicamentoase oftalmice, injectabile sauperfuzabile sau drept baze se ncorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipieniihidrofili folosii la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolulpolivinilic, pectinele, etc.- o alt serie de substane auxiliare au un rol foarte important n meninerea stabilitiifizico-chimice i biologice a substanelor medicamentoase; n acest scop se folosescantioxidanii (pirosulfiii, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agenii chelatani (EDTA-sare desodiu), conservanii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.);- unele substane auxiliare se asociaz substanelor active cu scopul de a imbuntiiabsorbia acestora, n sensul de a o accelera (compuii tensioactivi de tipul tween-urilor), sau de a o ntrzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza);- o alt categorie de substane auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul saumirosul neplcut al unor medicamente, att pentru aduli, ct mai ales pentru copii(substane edulcorante sau aromatizante, etc.).


6/57

Curs 2: .

Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR (continuare)

1.4. Forme farmaceuticePrin prelucrarea lor n forme farmaceutice, substanele medicamentoase pot fi

mai uor administrate, ntr-o form mai plcut i cu eficacitate maxim.Obinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrrii substanelor active i

auxiliare se poate realiza fie "n mic", n farmacii, fie "n mare", n industria demedicamente i poart numele de condiionare sau formulare farmaceutic asubstanelor medicamentoase.

Formularea farmaceutic poate fi definit ca procesul de selecionare cantitativi calitativ a substanelor active i excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de

operaiile pe care obinerea acesteia le implic sau ca procesul de selecionare aformei farmaceutice, pentru o substan activ dat, n funcie de calea deadministrare.

n mod curent, n practica farmaceutic, termenul de formulare are i un sensmai restrns i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ aunei forme farmaceutice.

Pentru stabilirea compoziiei i formei unui medicament, adic pentru obinereaunei forme farmaceutice, se au n vedere o serie de factori i de considerente legate deproprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau debiodisponibilitate i de cele terapeutice.

Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice,

farmacodinamice i de biodisponibilitate a unei substane active este cazul ideal, sprecare se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanelemedicamentoase uzuale.

Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti(sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face n funcie de modulde administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate.

Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietilesubstanei active: proprietile organoleptice, dimensiunea particulelor i suprafaaspecific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta dedisociere, proprietile cristalelor, starea de hidratare, stabilitatea, proprietile reologicei compresibilitatea pulberii de substan activ.

Formele farmaceutice pot fi clasificate n funcie de mai multe criterii, dintre carecele mai importante sunt urmtoarele:

a) starea de agregare, n funcie de care formele farmaceutice se mpart n:- forme farmaceutice lichide (soluii injectabile, soluii buvabile, soluii uz extern, soluiioftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern);- forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule);- forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte).

b) sistemul de dispersie


7/57

ntruct orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers, acest criteriu declasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice.

n funcie de particularitile structurale, respectiv de afinitatea reciproc acomponentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelorfazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se mpart n categoriile ce

vor fi menionate n continuare.Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectivdispersii moleculare sau ultramicromoleculare, n care faza dispersat I mediul dedispersie, adic faza dispersant au afinitate reciproc, n sensul c sunt miscibile sausolubile una cu, respectiv n alta. Aceste sisteme sunt formate dintr-o singur faz cuuna sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile,fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluiile. Dup modul deobinere, formele farmaceutice din categoria soluiilor se mpart n: soluii obinute prindizolvare (soluii uz extern, soluii injectabile i perfuzabile, soluii oftalmice) i soluiiobinute prin extracie (soluii extractive apoase i soluii extractive hidroalcoolice(tincturi, extracte fluide).

Medicamentele din aceast categorie difuzeaz rapid n organism, se absorbuor, dializeaz I de regul nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltranteForme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse

heterogene. Ele sunt formate dou sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitatereciproc ntre componente i/sau a diferenei dintre dimensiunile particulelor fazeidisperse (substana medicamentoas) i a celor ce formeaz mediul de dispersie(substanele auxiliare). Formele farmaceutice din aceast categorie se caracterizeazprin prezena suprafeelor de separaie ntre faze, cu consecina apariiei unorfenomene specifice de interfa.

Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor heterogenen trei mari grupe:-

dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne(disperse) ntre 1-100 nm ( = 10-7 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurilespecifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule inanosfere.

- dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 100nm - 10m ( = 10-5 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli,emulsii, suspensii, supozitoarele i pulberile micronizate.

- dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne(disperse) ntre 10 m 1000 m ( = 10-3 10-1 cm), cum sunt emulsiilegrosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor,comprimatele, granulele.c) repartizarea dozelor de substan activ

n funcie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi:- unitare sau unidoze, care conin cantitatea de substan activ corespunztoare uneisingure doze, respectiv administrri; aceste forme farmaceutice ofer o mai mareprecizie la dozare i sunt mai uor de administrat (comprimatele);- multidoze sau doze multiple, care conin o cantitate de substan activcorespunztoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie s-i msoare singur dozaprescris de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice const n


8/57

posibilitatea de adaptare a posologiei n funcie de bolnav (siropurile). ntre forma farmaceutic, calea de administrare I aciunea farmacologic a

medicamentului exist o legtur strns. Forma farmaceutic este un factordeterminant al intensitii I vitezei de adsorbie a medicamentului; bineneles caciunea farmacodinamic (adic interaciunea substanei active cu organismul)

depinde n primul rnd de structura chimic a acesteia. Efectul biologic almedicamentului apare numai dup interaciunea substanei medicamentoase cufarmacoreceptorii. n consecin, aciunea substanei active depinde de concentraia idurata staionrii n compartimentul receptorilor. Tocmai aceast durat este influenatde forma farmaceutic: n funcie de asocierea anumitor substane auxiliare,medicamentul acioneaz mai rapid sau mai lent. n acest sens, deosebit de utile suntcunotinele de farmacocinetic, domeniu ce se ocup cu modificrile pe care le sufersubstanele medicamentoase n procesele de absorbie, distribuie, metabolism ieliminare. Informaiile furnizate de farmacocinetic sunt de cea mai mare importanpentru optimizarea formulrii farmaceutice I a preparrii formelor farmaceutice. Pentruasigurarea biodisponibilitii este necesar ca substana medicamentoas s fie eliberat

ntr-o form termodinamic activ i s fie cedat cantitativ din forma dozat; din acestmotiv ea nu trebuie s fie legat fizic sau chimic de alte molecule ale unei altesubstane, eventual asociate n medicamentul respectiv i nici de substanele auxiliarefolosite la formularea farmaceutic. Forma farmaceutic trebuie s asigure oconcentraie sanguin eficient, n condiii de securitate clinic, spre a determina, lanivelul receptorilor, rspunsul biologic dorit I deci efectul terapeutic optim. Alegereasubstanelor auxiliare influeneaz pozitiv sau negativ cedarea substaneimedicamentoase.

Disponibilitatea unei substane medicamentoase pentru absorbie descrete nurmtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluii apoase,suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri.

Ca urmare a progreselor nregistrate att n domeniul tehnologiei farmaceuticect I n domeniul biologiei celulare I moleculare, formularea farmeceutic saucondiionarea substanelor medicamentoase a evoluat n ultimele decade n direciaobinerii de forme farmeceutice cu cedare controlat a substanei active, caracterizateprin eficacitate terapeutic maxim.

1.5.Doza terapeutic

Aciunea medicamentelor n organism este condiionat de o serie de factori, ntre care se numr: doza terapeutic, proprietile fizico-chimice ale substanelormedicamentoase, forma farmaceutic, biodisponibilitatea, reactivitatea individual.Dintre aceti factori, doza terapeutic, deine un rol primordial n terapie.

Cantitatea de medicament care se administreaz bolnavului pentru obinereaefectului terapeutic urmrit, constituie doza terapeutic. Aceasta variaz de la substanla substan, fiind determinat pe cale experimental, in vitro, asupra unor organeizolate i apoi in vivo, asupra animalelor de laborator.

Formele farmaceutice au aprut i din necesitatea utilizrii unor dozedeterminate cu exactitate, care s permit folosirea substanei medicamentoase nmsura n care este necesar pentru obinerea efectului urmrit.


9/57

Orice substan medicamentoas folosit n cantitate mai mare dect dozaterapeutic prescris poate deveni toxic. Toxicitatea unei substane nu este absolut,ci relativ, ea fiind strns legat de condiiile particulare de aciune, care depind att desubstana nsi, ct i de organismul asupra cruia acioneaz. Aproape ntotdeauna,o substan care este vtmtoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai

mult sau mai puin toxic i pentru celulele organismului gazd. Un medicament este cuatt mai eficient, cu ct are o toxicitate mai mare fa de agentul patogen i mai micfa de organismul gazd.

Cantitatea minim dintr-un medicament care produce dispariia din organism aagentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poart numele de doz minimcurativ, iar cantitatea maxim de medicament pe care o poate suporta organismul fra aprea fenomene toxice poart numele de doz maxim tolerat.

Toxicitatea medicamentelor se determin pe animale i se exprim prin doza ceprovoac moartea a 50% dintr-un numr mare de animale testate ( DL50).

1.6. Clasificarea medicamentelor

n general, clasificarea medicamentelor se face din necesiti practice, dup maimulte criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor senumr: modul de formulare, concepia terapeutic, calea de administrare, locul deaciune i modul de eliberareModul de formulare

n funcie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente:- medicamente oficinale;- medicamente magistrale;- medicamente industriale.

Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic dup formule

fixe, prevzute n farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse nfarmacopee dup o folosire ndelungat care a confirmat valoare lor i reprezintpreparate de larg utilitate. Aceste medicamente se gsesc de obicei gata preparate nfarmacie (ex. soluia de Rivanol), ele putnd fi pstrate o durat corespunzoareperioadei lor de valabilitate.

Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilit de medicsub form de reet (prescripie).

Formulele magistrale se prepar n farmacie la cerere, numai pe baza prescripieimedicale. Modul de preparare a acestora i condiiile de calitate respectn principiunormele indicate n farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii,unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitaterestrns i se elibereazn cantiti mici, pentru folodire imediat.

Medivcamentele industriale (specialiti farmaceutice) sunt medicamentelepreparate n industrie sau n laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S.Fsau care provin din import. Aceste medicamente au o compoziie fix i aciune binedeterminat, fiind introduse n terapeutic sub denumirea generic (D.C.I.); ele pot aveai o denumire convenional, nregistrat i folosit n exclusivitate de productor (numedepus). Aceste medicamente sunt stabile, putnd fi pstrate i folosite mult timp dupfabricare.


10/57


11/57

n realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabilpentru vaccinuri, antimetabolii, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toatemedicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat I ea de-alungul timpului, const n faptul c, datorit dozelor de medicamente extrem de mici,este permis experimentarea lor direct pe oameni sntoi, fapt absolut interzis n

alopatie. Folosit raional, pe baza unor cercetri tiinifice, homeopatia nu excludealopatia, ci o poate completa, n unele cazuri I n anumite domenii.Dup modul de administrare, medicamentele se mpart n medicamente pentru

uz intern i medicamente pentru uz extern.Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se

introduc n organism pe cale oral (bucal, enteral sau digestiv) I care sunt preluaten circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbie enteral).

Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreaz pe caleoral, adic acelea care administreaz:

- pe ci parenterale (medicamente injectabile)- pe cale cutanat (se aplic pe tegumente);

- pe ci transmucozale;Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, dei nu este cel mai logic.De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapidI ajunge integral n circuitul sanguin; dup acst criteriu, medicamentele injectabile sesitueaz pe primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oral I apoide cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebuisocotite numai acelea care se aplic pe tegumente.

c) Locul de aciune i modul de eliberare a substanei activeAcest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor n:

- medicamente cu aciune local (topic), care sunt acele medicamente de uzextern ce se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local;

aceste medicamente nu au n general o posologie strict.- medicamente cu aciune general sau sistemic (sistematic), n care suntincluse medicamentele administrate pe cale enteral (oral), i cele administrateparenteral, precum i unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent delocul de aplicare, permit prunderea substanei active n circuitul sangvin.

Medicamentele cu aciune general se pot mpri la rndul lor n funcie demodul i viteza de eliberare a substanei active n urmtoarele dou categorii:

- medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat), din caresubstana activ se elibereaz de obicei dup o cinetic ordinul I, care depinde mai alesde proprietile fizico-chimice ale substanei active;

- medicamente cu eliberare modificat, din care substana activ se elibereaz cuo vitez modificat voit, n funcie de modul de formulare; n cadrul acestei categorii sedisting mai multe tipuri:

- forme farmaceutice cu eliberare accelerat;- forme farmaceutice cu eliberare ncetinit (care la rndul lor pot fi: cu cedare

repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat, respectiv programat)- medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i

cedare la int denumite i sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu ungrad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei active cu substane


12/57

de natur variabil, care au capacitatea de a transporta n organism substanele active,modulndu-le absorbia.

n prezent, se consider c, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea maiutil clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomic, terapeutic I nfuncie de structura chimic). n cadrul acestei clasificri, medicamentele se grupeaz n

funcie de urmtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cruiaacioneaz, aciunea terapeutic I structura chimic. Agenia Naional a Medicamentului i Direcia Farmaceutic din M.S.F

redacteaz Nomenclatorul de medicamente autorizate n Romnia folosind clasificareaATC.

n sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arat n acelaitimp locul de aciune, grupa terapeutic i grupa chimic.

Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele.1. Primul nivel este nivelul anatomic, se refer la locul de aciune al medicamentului i

se noteaz cu o liter mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar.2. Al doilea nivel se refer la grupa terapeutic principal, de exemplu antiulceroase,

antiacide, antiflatulente i se noteaz cu o cifr.3. Al treilea nivel se refer la subgrupa terapeutic, de exemplu antiacide gastrice i senoteaz cu o liter mare.

4. al patrulea nivel se refer la subgrupa chimico-terapeutic de exemplu compui demagneziu i se noteaz cu o liter mare.

5. Al cincilea nivel se refer la o anumit substan chinic, respectiv la un medicamentsub denumirea generic i se noteaz cu o cifr.

1.7. Nomenclatura medicamentelor

Exist mai multe posibiliti de a denumi un medicament. Acestea sunt:

Denumirea chimic sistemic care red structura chimic a substaneimedicamentoase i este de obicei prea complicat pentru a fi utilizat practic; n moduzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structursimpl sau relativ simpl.

Denumirea generic sau comun, de regul o prescurtare a denumirii chimice,este recomandat pentru evitarea confuziilor I are caracter oficial. Denumirea genericpoate fiinternaional sau oficinal.

Denumirea internaional (DCI denominatio communis internationalis) estepropus sau recomandat de Organizaia Mondial a Sntii (Naiunile Unite), aredrept scop internaionalizarea numelor substanelor medicamentoase I se folosete nliteratura tiinific. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeai grupterapeutic s fie folosite, n componena denumirii, aceleai silabe sau grupe de silabe,care se gsesc de cele mai multe ori la sfritul cuvntului. n tabelul 2.1 suntprezentate o serie de silabe propuse spre a intra n componena denumirii unormedicamente.


13/57


14/57

Curs 3,4

Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERAL

Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaza procesele de baza ale cineticii

medicamentelor si etapele prin intermediul carora se realizeaza circulatia acestora in organism, respectivabsorbtia, distributia, biotransformarea si eliminarea medicamentelor din organism.

2.1. Procese de baz ale cineticii medicamentelor

Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin n diverse etape ale circulaieiacestora n organism sunt:

- trecerea prin membrane (taversarea membranelor);- legarea de proteine;- transformarea medicamentelor prin metabolizare;

2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt vzute ca unsistem multicompartimental n care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza sise transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversareamembranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic.

Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecularde fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientatcatre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componenapredominant lipidic este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimice alemembranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratulbimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si

glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezintadevrate pori de legtur direct ntre mediul extern i cel intern al celulei. Pereiiinterni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice i (-) date de grupelecarboxilice i hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceea ce explicselectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substane.

Dei asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebescprin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie,difuzie tisulara si eliminare.

Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere prin membranesunt:

- dimensiunea moleculei,- solubilitatea

- coeficientul de partitie- gradul de ionizare. n funcie de proprietile sus-menionate, medicamentele pot traversa

membranele biologice prin urmtoarele mecanisme:- filtrare sau penetrare- difuziune simpl (pasiv)- transport specializat (activ)Filtrarea sau penetrarea implic trecerea medicamentului prin pori sau prin alte

discontinuiti ale membranei lipidice umplute cu ap. Prin urmare, prima condiie


15/57


16/57

Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme sunt egale. Valoarea diferenei pH - pKa aresemnificaii diferite n funcie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfel, pentru medicamentelecu caracter acid valoarea pozitiv a acestei diferene indic o proporie mai mare a formei ionizate, iarpentru medicamentele bazice, o proporie mai mare a formei neionizate i invers pentru valorile negativeale diferenei pH - pKa.

La pH-ul obinuit al mediului intern (puin mai mare de 7), pentru medicamentele slab acide cupH>7 i pentru medicamentele slab bazice cu pH


17/57


18/57

Pinocitoza este o alt modalitate de transport activ, rareori ntlnit n cazul medicamentelor, careconst n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine substana dizolvat. Pictura este nconjurat deo poriune de membran, formnd o vezicul, care apoi se detaeaz de membran, ptrunznd ncitoplasm. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina,etc.

O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina B12(transport facilitat, difuziune pasiva), glicozidele tonicardiace (partial transport activ, partial difuziune


19/57

pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)

2.1.2. L E G A R E A DE P R O T E I N E L E P L A S M A T I

C E

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct devedere farmacocinetic, este foarte important legarea de proteinele plasmatice si anume legarea dealbumin, care reprezint jumtate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puin importante cantitativ,beta-globulina i alfa1-glicoproteina pot forma i ele complexe, dar cu mult mai puine substane, cu caracterbazic n special. Anumite globuline leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine(cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Zn2+, Fe2+) Albumina are o greutatemolecular de 66400 i poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum i unele (mai puine)cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare de pesuprafata proteinei (-NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S- a cisteinei) prin forte electrostatice. La fixareamedicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea

covalenta este o situatie de exceptie. Fixarea moleculelor este influenat de conformaia macromoleculeiproteice, care determin disponibilizarea grupelor reactive i recunoaterea moleculei de medicamentdatorit unor complementaritti infrastrcturale.

In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii actiunii maselor:

M + P2

1

K

K

MP

Unde:M = molecula de medicament,P = molecula de proteina,MP = complexul medicament proteina,k1 si k2 constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-proteina

Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii:

- afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate Ka, care rezult din raportul:Ka = k1/k2- procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legat si cantitatea totala de medicament din

plasma.Msura n care medicamentele se leag de proteinele plasmatice depinde de urmtorii

factori: concentraia medicamentului, concentraia proteinei, afinitatea pentru locurile de legare.Fixarea moleculelor de medicament este posibil atta timp ct exist sedii de legare disponibile(neocupate). Cum concentraia normal de albumin este de 0,6 mM i fiecare molecul cuprindedou sedii de legare, capacitatea maxim de legare este de 1,2 mM. Deoarece majoritateamedicamentelor administrate n dozele uzuale, realizeaz concentraii plasmatice mult mai mici de1,2 mM, numrul de sedii de legare nu reprezint un factor limitativ pentru fixarea moleculelor demedicament, care practic este proporional cu concentraia moleculelor libere de medicament.

Procentul de fixare poate fi influenat de scderea concentraiei proteinelor plasmatice ca i deintervenia competitiv a unor metabolii sau a altor medicamente.

Forma legata a medicamentelor este inactiv biologic, deoarece complexul macromolecularprotein-medicament nu poate trece in tesuturi. n functie de tria i stabilitatea legaturii, fixarea deproteinele plasmatice poate fi o simpla modalitate de transport, poate determina retinerea in sange saupoate controla distributia ctre esuturi.Combinarea cu o protein circulant reprezint un factor de modulare a concentraiei formei libere,respectiv a difuzrii tisulare i a activitii farmacologice.


20/57

2.1.3. T r a n s f o r m a r e a b i o c h i m i c a a m e d i c a m e n t e l o r.

Multe medicamente se metabolizeaz, adic sufera in organism transformari chimice, care le

modifica proprietile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai ales compusii liposolubili. Metabolitiirezultati rezultati sunt mai polari i au in consecinta o solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimiceprin care are loc metabolizarea medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri: oxidari,reduceri, hidrolize i conjugri (cuplri),

Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc in ficat, sub aciunea enzimelormicrozomale si nemicrozomale.

Enzimele microzomale sunt enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted, care este cuprins nfraciunea microzomal a omogenatelor de organ.

Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai gsesc i n rinichi, mucoasaintestinal, glanda corticosuprarenal. Enzimele microzomale catalizeaz reaciile de oxidare, reducere igluconoconjugare a multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice endogene (acizi grai, hormonisteroidici, bilirubin).

n reaciile de oxidare a medicamentelor care conduc la formarea unor derivai hidroxilici, un roldeosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub denumirea de monooxigenaz,

oxidaz mixt sau hidroxilaz. Acest sistem este lipsit de specificitate i cuprinde NADPH citocrom P 450reductaza i citocromul P 450, care realizeaz transferul de electroni. NADPH este sursa de electroni, iarNADPH citocrom P 450 reductaza este o flavoprotein care reduce citocromul P 450. Acesta este ohemoprotein, care formeaz un complex ternar cu medicamentul (substrat) i cu oxigenul, rezultnd nfinal substratul hidroxilat, citocrom P 450 oxidat i ap. Dintre cele 12 familii de citocrom P 450 identificatela om, primele 3 intervin n majoritatea biotransformrilor medicamentelor. n multe cazuri, asupra uneisubstane medicamentoase acioneaz mai muli citocromi P 450.

Reaciile de oxidare produse sub aciunea enzimelor microzomale din ficat sunt: dezalchilrioxidative, oxidri ale catenelor alifatice, oxidri ale compuilor aromatici, epoxidri, N-oxidri, sulfoxidri,dezaminri, desulfurri, S-demetilri. Tot sub aciunea unor enzime microzomale din ficat se produc ireaciile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil,sulfhidril i oxidril.

Sub aciunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacii de azo i nitroreducere.O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasm i alte esuturi catalizeazalte biotransformri i anume: reacii de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice, reacii dehidroliz a unor esteri, amine, peptide, reacii de transsulfurare, reacii de conjugare cu acid acetic, metil-derivai, sulfai, glicin, gflutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide.

Tipul de reacie prin care se realizeaz metabolizarea unui medicament depinde de grupelefuncionale prezente n molecul, dup cum urmeaz:- grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate;- grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate;- grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate;- grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate- nucleele aromatice sunt hidroxilate.

n ceea ce privete viteza reaciilor de metabolizare, aceasta poate fi:

dependent de cantitatea de medicament i deci corespunztoare unei cinetici de ordinul 1, care sentlnete la cele mai multe dintre reaciile de biotransformare, n care cantitatea de medicamentreprezentat de dozele uzuale este mult inferioar celei necesare pentru saturarea enzimelormetabolizante.

independent de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici de ordinul 0, ntlnitdestul de rar, ca de exemplu n cazul alcoolul etilic, care este metabolizat cu ritm constant, indiferentde cantitatea de introdus n organism.

o vitez care se modific n funcie de cantitatea de medicament astfel: dup o cinetic de ordinul 1pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0, corespunzoare unei viteze sczute, pentrucantitile care depesc acste doze, saturnd enzimele metabolizante.


21/57


22/57


23/57

Curs 5,6

2.2. Cile de administrare i absorbia medicamentelor

Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In

continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare,(acestea fiind mai ales ficatul si rinichiul) eventual ctre tesuturile de depozitare. Ultimaetap a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizeaz, de la caz la caz, fie prinmetabolizare urmat de excreie, fie numai prin excreie.

Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt:

- intern, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales n intestin (absorbtieenterala);- parenteral, adic prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular,intravenos etc.);- extern, adic prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele),

Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocineticasi de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate.Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei

active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sautopice.Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt:a) prezentarea medicamentului in soluie apoasa;b) concentraia mare de medicament;c) circulatia sanguin bogat la locul absorbtiei;d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozitile intestinale, alveolele pulmonare)

Factorii trenanti ai absorbtiei sunt:

a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida:b) diluia mare;c) circulatia sraca la locul absorbtiei;d) suprafata limitata de absorbtie.

2.2.1. Administrarea pe cale oral

Medicamentele administrate pe cale oral se pot absorbi, adic pot fi preluate ncirculaia sangvin fie n stomac, fie n intestin. Medicamentele liposolubile i celeionizate n proporie mic ncep s se absoarb nc din stomac. Astfel se comportacizii slabi, care disociaz puin n mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Dacbazele slabe se administreaz sistemic, ele ajung direct n mediul intern, care avnd pHuor alcalin, favorizeaz prezena moleculelor neionizate, liposolubile, astfel nct, naceste condiii, bazele slabe au tendina de a trece din circulaie n sucul gastric,simulnd un proces de secreie.

I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul,iodurile, glucidele, soluiile saline, unele peptone si partial apa. Substanele acoperite cucheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac.

Stomacul plin diminueaz concentraia medicamentelor, in timp cestomacul gol le le favorizeaz absorbia.


24/57

Substanele iritante (iodul, salicilatul de sodiu,guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese.

Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timpindelungat a substanelor medicamentoase.

n intestin se gsesc cele mai bune condiii pentru absorbia medicamentelor:

suprafa mare, vascularizare bogat, pH relativ apropiat de neutru, prezena unorsisteme transportoare. ntruct mucoasa intestinal are pH=5,3 i coninutul intestinalare un pH ceva mai mare, moleculele care se prezint n proporie mare sub formnedisociat la pH peste 5,3, adic substanele acide cu pKa >3 i substanele bazice cupKb< 7,8, grupe n care se ncadreaz majoritatea medicamentelor, se absorb bine saurelativ bine din intestin. n schimb, substanele complet ionizate, ca i moleculele neutre,insolubile n grsimi se absorb n proporie mic.

Anumite substane de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, bazepurinice i pirimidinice) ca i analogi ai acestora se absorb din intestin, prin interveniaunor sisteme de transport specializat.

I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanele insolubile in apa se dizolva subinfluenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substane pot fitransformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtiamedicamentelor este favorizat datorita bogatei retele sangvine si limfatice.

Cantiti mici din anumite substane macromoleculare pot trece din tubul digestivn snge prin pinocitoz sau fagocitoz macrofagic.

Secretiile gastrice i intestinale pot descompune si inactiva unele substane(alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina siantibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubilepot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starilepatologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe

cale oral.Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasalezata favorizeaza absorbtia.

Diminuarea motilitii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiuneairitanta a medicamentelor i aparitia intoxicatiilor.

Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati redusechiar prin mucoasa bucala.

I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire i sunt retinute in circulatiahepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punctde vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Barierahepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentrumajoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic.

Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, infunctie de :

- specie;- natura medicamentului;

- forma farmaceutic;- transformarile suferite de subst. medicamentoasa;


25/57

- plenitudinea tubului digesiv. n medicina veterinar, administrarea pe cale oral este utilizata de cele mai

multe ori, dei este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta calese administreaz medicamente sub form de buturi medicamentoase, beuvaje, boluri,

pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene..n cazul administrrii pe cale oral trebuie retinute particularitatile fiziologice aledigestiei fiecarei specii: la ierbivore i rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu segolesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si inprestomac.

Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchidereasfincterului duodenal i medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii dinmucus. La unele specii are loc voma.

Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiuneaasupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor.

Factori care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale oral

Absorbia medicamentelor este influenat de numeroi factori, determinai defuncionalitateai tractului gastrointestinal, proprietile fizico-chimice ale substaneiactive, forma farmaceutic. Printre factorii care in de caracteristicile funcionale aletractului intestinal se numr:1. timpul de golire a stomacului (golirea nceat a stomacului, ntrzie sosirea medicamentelor nintestin i n consecin i absorbia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbia).2.prezena alimentelor, care pot diminua absorbia medicamentelor, ncetinind micarea ctreintestin, intervenind n contactul cu mucoasa sau formnd cu medicamentele complexe greuabsorbabile.3.sucul gastric sau enzimele digestive, care inactiveaz medicamentele instabile la pH acid(benzil-penicilina) sau la aciunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina);4.flora intestinal sau enzimele din mucoasa intastinal, care inactiveaz anumite medicamente(izoprenalina).O serie de substan e se absorb, dar ajunse prin circula ia portal n ficat sunt metabolizate n propor ie mare nc de la primul pasaj (de exemplu lidocaina i n m sur mai mic morfina i propranololul). Forma de prezentare a medicamentului, care se refer att la substan a activ ct i forma farmaceutic a medicamentului influen eaz disponibilitateafarmaceutic a acestuia, care se exprim ca raport ntre cantitatea de substan activ disponibil pentru absorb ie i cantitatea total de substan activ administrat . Aceast disponibilitate poate fi diferit n cazul mai multor medicamente ce con in aceeai substan activ , dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice n sensul c , aceeai cantitate de substan activ se absoarbe n mod diferen iat n func ie de forma de prezentare. Aceast diferen conduce la inechivalen a terapeutic a unormedicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce con in aceeai cantitate de substan activ /doz i au aceeai form farmaceutic se


26/57

numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia c un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calit ilor sale, dect n forma finit

Disponibilitatea farmaceutic , ad ugat varia iilor individuale n dispozi ia farmacocinetic (absorb ie, distribu ie i epurare i n cadrul epur rii mai ales metabolizarea) explic de ce aceai doz de

medicament poate realiza concentra ii diferite la locul de ac iune, conducnd la inechivalen a terapeutic . Diferen ele de biodisponibilitate are osemnifica ie clinic deosebit mai ales n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maxim este apropiat de doza toxic . Proprietatea substan ei active care influen eaz n mod hot rtor disponibilitatea farmaceutic a medicamentului este solubilitatea. Aceast proprietate este influen at la rndul ei de dimensiunile particulelor i de forma cristalin . Solubilitatea substan elor poate fi m rit prin reducerea dimensiunilor particulelor, cu ob inerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5 m). n acest fel se poate imbun t i solubilitatea substan ei active i implicit absorb ia acesteia (ca n cazul grizeofulvinei,

spironolactonei etc.).Structura cristalin nfluen eaz de asemenea solubilitatea substan elor active ce prezint polimorfism, precum i stabilitatea acestora. In general, substan ele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabil farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubil i deci utilizabil farmaceutic i a unei structuri stabile, dar pu in solubile. n timpul p str rii prea ndelungate a unui medicament preparat cu substan a activ in forma metastabil , aceasta poate trece n forma stabil , cu micorarea considerabil a solubilit ii i implicit a disponibilit ii. Polimorfismul este important n cazul unor medicamente cu structur steroidica, n cazul sulfamidelor, al

cloramfenicolului.Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate. n general, medicamentele in solutie apoas au o disponibilitate mai bun dect cele in suspensie. Inechivalen a terapeutic apare cel mai des n cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care se prezint sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate oral. Acestea trebuieastfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punnd substanta activa incontact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui ianumi i excipien i care se dizolva, se gomfleaz sau sunt digerati.

Exist teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare aformelor farmaceutice solide pentru administrarea oral , precum si viteza de

dizolvare a substantei active continute, dnd indica ii directe asupra disponibilit ii farmaceutice. Anumite medicamente caresunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoac irita ia puternic a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsuleenterosolubile (acestea sunt acoperite cu un nveli relativ insolubil la pH mic(acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin.P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizeaz eliberarea


27/57


28/57

3000 (relativ mici) sunt preluate direct n capilare, iar cele cu mase moleculare de peste20 000, trec la nceput n vasele limfatice.

Se injecteaza subcutanat: substane usor solubile, neiritante, active in doze mici,substane coloidale i mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurataizotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie s fie sterilizate. Injectarea

soluiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline suntdureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile. n general, injec iile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inerva ia subcutanat este bogat . Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata.Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, solu iile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, solu iile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristalede Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat.

O alta modalitate de a asigura un efect prelungit const in implantarea sub pielede pelete, in care sunt incorporate diverse substane active, de exemplu testosron sau

alti hormoni. Implantele subcutanate cu substane solide sau cristale in suspensie alepreparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implanteleplate se absorb mai repede decat cele sferice.n medicina veterinara, injectarea hipodermic (subcutanat ) se folosete n mod frecvent.

Calea intramuscularInjectarea n muchi prezinta urmatoarele avantaje:

- absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutat deoarece tesutul muscular estemai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectatesubcutanat;

- efectul iritant este mai mic. n schimb, complicaiile infecioase sunt mai frecvente pentru injeciileintramusculare, cele mai grave fiind infeciile cu anaerobi, favorizate de substanelevasoconstrictoare. De asemenea injectarea intramuscular prezint riscul injectriiaccidentale intravenoase.

Aceast cale de administrare se aplic mai ales pentru:

- substantele care se absorb greu dac sunt administrate subcutanat;- substane greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii;- substane iritante pentru calea subcutanat.

O particularitate a administrrii pe cale intramuscular o constituie posibilitatea

realizrii depreparate depozitsaupreparate retard. Acestea se obin prin injectarea nmuchi a unor soluii uleioase sau suspensii microcristaline n ap, care formeazdepozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, deunde este preluat n snge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care,injectat intramuscular sub form de suspensie, elibereaz ncet, prin hidroliz,benzilpenicilina solubil. Concentraiile sanguine de antibiotic astfel obinute sunt relativ

joase, dar active timp ndelungat.Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este:


29/57

- ngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficientacardiaca, renala, prezena unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice),prezena unor substane cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona);

- favorizat prin: masaj local, cldur, prezena unor substane vasodilatatoare,adaugarea de hialuronidaz in lichidul injectabil care dimimueaz in acelasi timp i

reactiile inflamatorii, durerea, etc.n general, doza administrat pe cale subcutanat sau intramuscular este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrat per os.

Calea intravenoas permite introducerea medicamentelordirect n circula ia sanguin , fiind cea mai rapid cale de p trundere n organism, avantaj important atunci cnd se urm rete un efect de urgen . Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular)i secretiile digestive, dar nu i bariera hepatica. Doza administratpoate fi controlat exact i, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat sau introducerea unor cantit i mari de lichid.

Calea intravenoas se practica i atunci cand medicamentele nu pot fiadministrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante.Introducerea medicamentelor pe aceast cale trebuie fcut cu

precauie. Injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave, datorit invadriibrute a inimii cu concentraii mari de medicament;, de aceea se recomand caintroducerea n circulaie s se fac n cel puin un minut, timpul necesar unui circuitcomplet al sngelui. n general, suspensiile i emulsiile obinuite nu se injecteazintravenos pentru c pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reaciileanafilactice sau anafilactoide, reaciile hemolitice, frisonul i reaciile febriledatorate prezenei pirogenilor n soluiile injectate. De asemenea cantiti excesive delichid pot crete presiunea arterial i pot provoca insufucuen cardiac.

La animale mari si rumegatoarelemici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri invena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executatamultumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci.

Alte ci de administrare prin injectare mai sunt:- calea intraarterial, rezervat pentru substanele radioopace folosite n diagnosticulradiologic i pentru substane citotoxice ce se injecteaz uneori regional, a nivelulextremitilor sau ficatului ce prezint tumori, sau pentru metabolii protectori fa desubstane citotoxice (de exemplu pentru mduva hematopoietic). Riscurile prezentate

n plus de aceast cale de administrare, fa de injectarea intravenoas, sunt:

tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv.- calea intraperitoneal, mai frecvent folosit la animale, la care se practic injectareai n alte seroase ca cea intraarticular, pe care se administreaza cortizon ihidrocortizon n cazuri de artrite. La om, servete ocazional la introducerea desubstane citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascit;injecia este foarte dureroas (se face anestezie local) i prezint risc de infecii iaderene.- calea intrarahidian, care presupune introducerea soluiei medicamentoase printre


30/57

vertebre, n spaiu L2-L5, subarahnoidian. Soluia injectabil se amestec cu lichidulcefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeazrahianestezia.- calea intraventricular este un procedeu de excepie, folosit uneori pentruadministrarea de citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, n cazul

encefalitelor virotice acute.- injectarea intracardiac se folosete numai n cazuri extrem de grave, cade exemplu pentru administrarea adrenalinei n cazuri de colaps cardiac.

2.2.3. Administrarea bucal sau sublingual

Comprimatele bucale se introduc n an ul dintre gingii i mucoasa obrazului sau sub limb . Acestea se desfac i elibereaz local substan a activ care se absoarbe prin mucoasa bucal care este foarte bine vascularizat . Pe aceast se administreaz numai medicamentele liposolubile, capabile s traverseze

membranele. Moleculele substan ei active trec direct n circula ia sistemic , f r a ajunge nti n ficat ca n cazul absorb iei din intestin, ceea ce poate permite evitarea n parte a procesului de bioinactivare metabolic . Viteza de absorb ie este de regul mare, efectul instalndu-se rapid (comprimatele de nitroglicerin pot opri n cteva minute criza anginoas ). Pe aceast cale se pot administra i unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ulsucului gastric i de asemenea sunt inactiva i rapid n ficat.

2.2.4. Administrarea rectal

Aceast cale de administrare presupune introducerea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorb ia este relativ lent i uneori inegal , dar ficatul este evitat, ntruct venele hemoroidale inferioar i mijlocie nu dreneaz n circula ia portal . Calea rectal se recomand pentru efecte sistemice atunci cnd atunci cnd administrarea oral nu este posibil datorit vomei sau a altor tulbur ri gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se folosete in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale caremusc , la oameni in stare de inconstienta.

Substantele administrate pe cale rectal se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrateper os.

2.2.5. Administrarea prin inhalaie

Medicamentele introduse pe c a l e r e s p I r a t o r I e ajung n plmni, deunde se absorb masiv i foarte repede in sange, datorit suprafetei mari si a bogatiei


31/57

retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi2 la animale mari, 50 60 m2 laom, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic seinstaleaz aproape la fel de rapid ca dup injectarea intravenoas.

Prin aceast modalitate se administreaz anestezicele generale gazoase i altemedicamente care sunt gaze sau lichide volatile

Aerosolii se administreaz de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe cilerespiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluiilor, suspensiilorsau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil meninut sub presiune, cu unsuflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor.Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, cele mai maride 10 microni rmnnd pe mucoasa nazal, iart cele mai mici de 1 micron ajungnd nbronhiole i alveole i fiind expirate n proporie mare. Dimensiunea optim pentru a seajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntar a expiraiei dupinhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhoalveolari. Aceast modalitate deadministrare are avantajul c asigur o aciune predominant local, la nivelul ciloraeriene. Absorbia este de regul limitat, concentraia n snge fiind mic pentru

dozele uzuale, ceea ce evit efectele sistemice i micoreaz riscurile toxice. Exemplede medicamentele administrate n aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulantebetaadrenergice i anticolinergice, glucocorticoizi, etc.

In medicina veterinara, absorbia medicamentelor la nivelul cilor respiratoriie areintrebuintari restranse si se datoreaz administrrii prin:

- inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile;

- fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace laanimale decat la oameni).

- propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice);- intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare.

2.2.6. Aplicarea local pe mucoase i piele

Aplicarea pe mucoase se utilizeaz pentru obinerea de:- efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala,

uretala, vezicala, vaginala).- rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de

hormon antidiuretic)Aplicarea pe piele permite ptrunderea lent a substanelor solubile n grsimi,

cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios ifricionarea local favorizeaz absorbia. Pansamentele ocluzive uureaz ptrundereaprin piele, ca i leziunile sau infalamaiile pielii. De regul, aplicarea pe piele realizeazefecte locale, dar n conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adversesistemice cu caracter toxic.


32/57

Curs 7

2.3. D i s t r i b u t i a m e d i c a m e n t e l o r i n o r g a n i s mDup ce sunt absorbite n snge, medicamentele se distribuie n organism, in

functie de strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente:- in sistemul vascular;- in compartimentul extracelular;- n interiorul celulelor,

Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniform , n ultimul caz avnd loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturitinta dar si alte tesuturi cum sunt:- tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos);

- in oase (tetraciclinele);- in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), inrinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat).

Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri defactori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului i de factorifiziologici. Regulile generale dup care se desfoar distribuia medicamentelor norganism sunt urmtoarele:

moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari aendoteliului capilar i datorit capacitii acestora de a traversamembranele celulelor endoteliale prin difziune;

mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung

spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totalaa acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi dedimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui;

macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabilprin mecanismul p i n o c i t o z ei;

Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie.Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. n ficat, sngele vine n contact

aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permitechiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele.

Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevzut cu

pori largi, care permit filtrarea i trecerea n urin a moleculelor cu greutate molar pana la50.000.Creierul se comport diferit, n sensul c medicamentele nu se pot distribui din snge n

SNC, dect dup strpungerea barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale puinpermeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care se interpun ca nite manoaneprotectoare. n plus, mai intervine i teaca mielinic ce ntrzie ptrunderea medicamentelor nsubstana alb.

Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza


33/57

bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), n schimb, medicamentele polare (deexemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiunicurarizante la nivelul SNC.

Bariera hematoencefalic nu poate fi traversat de molecule polare dect cu ajutorulsistemelor de transport specializat, care funcioneaz pentru molecule polare ca: glucoz i alte

hexoze, aminoacizi i ali acizi carbozilici i pentru medicamente cu structuri analoage acestora.Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea aprat de omembran lipofil (plexul coroid), format din perei endoteliali i celule epiteliale, carereprezint o barier pentru ptrunderea medicamentelor. Plexul coroid conine mecanismetransportoare active i specializate pentru eliminarea substanelor polare.

n bolile inflamatorii ale creierului i n meningit, permeabilitatea acestor bariere este deobicei crescut.

Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prinmembrane, cu urmtoarele meniuni:- placenta la termen este subiat i conine pori mari i sisteme transportoare care faciliteaztrecerea medicamentelor de la mam la ft;

- echilibrul ntre esutul fetal i sngele matern se realizeaz relativ lent, datorit particularitilorcirculaiei fetale (cele dou jumti ale inimii lucreaz concomitent).

Irigarea (perfuzia) esuturilor cu snge i masa tisular influeneaz deasemenea distribuia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima i creierul, intensvascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament n primele minute de lainjectarea intravenoas. n muchi, diferite viscere, esutul adipos, echilibrareaconcentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat, de la minute la ore.Medicamentul, care iniial, datorit circulaiei intense, a fost transportat preferenial ntr-un esut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe msura recirculrii sngelui,ctre esuturi mai srac vascularizate, pna la realizarea unui echilibru stabil ntresnge i esuturi.

Legarea de proteinele plasmatice mpiedic pe de o parte difuziamedicamentelor n esuturi i pe de alt parte filtrarea lor glomerular. Deci, n formlegat, medicamentele sunt inactive i nici nu se pot elimina renal. Practic ns, legareade proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisular ieliminare, pentru c procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil i foartedinamic, moleculele legate fiind n echilibru cu cele libere. Pe msura consumriimoleculelor libere, se formeaz altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine,realizndu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totui,cinetica unor medicamente este influenat de legarea de proteinele plasmatice ncteva cazuri i anume:

- n cazul medicamentelor care au caracter acid i sunt puternic ionizate nplasm, astfel nct proporia moleculelor de medicament legate prin interaciielectrostatice este mai mare de 80%, raportat la numrul total de molecule;

- n cazul unei distribuii limitate a medicamentului ceea ce determin stocareade cantiti mari n plasm.

- n cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteineleplasmatice dect pentru alte esuturi.


34/57

Condi iile descrise mai sus se realizeaz n cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare oral , care se fixeaz de proteina plasmatic n propor ie de 98%.

Exist i situaii n care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunttolbutamida (o sulfoniluree cu proprieti antidiabetice) i fenilbutazona se apropie de

cele necesare saturrii situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel nct,moleculele de medicament sunt aproape n totalitate legate de proteine i persist nplasm timp de cteva zile. La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea delegare a proteinelor plasmatice, concentraia plasmatic a moleculelor libere crete,acestea difuznd n esuturi n cteva ore i eliminndu-se.Existen a unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibil competi ia ntre acestea. Ca atare, un medicament sau o molecul endogen de acelai tip, poate deplasa un alt medicament de pe o protein , crescndu-i propor ia de form liber .

Pentru ca deplasarea s fie semnificativ trebuie ca substana care deplaseazs fie capabil s ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasat s fie

legat n proporie mare.Unele medicamente se acumuleaz n anumite esuturi. Acumularea poate fi determinant pentru efectul specific al medicamentului, ca n cazul morfinei acumulat n anumite forma iuni din creier sau al curarizantelor acumulate n forma iunile terminale ale pl cii motorii sau poate fi independent de efectul medicamentului, reprezentnd o simpl depozitare. Depozitarea poate avea semnifica ia ncet rii efectului unui medicament, n sensul sustragerii acestuia de la locul ac iunii specifice. Cnd legarea n esuturi este reversibil , i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm , sc derea concentra iei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce lamobilizarea depozitelor din esuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit.

Depozitarea are uneori consecin e toxice locale sau poate sus ine o intoxica ie cronic . n concluzie, factorii principali care influen eaz distribu ia tisular sunt:

- existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice;- liposolubilitatea substan ei active sau permeabilitatea celular

m rit ce permite traversarea membranelor; - valoarea perfuziei cu sange a tesuturior.

2.4. E l i m i n a r e a m e d i c a m e n t e l o r d i n o r g a n i s m

Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin:

1. b i o t r a n s f o r m a r e si/sau2. e x c r e c t i e.

2.4.1. Biotransformarea

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o form de epurare amedicamentelor din organism, n sensul c moleculele de medicament sunt astfeltransformate prin reacii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile i, pe de alt


35/57

parte, de cele mai multe ori, devin mai puin active sau inactive biologic (bioinactivatesau biodetoxificate). n general, medicamentele se inactiveaz prin biotransformare,atunci cnd moleculele, iniial liposolubile, se transform n compui polari, cubiodisponibilitate redus. Exist i situaii, mai rare, n care, prin biotransformare,moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micorrii polaritii acestora sau a

apariiei unor grupe active, iniial mascate.Procesul complex al metabolizrii medicamentelor difer mult de la specie laspecie, chiar de la individ la individ, aceste diferene, putnd fi considerabile in cazulanumitor medicamente. Diferenele individuale de metabolizare, mpreun cudiferenele de disponibilitate farmaceutic determin inechivalena terapeutic a unormedicamente i explic de ce aceeai doz de medicament poate ajunge n concentraiidiferite la locul de aciune.

Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, undemedicamentele ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatiaportala.

Biotransformarea are loc de obicei dup o schem ce poate cuprinde una sau

ambele faze de mai jos:1) n prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare degrupe care cresc polaritatea moleculei;2) n faza a 2a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polar, amedicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari.

n general, reaciile de metabolizare conduc la compui cu liposolubilitatesczut, care traverseaz cu greu membranele. n consecinta distributia tisulara estelimitat si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se maireabsorb, raman in urina si se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelortransportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prinsecretia biliara.

Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzimemicrozomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanismprotector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzimenemicrozomiale din ficat si din alte tesuturi.

Metabolizarea medicamentelor este diferit de la o specie la alta. De exemplu laom, n general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la altemamifere, avnd probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450,ceea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitormedicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).


36/57

Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminareacitarabinei (citozinarabinozida, folosit n special pentru inducerea remisiunea acutmielogen) se face mai repede la om decat la caini.

Diferenele individuale n procesele de metabolizare sunt mari (de la 16); deobicei aceste diferene sunt controlate poligenic i ele se nsriu ntr-o curb Gaussiande distribuie a variabilitii, cu excepia diferenelor de metabolizare foarte mari, cumsunt cele responsabile de apariia reaciilor de idiosincrazie care sunt controlatemonogenic i ies din curba lui Gauss.

Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat de prezena anumitormedicamente. Aceasta influenta poate fi de dou tipuri.Influen prin i n h i b i i e competitiv i necompetitiv, avand ca urmare o crestere aefectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se refer la o enzima cuspecifcitate mica, deseori saturat la concentria terapeutic, cum este citocromul P 450(enzima oxidanta). Aceasta poate fixa un numr mare de substraturi lipofile (la nivelullocului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambelecategorii de medicamente sau alte substane cu astfel de proprieti fiind potentialiinhibitori activi. Alti compusi pot distruge hemul, anihilnd prin aceasta aciuneacatalitic a enzimei. Exemple de medicamente care inhib activitatea oxidant acitocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compuii imidazolici(inhibiie competitiv), eritromicina i alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul(inhibiie necompetitiv), secobarbital i alobarbital (denaturarea enzimei)

I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fiprovocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substane straine deorganism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se

intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) sipersista pana la disparitia substanei din organism, dupa care procesul de metabolizarerevine lent la valorile normale. Acest efect se manifest n special asupra citocromului P450 i const n favorizarea transcripiei i translaiei, conducnd la creterea niveluluide biosintez al acestei proteine. Pot fi induse n mod difereniat, diverse forme decitocrom P 450.

Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume:


37/57

I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizataprin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmarea depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale.

I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2-cirtocrom C - reductazei.

I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata acitrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat.Inducia enzimelor metabolizante se poate datora i interaciunii dintre

medicamente iar unele medicamente i pot crete propria metabolizare (rezultnd deexemplu, creterea toleranei la barbiturice).

2.4.2. Excrectia medIcamentelor

Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) amedicamentelor din organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti.

Excreia medicamentelor se poate face pe mai multe ci. n primul rnd, excretia

se realizeaz la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purttoarede sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai puin importante,dar posibile sunt i alte ci de eliminare a medicamentelor din organism i anume:excreia biliar, excreia intestinal i excreia prin plmni, iar excreia prin saliv, laptei piele, nu prezint importan dect n cazuri rare i mai ales pentru substane toxice.

Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate n proporiidiferite, i anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara.

F i l t r a r e a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor demedicament sau metabolii ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foartepermeabile, permit trecerea majoritii medicamentelor, cu exceptia compusilor

macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de cantitatea deplasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masurain care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice.

R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urinaprimara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un procespasiv de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaza rapid si sereabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. ntruct n general,procesul de metabolizare crete polarizarea moleculelor, rezult c el favorizeazeliminarea prin urin. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compuilor disociabili astfel:

- cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminareasubstanelor cu caracter acid;

- scderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminareasubstanelor bazice.

S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v reprezinta un proces de eliminare amedicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru:

1. acizi organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide,inclusiv metabolitii lor conjugati;

2. baze organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice.


38/57

Substanele care se ncadreaz n fiecare din aceste grupe pot intra n competiieunele cu altele pentru secreia tubular, micorndu-i reciproc eliminarea .

Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. Incazul medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent,odat cu micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de

10 - 20 mil/ min., dup care care eliminarea scade brusc.E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active

specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organicei un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace.Compusii astfel secretati au n general masa molecular mai mare de mare de 300. Inexcretia biliara este posibila competitia intre diferii acizi organici si ntre diferite bazepentu sistemul transportor. Prin bil se elimina semnificativ hormonii steroizi,eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila aantibioticelor este importanta in infectiile bilare. O parte din substantele care ajung inintestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp.

Acest fenomen se petrece n cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multeori hidrolizai de enzimele florei si mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfelputndu-se reabsorbi. E x c r e t i a p r i n s a l i v a se face prin difuziunesi este cantitativ neimportanta. Concentraia unor medicamente in saliva este aproapede cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci cnd recoltareasngelui este dificil.

E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importantaprin consecintele asupra sugarului.

E x c re t i a p u l m o n a r a are loc n cazul substanelor volatile gazoase.Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sangeeste mica (cazul protoxidului de azot) si lenta n cazul substanelor cu solubilitate mare

in sange (cazul eterului).E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvat in secretia sudorala sau odata cu celulele cornoase si fanerele care se pierd i esteneimportanta cantitativ. Are ns semnifica ie terapeutic n anumite cazuri, respectiv n micozele cutanate, n care eficacitatea terapeutic a griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia n piele i eliminareaei cu celulele cornoase i fanere. De asemenea poate avea importantoxicologic , unele substan e foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile n p r, mult timp dup moartea prin intoxica ie.

CURS 8

2.5. Parametrii farmacocinetici

Urmrirea, cuantificarea i modelarea circulaiei medicamentelor in organism serealizeaz cu ajutorul unor parametrii cinetici. Acetia sunt utilizai pentru elaborareaunor relaii matematice i a unor modele cinetice pe baza crora se pot stabili corelaii


39/57

ntre vaiaia concentraiei substanei medicamentoase in diferite compartimente i intesuturile tinta i efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaii sunt folosite pentrustabilirea, n mod stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menionateste faptul ca, exist situaii n care este necesar particularizarea individual atratamentului medicamentos, ceea ce implic stabilirea profilului farmacocinetic

individual. Principalii parametrii farmacocinetici sunt:1. biodisponibilitatea dupa administrarea orala;volumul aparent de distributie;clerance-ul;timpul de injumatatire;concentraia plasmatica.

2.5.1. B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indicaproportia din cantitatea de medicament administrat oral care este absorbit n snge i deci disponibil pentru ac iunea farmacodinamic propriuzis . Acest p

Farmacologie Curs 1-10 Comasat

Documents

Transcript of Farmacologie Curs 1-10 Comasat