m Dentara Curs Farmacologie (1)

CURS DE FARMACOLOGIE

ANUL II MEDICINA DENTARA

AN UNIV. 2013-2014

FARMACOLOGIE MEDICINA DENTARA

- CURS 1 -

3

D.p.v. etimologic denumirea deriv din 2 termeni n limba greac: pharmakon medicament, otrav logos tiin.

DEFINIIE: Farmacologia este o tiin

biomedical, care studiaz medicamentele n

relaie cu sistemele i organismele vii.

FARMACOLOGIA

4

Cuprinde 6 ramuri principale.

FARMACOCINETICA ------- micarea medicamentelor n organism, respectiv

absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea.

FARMACODINAMIA ------- fenomenele care se produc n urma interaciunii dintre

medicament i organism, respectiv efectele.

FARMACOTOXICOLOGIA -------- manifestrile produse de administrarea greit

sau accidental a medicamentelor i de combatere a efectelor produse, precum i

reaciile adverse ale medicamentelor.

FARMACOGRAFIA ------- stabilete regulile de prescriere a medicamentelor.

FARMACOTERAPIA ------ modul de administrare a unui medicament, indicaiile,

contraindicaiile.

FARMACOEPIDEMIOLOGIA ------- msurile de precauie menite s evite sau s

diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor.

FARMACOLOGIA

5

D.p.v. didactic farmacologia se clasific n 2 pri: FARMACOLOGIA GENERAL studiaz aspectele generale ale relaiilor dintre medicament i organism, urmrind evidenierea legilor obiective pe baza crora au loc aceste relaii. Cuprinde noiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetic, farmacotoxicologie. FARMACOLOGIA SPECIAL cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe aparate i sisteme (conform principiului ATC anatomic, terapeutic, chimic).

6

A. FARMACOLOGIA GENERAL

NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT

Definiia medicamentului: orice compus chimic pur sau

produs complex, care datorit aciunii exercitate asupra

organismului, poate fi folosit pentru diagnosticul, prevenirea,

tratamentul i ameliorarea bolilor.

7

A. FARMACOLOGIA GENERAL

Originea medicamentelor:

vegetal: morfina, atropina, digoxinul;

animal: hormoni (insulina porcin, bovin); enzime (tripsina,

amilaza);

mineral: sulfatul de magneziu -un purgativ;

semisintetice: unele antibiotice (ampicilina);

sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, metode

moderne biotehnologice: tehnica ADN-ului recombinant (insulina

uman), tehnica hibridomului (anticorpii monoclonali).

8

Efectul farmacologic - totalitatea modificrilor produse de

medicament n starea morfo-funcional a organismului.

Pt. producerea efectului M trebuie s ndeplineasc 2 condiii:

substana activ s aib proprieti fizico-chimice adecvate

pentru a reaciona cu structurile receptive din sistemele biologice;

substana activ s ajung n concentraie adecvat la locul

aciunii.

ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL FARMACOLOGIC

9

ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT N ORGANISM

Dup administrare, M parcurge 3 faze (etape), care se desfoar n

parte simultan:

Faza biofarmaceutic (galenic) -----eliberarea substanei active din

preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia n lichidele

biologice, fcnd-o disponibil pentru absorbia n organism;

Faza farmacocinetic ----- la nivelul ntregului organism, cuprinznd

procesele de absorbie, distribuie, metabolizare i eliminare;

Faza farmacodinamic ----- are loc n biofaz (locul de aciune al

medicamentului), constnd n fixarea i interaciunea dintre

medicament i structurile receptoare, urmat de producerea efectului

farmacodinamic.

11

TRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE

Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie s traverseze membranele biologice ale organismului. 1972 Singer & Nicholson structur bifosfolipidic de 80-100 n mozaic fluid; -matrice pentru enzime, farmacoreceptori i alte proteine funcionale i structurale.

12


Depinde de: -factori dependeni de membran coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a membranei, prezena porilor, existena unor, sisteme speciale de transport.

-factori dependeni de medicamente masa molecular, structura chimic constanta de ionizare-pKa.

-factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei pH-ul, legarea de proteine, vascularizaia,

13


Exist 2 modaliti principale: procese de transport pasiv procese de transport activ

1.Procesele de transport pasiv a) Filtrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori (8) mpreun cu apa (mecanism diferena de presiune hidrostatic sau osmotic); - moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice

14

b) Difuziunea simpl - fr consum de energie, n sensul gradientului de concentraie, de la o concentraie mare la o concentraie mic.

depinde de:

-Liposolubilitate

-Gradul de ionizare

-Legarea de proteine

ne Subst. LS - pot difuza pe toat suprafaa membranei,

Subst. HS - numai prin canale preformate sau pori.

Medicam. = electrolii slabi (acizi sau baze) sub form ionizat sau neionizat.

Forma neionizat: LS ---- traverseaz uor membrana

Forma ionizat: HS-----traverseaz cu dificultate membrana

18

3.Difuziunea facilitat ------ n sensul gradientului de concentraie, de la o

concentraie mare la o concentraie mic prin intermediul unor molecule

transportoare numite crui sau molecule carrier. Se caracterizeaz prin

specificitate steric, iar compuii cu structur asemntoare pot concura pentru

acelai cru.

20

II. Transportul activ ----- decurge cu cheltuial de energie n sens contrar gradientului de concentraie. Molecula de medicament este preluat de

pe o parte a membranei i este transportat pe cealalt parte, putndu-se

acumula ntr-un anumit compartiment. Are specificitate steric. Ex: hexozele

i aminoacizii (transportori specifici n SNC), pompa de iod (n tiroid).

22

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica - studiaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare (biotransformare) i eliminare. (ADME)

23


I.ABSORBIA: ptrunderea medicamentului de la locul de administrare n circulaia sangvin. -depinde de: A)factori eseniali care caracterizeaz medicamentul: Liposolubilitate Grad de ionizare Legare de proteine B)Factori legati de organism Calea de administrare; Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul; Circulaia sangvin local; Funcia fiziologic a suprafeei de contact; Modificri patologice (inflamaie, leziuni); Timpul de contact cu membranele absorbante.

24


Cile de administrare a M: naturale i artificiale. a)CILE NATURALE: digestiv; pulmonar; mucoasele; tegumentele.

25

1.CALEA DIGESTIV (ENTERAL) sau per os (per=pe, oris= gur) adic prin nghiire - cel mai frecvent folosit, comod, avantaj autoadministrare.

n stomac e infl. de pH-ul sucului gastric i de prezena alimentelor.

-pH acid al sucului gastric --------- absorbia srurilor de fier.

-M cu caracter acid (ASA, FB) se pot absorbi la acest nivel.Bazele slabe

(alcaloizii) - nu se absorb.

-optim admin. M pe nemncate ( jeun). Dat. ef. iritant se admin. postprandial,

sau se folosesc forme enterosolubile.

-absorbia unor M poate fi redus sau chiar mpiedicat de unele alimente: de ex.

tetraciclin + preparate lactate ------ formarea de chelai insolubili.

26

-organul specializat pt. absorbie - intestinul subire, dat. circulaiei abundente,

S mari (cca 100 mp), vilozitilor intestinale i a proceselor de transport activ.

Se absorb substanele medicamentoase liposolubile i cele neionizate (att

cu caracter slab acid, ct i slab bazic).

De la nivelul IS, M ajung prin vena port n ficat......un proces de metabolizare

parial - efectul primului pasaj hepatic sau metabolizare presistemic.

27

2.CALEA PULMONAR admin. medicam. prin inhalaie. (S mare, vascularizaie bogat). Se poate folosi pentru efecte locale (antiastmatice, mucolitice) sau pentru efecte sistemice (anestezice generale - gaze, lichide volatile). Molecule mici (1-5 microni), liposolubile.

28

3. MUCOASELE pt. efecte sistemice i locale.

Mucoasa bucal - f. bine vascularizat, permite absorbia subst. LS la nivel

sublingual, care ajung direct n VCS cu ocolirea ficatului, cu o vitez mare, efect

rapid. Nitroglicerina se absoarbe n cca 3'. Se admin. astfel i hormoni dar i

granulele sau globulele homeopatice.

Mucoasa rectal se fol. pt.efecte locale sau sistemice. Substanele LS trec n snge

la nivelul vv.hemoroidale i apoi n VCI, cu ocolirea ficatului. Indicat n intoleran

gastric, la hepatici, comatoi i copii mici. Dozele mai mari ca pentru calea oral (cu

cca 25-30%). Dezavantaje: absorbie variabil (inegal i incomplet)

Mucoasa nazal pentru efecte locale dar i pt. absorbia sistemic a unor compui

LS (pulberea de retrohipofiz, admin. prin procedeul de prizare).

Mucoasa conjunctival - pentru admin. de soluii, unguente pentru efecte locale.

Mucoasa genito-urinar - limitat pentru antiseptice, anestezice locale.

29

4.TEGUMENTELE (calea cutanat) nu sunt o cale uzual de administrare. Se

prefer pt. efecte locale. Medicam. LS se pot absorbi lent, dup fricionare,

masare. Dac pielea e lezat sau inflamat prezint o permeabilitate crescut,

putnd apare reacii secundare toxice n urma absorbiei!

Pt. ef. sistemice - plasturi sau sisteme terapeutice transdermice - TTS (cu

hormoni sau NG).

Pentru subst. HS abs. cutanat prin intermediul curentului electric - procedeul

iontoforez (n afeciunile reumatice).

30

b. CILE ARTIFICIALE (INJECTABILE, PARENTERALE) - prin strpungerea esuturilor. Absorbie rapid i complet, avantaj n urgene. Dezavantaje: necesit personal calificat, preparatele sterile, apirogene. 1.CILE EXTRAVASCULARE

Calea intradermic vol.redus de soluie (0,02-0,1 ml) pe faa ant. a antebraului, n scop

de testare a sensibilitii organismului sau pt. desensibilizare.

Calea subcutanat (hipodermic) vol. 1-2 ml sol. sterile, neiritante, izotone, cu pH

apropiat de neutralitate n .subcutanat, de unde substana se absoarbe prin capilarele

sangvine i limfatice. Inj. pot fi dureroase datorit inervaiei senzitive bogate.

Calea intramuscular muchii au o vascularizaie bogat, absorbie rapid, inervaia

senzitiv redus, mai puin dureroas. Sol. apoase, uleioase, substane iritante cu pH egal

sau diferit de al plasmei, n cantitate de 1-10 ml. Se fol. i pt. admin. medicamentelor de

depozit (retard). La sugari i copii mici reinere, risc de fibroz muscular i atrofie.

31

2.CILE INTRAVASCULARE

Calea intravenoas - absorbia rapid i complet a medicam., cu apariia

prompt a efectului terapeutic. E fol. n urgenele medico-chirurgicale. Se pot da

soluii apoase izotone, hipertone, cu pH egal sau diferit de al plasmei. Nu se pot

da soluii uleioase, hipotone, emulsii, suspensii, substane hemolitice! Se poate

folosi i pt. administrarea unor cantiti mari pe o perioad lung de timp n ritm

lent, --- perfuzie.

Calea intraarterial - rar, pt. dirijarea efectului ntr-o zon limitat a

organismului (dg. radiologic n arteriografii sau pt. admin. de citostatice). Riscuri:

hemoragie, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor.

32

3. CALEA INTRACARDIAC - pentru resuscitare.

4. SEROASELE (pleura, pericardul, peritoneul) - se fol. limitat, pt.adm.

citostatice sau izotopi radioactivi.

5. CALEA INTRAARTICULAR I INTRASINOVIAL - pentru tratamente

locale la nivelul articulaiilor.

6. MDUVA OSOAS - n pediatrie pt. obinerea unor efecte sistemice.

7. CALEA RAHIDIAN - administrarea medicam. la nivelul mduvei spinrii. Se

poate realiza intrarahidian, n spaiul subarahnoidian la nivelul vertebrelor L2-L3

(ex. rahianestezia) sau peridural, n jurul rdcinilor nervilor spinali (ex.

anestezia epidural).

33

NCETINIREA ABSORBIEI - scop i mijloace

1. prelungirea efectului local i atenuarea/anihilarea celor generale - prin administrarea

concomitent a unei subst. vasoconstrictoare. Ex. anestezicele locale (xilin, articain) se

asociaz cu adrenalina.

2. pentru realizarea unei aciuni generale prelungite i obinerea preparatelor retard.

pe cale injectabil - fol. solveni macromoleculari, a esterilor sau admin.sub form de sol.

uleioase, emulsii sau suspensii, care se absorb lent sau cedeaz lent substanele active

(ex.Moldamin -n profilaxia RAA);

pe cale oral - fol. de drajeuri cu nveliuri multiple (duplex, triplex), de spansule,

comprimate tip sandwich sau cu matri inert;

pe cale subcutanat - aplicarea sub piele de pelete sau comprimate sterile (de ex. cu

hormoni, disulfiram);

pe cale cutanat - fol. de plasturi cu absorbie transdermic (de ex. cu nitroglicerin,

scopolamin).

34

II. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR - se realizeaz dup absorbie i este procesul n care are loc transportul

medicamentelor n snge i difuziunea n esuturi, cu repartiia n diferitele compartimente

lichidiene ale organismului.

Se pot deosebi 3 compartimente sau spaii n care are loc distribuia medicamentelor:

- intravascular (medicamentele se distribuie numai n sistemul vascular;

- extracelular (medicamentele se distribuie n snge i lichidul interstiial;

- intracelular (medicamentele se distribuie n toat apa organismului;

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL(CONT.)

35

circulaia sangvin - organele cu o vascularizaie bogat (ficat, muchi, rinichi)

capteaz o cantitate mare de substane, spre deosebire de organele slab irigate

(oase, piele) care capteaz cantiti reduse de medicamente.

permeabilitatea capilar i existena unor bariere fiziologice. Capilarele din

ficat sunt foarte permeabile, sngele venind n contact aproape direct cu celulele

parenchimatoase; n SNC trecerea din snge n esut se face cu greutate deoarece

la acest nivel se afl bariera hemato-encefalic (capilarele sangvine sunt

nconjurate de celule gliale cu rol de suport i trofic al neuronilor). Astfel,

medicamentele LS pot trece cu uurin n creier, iar difuzibilitatea moleculelor HS

este foarte mult limitat; bariera placentar este foarte permeabil pentru

medicamente, mai ales nspre termen, acestea distribuindu-se i n organismul

fetal, cu apariia unor efecte toxice.

FACTORII CARE INFLUENEAZ DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

36

raportul dintre solubilitatea n ap i lipide - medicamentele LS ptrund uor n esuturile bogate n lipide (creier, esut adipos).

legarea de proteinele plasmatice - fraciunea legat este inactiv, nu se elimin i

nu se transform. Numai fraciunea liber este activ farmacodinamic. La nivelul

proteinelor plasmatice au loc fenomene de interaciune i concuren cu deplasarea

medicamentului legat de pe acest sediu, creterea eficacitii lui i chiar apariia de

efecte toxice. De ex. n cazul administrrii de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi

aflai sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza legrii

puternice de proteinele plasmatice ele deplaseaz de pe acest sediu medicamentele

menionate, cu creterea proporiei formei libere i apariia de efecte adverse

(hemoragii, respectiv hipoglicemie).

legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente n unele

esuturi (ex. tetraciclina se poate acumula n oase). La nivel tisular medicamentele pot

constitui adevrate situsuri silenioase, de unde n anumite condiii se pot mobiliza,

cu apariia unor efecte toxice locale sau determinnd fenomene de intoxicaie cronic

(ex. plumbul).

37

REDISTRIBUIA - este procesul invers distribuiei, cnd medicamentul, dup

distribuia primar ntr-un esut, ajunge din nou n snge i de aici se redistribuie n alt

esut.

Acest fenomen are loc n cazul narcoticelor intravenoase, substane liposolubile, care

sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat n lipide. i produc efectul rapid,

apoi trec n snge i de aici se redistribuie n esutul adipos. ns, cu toate c efectul

farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rmn n organism i o nou administrare poate

duce la depirea capacitii organismului de a metaboliza i elimina medicamentul. De

aceea, este interzis repetarea administrrii n decurs de 24 de ore!

38

III.METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR - o modalitate de detoxifiere prin care organismul transform compuii exogeni, printr-

un lan de reacii biochimice catalizate enzimatic n compui inactivi, cu o hidrosolubilitate

mai accentuat, uor de eliminat.

Reaciile de biotransformare pot s aib loc n plasm, n ficat, plmni, rinichi.

Principalul organ de metabolizare este ficatul.


Consecinele metabolizrii medicamentelor

inactivarea substanei;

activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un pro-drug (compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic

creterea efectului terapeutic;

obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic;

obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic;

obinerea metaboliilor toxici ;

obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

40

Reaciile de biotransformare se clasific n 2 categorii: Reacii ale fazei I (nonsintetice) Reacii ale fazei a II-a (de conjugare sau sintez) I.Reaciile fazei I sunt cele n care apar sau sunt puse n eviden

grupri funcionale care confer polaritate ridicat compusului respectiv

(reacii de oxidare, reducere, hidroliz, reacii mixte). .

41

II.Reaciile fazei a II-a (de sintez sau conjugare) sunt reacii n care

metaboliii primari rezultai n reaciile fazei I sunt conjugai cu diferite

substraturi endogene, rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu

hidrosolubilitate mrit, cu capacitate redus de a traversa membranele

biologice, care sunt uor eliminabili.

Glucuronoconjugarea

Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar n doze mari

se ajunge la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului cu

necroz hepatic.

42

TIPURILE I FAZELE REACIILOR DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

43

Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenat de administrarea concomitent a mai multor substane, n urma unor fenomene de interaciune, care sunt inducia enzimatic i inhibiia enzimatic. A. INDUCIA ENZIMATIC este un proces metabolic care const n stimularea sintezei

unor enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor, sub aciunea unei substane

exogene numit inductor enzimatic. Astfel, crete viteza de metabolizare a

medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora cu reducerea eficacitii

terapeutice i necesitatea creterii dozei pentru a obine acelai efect terapeutic.

Ex. barbiturice, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.

-Cnd substana inductoare enzimatic grbete i propria metabolizare ----- autoinducie

enzimatic (ex. fenobarbitalul).

Fumul de igar i unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducie enzimatic,

astfel c la fumtori trebuie ajustat doza unor medicamente (ex. teofilina).

44

B. INHIBIIA ENZIMATIC - este un proces care interfer cu activitatea enzimatic

normal prin inhibarea unor reacii enzimatice, datorit mpiedicrii legrii substratului.

Acest proces este un fenomen de sens opus induciei enzimatice. Administrarea

concomitent a 2 medicamente care folosesc aceeai cale enzimatic sau care se leag

de aceleai situsuri de legare determin apariia unor concentraii plasmatice apropiate

de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii.

Ex. cimetidina, eritromicina, fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul

47

IV. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic.

Mecanismele implicate sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt de fapt cele fiziologice

prin care organismul nltur produii de metabolism. Medicamentele se elimin ca atare

sau sub forma metaboliilor rezultai prin biotransformare.

Eliminarea se face n principal prin rinichi, ficat, plmni, mucoase, tegumente i

secreia lactat.


48

1.Eliminarea medicamentelor prin rinichi se face prin 3 procese: filtrare glomerular, secreie i reabsorbie tubular. a.Filtrarea glomerular - un proces pasiv. Trecerea moleculelor n urina primar este n

funcie de cantitatea de plasm filtrat i de proporia moleculelor libere din plasm.

b.Secreia tubular - un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare

specializate -crui. Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular,

modificndu-i eliminarea (ex. probenecidul scade excreia penicilinei G, ambele

molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G n organism).

49

c.Reabsorbia tubular - un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primar

ctre interstiiu i snge. Substanele neionizate sunt LS i deci difuzibile, astfel se

reabsorb; cele ionizate nu difuzeaz i rmn n urin. Prin modificarea pH-ului urinar n

aa fel nct substana s ionizeze se poate mpiedica procesul de reabsorbie. Astfel, la

pH acid crete disocierea substanelor alcaline cu favorizarea eliminrii, iar alcalinizarea

urinii crete disocierea substanelor acide i deci eliminarea acestora.

Importan n tratamentul intoxicaiilor acute medicamentoase. n intoxicaiile cu

aspirin sau fenobarbital se alcalinizeaz urina cu NaHCO3, iar n intoxicaiile cu alcaloizi

se acidifiaz urina cu clorur de amoniu sau vitamina C.

50

2.Ficatul este un organ de excreie prin intermediul secreiei biliare. Medicamentele sau

metaboliii acestora folosesc mecanisme transportoare active. Medicamente care se

elimin prin bil sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina,

hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formeaz metabolii

glucuronoconjugai se elimin prin bil n intestin, iar de aici se reabsorb, realiznd

circuitul entero-hepatic.

3.Plmnul este un organ de excreie n general pentru acele substane care s-au

administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminrii

depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferena de presiune parial a substanei

din snge i aerul alveolar.

4.Mucoasele pot constitui uneori ci de excreie pentru unii halogeni (iod, brom), cu

apariia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivit, rinit).

51

5.La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreiei

sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub form dizolvat n secreia sudoral pot

determina fenomene iritative i inflamaie local, de ex. bromul se excret astfel i

determin acnee bromic.

6.Glanda mamar poate constitui prin secreia lactat o modalitate de excreie a unor

medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza n lapte concentraii chiar mai mari dect

cele plasmatice. Fenomenul prezint importan la sugar, deoarece pot apare consecine

toxice. De ex. se excret prin lapte glicozidele antrachinonice i cloramfenicolul, care sunt

contraindicate n cursul perioadei de alptare.

52

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

Biodisponibilitatea (Bd) reprezint fracia din

doza administrat oral care ajunge n circulaia

general.

Timpul de njumtire (t1/2

) este timpul necesar

scderii la jumtate a concentraiei

medicamentului n plasm.

54

Farmacocinetica dozelor multiple

n cazul administrrii repetate a medicamentelor conteaz intervalul de timp dintre

doze. Cnd intervalul dintre doze este mai mic dect cel necesar epurrii

totale (adic de 4 ori timpul de njumtire), substana se acumuleaz. Cnd

cantitatea administrat devine egal cu cea epurat se realizeaz o stare de

echilibru sau de platou. n jurul acestui platou se produc fluctuaii dup fiecare

administrare.

La administrri repetate apare riscul intoxicaiei prin cumulare material. Dar exist

i situaia cnd se produce o cumulare a efectelor n timp sau alobioza (de ex. la

alcoolul etilic).

BIBLIOGRAFIE

1.CUCUIET S FARMACOLOGIE. EDITURA UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007

AN UNIV. 2013-2014

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR

- CURS 2 -

57

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL

Mecanismul de aciune al medicamentelor

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului, n

urma interaciunii cu structura vie. Ea determin relaiile de cauzalitate dintre

medicament i efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune.

Medicamentele pot aciona la nivelul diferitelor aparate i sisteme, la nivel celular i la

nivel molecular.

1.Aciunea medicamentelor la nivelul aparatelor i sistemelor organismului -

medicamentele pot aciona asupra diferitelor aparate i sisteme efectoare, precum i

asupra organismului ntreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot aciona asupra sistemului

nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc.

58

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL

2.Aciunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acioneaz

la nivel celular asupra unor structuri biologice int. La nivelul membranei celulare

medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare i

excitaie sau hiperpolarizare cu inhibiie; funcia unor mecanisme transportoare

specifice (de ex. tonicardiacele inhib ATP-aza Na+/K+-dependent; omeprazolul inhib

pompa protonic H+/K+-ATP-aza). La nivelul organitelor pot aciona unele antibiotice

(cloramfenicol, macrolide) care interfer cu sinteza proteic la nivel ribozomial;

corticosteroizii stabilizeaz membrana lizozomal, etc. La nivelul nucleului acioneaz

medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi.

59

3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele

pot aciona specific i nespecific.

Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic.

Ex.anestezicele generale produc o modificare a strii coloid-osmotice a

membranelor neuronale, cu stabilizare membranar i inhibiie.

Mecanismele specifice se realizeaz atunci cnd medicamentul produce

modificri la nivelul unor structuri biologice sau intervine n procese fiziologice.

Ex. influenarea unor procese biochimice: blocarea unor canale ionice (blocanii

canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activitii enzimatice (de ex.

inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei).

60

3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular

Tot specific este i aciunea la nivelul receptorilor farmacologici sau farmacoreceptorilor.

Acetia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoate i lega specific

molecule mici (mediatori, medicamente), formnd complexe, care comand aciuni

biologice. Substanele medicamentoase care stimuleaz receptorii se numesc agoniti,

iar cele care blocheaz receptorii se numesc antagoniti.

FARMACORECEPTORII

SINTEZ:

receptorii - proteine care se sintetizeaz n celule (ribozomi);

la nivel nuclear exist gene care comand n celule biosinteza aminoacizilor necesari sintezei receptorilor;

TRANSPORT i REGLARE A FUNCIONRII:

se transport la nivelul membranei;

se internalizeaz n celule ( nu mai pot fi stimulai de mediator sau agonist!);

sunt reciclai - au un ciclu de via.(se desfac, se sintetizeaz din nou).

Mecanisme de reglare

Mecanismul ionic: stare de echilibru dinamic caracterizat prin modificri n densitatea receptorilor la nivel celular

n funcie de concentraia ionilor la nivelul receptorilor (exemplu receptorii opioizi);

-prin EXCES CRONIC DE AGONIST ( down regulation reglare descendent - SCDEREA numrului de receptori), respectiv prin EXCES CRONIC DE ANTAGONIST ( up regulation reglare ascendent - CRETEREA numrului de receptori);

Mecanismul umoral:

hormonii estrogeni nr. de receptori pentru oxitocin;

hormonii tiroidieni nr. de receptori 1-adrenergici;

63

TIPURI DE DOZE Exist mai multe tipuri de doze ce caracterizeaz medicamentele:

I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice - care provoac efecte

farmacodinamice corespunztoare d.p.v. terapeutic. Doza eficient minim - produce

efect numai la indivizii hipersensibili. Doza maxim tolerat sau doza eficient 100

(DE100

) - doza care produce efect la toi indivizii. Doza cea mai semnificativ d.p.v.

biologic este doza eficient medie (DE50

),care provoac efect n 50% din cazuri. n

practica medical se lucreaz cu doze uzuale, care sunt dozele eficiente medii pentru

odat i pentru 24 de ore. n FR X sunt prevzute dozele terapeutice maxime, adic

acele cantiti care pot fi administrate fr risc de intoxicaie.

II. Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari dect cele terapeutice care determin

intoxicaii acute medicamentoase (doz toxic minim, medie i maxim).

III. Dozele letale (DL) sunt acele doze care produc moartea animalelor de experien.

De ex. DL1, DL

5, DL

99. Cea mai important este doza letal medie (DL

50) - doz care

produce moartea a 50% din animalele unui lot de experien.

64

Efectul medicamentului, ca rspuns la o anumit doz administrat, poate fi influenat

de mai muli factori:

factori dependeni de organism

factori dependeni de mediu

efectul placebo

FACTORII CARE INFLUENEAZ RELAIA DOZ-EFECT

65

a) Factorii dependeni de organism specia - este important n cadrul farmacologiei experimentale, deoarece ntre specii

pot exista deosebiri importante privind metabolizarea sau receptivitatea fa de

medicament. De asemenea, nu exist o suprapunere perfect ntre sistemele

biologice de la om i animal. De ex. iepurele este rezistent la atropin, deoarece

deine o enzim care inactiveaz substana, care este ns foarte toxic pentru om.

vrsta - poate fi cauza unor modificri ale efectelor datorit unor particulariti

farmacocinetice, mai ales la vrstele extreme.

Astfel, la sugari i copii mici, masa corporal este mai mic, cantitatea de ap mai mare,

sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se folosesc anumite formule. Exist formule

care iau n calcul vrsta, altele greutatea corporal. Cele mai bune sunt nomogramele, de

pe care se pot citi direct dozele n funcie de suprafaa corporal.

66

Formula lui Young : DC

=DAx V/(V+12), unde D

C este doza la copil, D

A este doza

la adult, V este vrsta copilului (n ani). Formula lui Clark: D

C = D

A x G x F /70, unde G este greutatea copilului n kg, F

este factorul de corecie a masei corporale (egal cu 2 dac greutatea este cuprins ntre 10-16 kg; egal cu 1,5 dac greutatea este cuprins ntre 16-36 kg

i egal cu 1,25 dac greutatea este cuprins ntre 36-56 kg).

Formula lui Fried (pentru sugari): DS

= DA x V

S/150, unde V

S este vrsta

sugarului (n luni).

La copii distrofici - se folosete un procent calculat din doza corespunztoare a adultului. (%) CD = 2a + b 12, unde a este vrsta copilului (n ani); b este greutatea copilului (n kg); se adaug 12 dac medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) i se scade 12 dac copilul prezint o tolerabilitate sczut la medicament (ex. opioidele).

La btrni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca 25% fa de

adult.

67

starea hormonal - poate uneori modifica relaia doz-efect, deoarece hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatic a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea medicamentelor.

factorii ereditari - unele deficite enzimatice congenitale,determin apariia unor

reacii paradoxale dup unele medicamente, ca urmare a alterrii proceselor de

metabolizare a medicamentelor (aa numite reacii de idiosincrazie). Ex.deficitul

congenital de pseudocolinesteraz, care determin apariia apneei prelungite dup

administrarea de suxametoniu.

strile patologice -de obicei o funcie dereglat este mai sensibil la aciunea unui

medicament. De ex. tonicardiacele nu au efect pe miocardul sntos, dar cresc fora

de contracie a miocardului insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influeneaz

temperatura normal. Insuficiena renal duce la acumularea medicamentelor care se

elimin renal.

68

b) Factorii dependeni de mediu alimentaia poate modifica rspunsul biologic. Astfel, n timpul tratamentului cu

unele antihelmintice nu se consum alimente bogate n grsimi, deoarece este

favorizat emulsionarea medicamentelor, cu absorbia sistemic i efecte toxice

asupra macroorganismului.

temperatura ambiant poate influena eficacitatea unor medicamente. Ex.

antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorit vasodilataiei i transpiraiei intense,

cu pierdere marcat de ioni de sodiu, dect iarna cnd exist o vasoconstricie

reactiv.

bioritmurile (cronobiologia) de ex. administrarea glucocorticoizilor se face

dimineaa, cnd i secreia endogen de cortizol este maxim, i astfel se previne

instalarea unei atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare.

69

c) Efectul placebo Placebo este un termen din limba latin, care tradus nseamn eu voi place. Reprezint

un efect favorabil, de natur psihologic, a unei substane sau procedeu terapeutic, fr a

avea legtur cu proprietile farmacodinamice ale substanei sau procedeului folosit.

n farmacologie prin placebo se nelege efectul unui medicament aparent, lipsit de

substan medicamentoas, dar cu form identic cu a unui preparat medicamentos. Se

consider c cca 35% din populaie sunt placebo reactivi i un asemenea medicament

aparent poate influena la acest segment din populaie un proces patologic.

Mecanismul - eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene de ordin psihologic,

autosugestia, experiena trecut, reflexele condiionate. Prezint efect placebo antialgicele,

anxioliticele, sedativele. Fenomenele organice severe, ex.metastazele sau osteoporoza nu

sufer influene placebo.

Importan - n cadrul psihoterapiei, permind utilizarea unor doze mai mici din

medicamentele active i reducerea reaciilor adverse, precum i n studiile clinice de

evaluare a unui nou medicament, cnd trebuie ntotdeauna s existe un lot martor sau

control tratat cu placebo, iar efectul obinut dup placebo se scade din efectul substanei de

cercetat.

70

Interaciuni de ordin farmacocinetic

1.Interaciuni n cursul procesului de absorbie a) Modificarea de pH a sucurilor gastric i intestinal -un pH acid reduce absorbia medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbia medicamentelor acide.

b) Combinarea n tubul digestiv -prin formarea de chelai sau complexe greu absorbabile (tetraciclina n combinaie cu metale bivalente sau trivalente); c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhib absorbia fierului, vitaminei B12 i a acidului folic.

d) ntrzierea golirii stomacului poate scdea absorbia.

f)Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1.

g) Creterea motilitii intestinale prin laxative, metoclopramid i neostigmin scade absorbia medicamentelor mai puin solubile.

71


2. Interaciuni la nivelul procesului de distribuie a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecine asupra biodisponibilitii medicamentelor metabolizate puternic de ctre ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizrii lidocainei.

b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei medicamentelor care se leag intens de acest sediu. De ex., aspirina deplaseaz antidiabeticele orale producnd hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene deplaseaz anticoagulantele orale, cu apariia hemoragiilor. c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate determina creterea concentraiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul i chinidina pot deplasa digoxina.

72

3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inhibiia enzimatic este realizat de

unele medicamente care inhib mai ales

enzimele microzomiale oxidative hepatice.

De exemplu, cimetidina, fenilbutazona,

unele sulfamide, cloramfenicolul,

ketoconazolul, disulfiramul micoreaz

metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor

orale, teofilinei, diazepamului i

medazepamului.

73

3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inducia enzimatic

Urmtoarele substane au efect inductor

enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida,

fenitoina, carbamazepina, rifampicina,

griseofulvina.

-Fenobarbitalul crete metabolizarea

anticoagulantelor orale, propranololului,

BCC, glucocorticoizilor.

- Rifampicina crete metabolizarea

anticoagulantelor orale, estrogenilor,

tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanilor.

74


4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, iar forarea

diurezei este o metod de tratament n cursul intoxicaiilor acute medicamentoase.

b) Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor. Astfel,

alcalinizarea urinii crete eliminarea substanelor acide, iar acidifierea urinii crete eliminarea

substanelor alcaline.

c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor

medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid i penicilina G este util

n practica terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul

secreiei tubulare a antibioticului i-i prelungete prezena n organism.

75

INTERACIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a

asocierii a dou sau mai multe medicamente

Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci cnd efectul asocierii este egal cu suma

aritmetic a efectelor pariale. Se produce n urma asocierii medicamentelor cu efecte

similare, cu mecanisme de aciune asemntoare. Ex. ntre medicamentele analgezice

antipiretice aspirina, paracetamol - care intr n compoziia unor preparate de tip

antinevralgic (Fasconal P, Codamin P, etc). Avantajul - permite reducerea dozei din

fiecare ingredient i astfel scderea incidenei efectelor adverse.

BAAB EEE

b) Sinergismul supraaditiv (potenializator) se realizeaz atunci cnd efectul global al

combinaiei depete cu mult suma efectelor pariale sau asocierea determin

intensificarea unor efecte care se observ numai la unul din medicamentele asociate. Ex.

la asocierea dintre clorpromazin i anestezice generale se observ intensificarea

marcat a efectului narcotic, cu prelungirea duratei i profunzimii narcozei. Aceasta

permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai puine riscuri toxice.

Alte ex. co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim); peniciline cu spectru larg + inhibitori de beta-lactamaz (amoxicilin + acid clavulanic; ampicilin + sulbactam);

alcool + deprimante centrale

BAAB EEE

77

2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul

unei alte substane cu care se asociaz.

Tipuri:

a) fizico-chimic - se realizeaz prin reacii fizice sau chimice. De ex. neutralizarea unui acid

cu o baz; folosirea substanelor chelatoare (EDTA, DMP) care leag metale grele;

mpiedicarea absorbiei toxicelor prin folosirea adsorbante (crbunele medicinal).

b) fiziologic - se produce ntre dou medicamente care acioneaz pe aceleai structuri

biologice, dar cu mecanisme de aciune contrare. De ex. administrarea concomitent de

parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.


78

c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. Dup mecanism este

de 2 feluri:

-competitiv - apare cnd cele 2 substane administrate concomitent concureaz pentru

ocuparea aceluiai sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Este

reciproc complet, reversibil i specific. Ex. antagonismul dintre morfin i naloxon.


79

-necompetitiv - apare cnd medicamentele acioneaz pe diferite puncte de legare ale

aceluiai receptor, fr a intra n competiie sau acioneaz ntr-un alt moment al

mecanismului de aciune sau pe receptori diferii. Este ireversibil. Ex. antagonizarea

efectului acetilcolinei cu papaverin.


80

INTERACIUNI MEDICAMENTE ALIMENTE, ALCOOL, TUTUN

Calciul din preparatele lactate formeaz cu tetraciclina precipitate insolubile numite chelai

care mpiedic absorbia digestiv a antibioticului.

Alimentele ce conin vitamina K (salata verde, spanacul, conopida, broccoli, soia, mazrea)

pot scdea eficacitatea medicamentelor anticoagulante (trombostop, warfarin).

Sucul de grepfruit n cantitate mare incetinete aciunea unei enzime implicat n

metabolizarea unor medicamente antialergice (terfenadina, clorfeniramina), antibiotice

macrolide (claritromicin, eritromicin), benzodiazepine (diazepam, midazolam), blocani ai

canalelor calciului (nifedipin, amlodipin), determinnd creterea toxicitii acestora.

81

INTERACIUNI MEDICAMENTE ALIMENTE, ALCOOL, TUTUN

Carnea fript pe carbuni (grtarul) poate genera unele substane inductoare enzimatice,

capabile s favorizeze metabolizarea i eliminarea din organism a medicamentelor

antiastmatice.

Alcoolul etilic inhib activitatea penicilinelor (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, oxacilina),

iar combinaia alcool-sedative creste timpul de reacie putnd genera accidente de circulaie,

de munc.

Fumul de igar conine o substan inductoare enzimatic numit benzpiren care poate

accelera metabolizarea aminofilinei c scderea eficacitii acesteia, fiind necesare doze

mai mari la fumtori.

82

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocup cu studiul intoxicaiilor medicamentoase i a reaciilor adverse ale medicamentelor.

INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaiile acute medicamentoase reprezint o stare patologic determinat de

administrarea accidental sau intenionat a unei doze mari de medicament, mult

superioare celei terapeutice. Intoxicaiile cronice fac obiectul toxicomaniilor i a

dopajului sportiv.

Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre

medicamentele incriminate curent n aceste intoxicaii sunt benzodiazepinele,

barbituricele, antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaii cu diverse

asociaii medicamentoase de deprimante ale sistemului nervos central.

Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc micorarea

cantitii de toxic din organism, tratament simptomatic i susinerea funciilor vitale,

respectiv msuri specifice care constau n folosirea medicaiei de tip antidot.

83

a) Msurile nespecifice 1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace:

- cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a peretelui

posterior al faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de

mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. CI: n cazul intoxicaiilor cu substane caustice,

excitante centrale precum i la comatoi.

- se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI n

intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele medicinal sau crbunele

activat, care are proprieti adsorbante - antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000

mp/g, putnd mpiedica absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului,

litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi.

- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).

- pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau perfuzie cu furosemid.

- pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin alcalinizarea

urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se acidifiaz urina cu acid

ascorbic (vitamina C).

- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.

84

2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor reflexe. b.Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism chimic, funcional sau farmacologic. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator. Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.

85

Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare,

chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvena lor n condiii

de spitalizare este de cca 15%. Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai

mare.

Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la nivelul pielii,

tubului digestiv, sistemului nervos central, sngelui, aparatului circulator.

REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

86

TIPURI DE REACII ADVERSE

REACII ADVERSE DE TIP TOXIC REACII ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII, DE TIP

MUTAGEN, CANCERIGEN REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC I

INTOLERANA REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA DEPENDENA DOPAJUL MEDICAMENTOS (DOPING)

87

Sunt dependente de doz i de proprietile farmacodinamice ale medicamentului. Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate i sisteme. Factorii care determin dozele uzuale de medicament s provoace fenomene toxice depind de individ i de medicament. a)factorii legai de individ - reactivitatea biologic individual (prezint risc indivizii hipersensibili, situai n partea stng a curbei lui Gauss); - insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi); - anumite stri patologice de organ sau metabolice (ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizeaz aritmiile);

1.REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

88

b) factori legai de medicament - indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - folosirea nejustificat a unor ci de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea intravenoas a adrenalinei, aminofilinei); - scheme de administrare inadecvate; -anumite interaciuni farmacologice (de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirin poate duce la hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezint un risc marcat de a genera ulcer gastric.

1.REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

89

Exemple

-evenimente ischemice trombotice CV i cerebrovasculare: coxibe (rofecoxib -

Vioxx retras de pe pia n 2004)

-agranulocitoz: metamizol

-ototoxicitate: la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ans; la nivel

vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina

- leziuni ale cartilajelor de cretere: ac.nalidixic, fluorochinolone

90

II.A.REACIILE ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII

Se refer la potenialul farmacotoxicologic al unor medicamente n urma administrrii

lor n cursul perioadei de graviditate.

n funcie de diferitele stadii ale reproducerii i dezvoltrii ftului, medicamentele pot

influena:

- gametogeneza: aberaii cromozomiale

- blastogeneza (spt.1-3): se spune c n primele 2 spt.acioneaz legea tot sau

nimic, producnd fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascndu-se un copil normal.

-embriogeneza (spt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie efecte teratogene

(dismorfogene) adic malformaii ale unor esuturi i organe, pn la monstruoziti

incompatibile cu viaa. n cursul embriogenezei exist o sensibilitate maxim, deoarece

organele se afl n faza critic de difereniere.

91

- fetogeneza (spt. 9 - luna 9): medicamentele nu pot produce malformaii (excepie

pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea medicamentoas este

de tip funcional, respectiv de tip toxic similar cu efectele de tip toxic de la adult, corelndu-

se cu doza i cu durata expunerii.

- perioada prenatal i obstetrical (travaliu): suferine ale ftului cu consecine grave sau

accidente obstetricale: natere prematur, ntrzierea travaliului, perturbarea funciilor la

nou-nscut (nchiderea prematur a canalului arterial, risc de sngerare neonatal),

afectarea toxic a nou-nscutului prin supradozarea acut a unor substane folosite ca

analgezice obstetricale sau sindrom de abstinen la nou-nscut dup administarea

ndelungat n trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.

92

FDA a elaborat un sistem de clasificare a riscului utilizrii medicamentelor n sarcin.

Medicamentele sunt mprite n 5 categorii: A, B, C, D, X n care riscul potenial

crete progresiv.

Categoria A: Se pot utiliza fr restricii n sarcin.

Categoria B: Se pot utiliza n sarcin.

Categoria C: Se pot utiliza n sarcin numai dup analiza beneficiu-risc: riscul

pentru ft trebuie s fie mai mic dect beneficiul pentru mam.

Categoria D: Prezint contraindicaie relativ.

Categoria X: Prezint contraindicaie absolut la femeia gravid i femeia fertil

n partea a 2-a a ciclului.

93

MEDICAMENTE ABSOLUT CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN

CITOSTATICELE - opresc nmulirea celular; produc malformaii cranio-faciale i ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenei i vorbirii. SUBSTANELE HORMONALE I ANTIHORMONALE - steroizii anabolizani produc masculinizarea ftului de sex feminin, estrogenii feminizarea ftului de sex masculin; contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin i azoospermie la ftul masculin. MEDICAMENTELE CU ACIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale i a unghiilor, fenitoina - fisuri palatine, malformaii cardiace, ale degetelor, retard postural i mental); antidepresivele triciclice: malformaii ale membrelor, diazepamul: malformaii cranio-faciale. ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se nlocuiesc cu heparin. ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaii grave. Se nlocuiesc cu insulin. ANTIHIPERTENSIVE IECA I ANTAGONITI AT-1 (trim 2 i 3); malformaii craniene, ale tubilor renali. DERIVAII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaii CV, SNC (hidrocefalie), cranio-faciale.

94

MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI FETOTOXIC

1.Medicamente cu aciune pe SNC: opioide, morfin (deprimare respiratorie, sindrom de abstinen la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie, sindrom de sevraj, detres respiratorie neonatal).

2.AINS (indometacin) - B primul trimestru i D ultimul trimestru: efecte toxice cardiopulmonare de staz (nchiderea prematur a canalului arterial)

3.Salicilai, ASA: hemoragii n doze mari

4.Antitiroidiene: gu, distiroidie

10. AB i CT: cloramfenicol-sdr.cenuiu, tetraciclin- dentiie anormal, colorat n galben, aminoglicozide - surditate congenital, fluorochinolone - artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitic.

95

II.B.REACIILE ADVERSE DE TIP MUTAGEN

Reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative (ovule,

spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni.

Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii

determin alterarea fenotipului.

Substanele care determin efecte mutagene sunt: citostaticele, imunosupresivele,

unele antiepileptice, medicamentele antifungice, fenotiazinele, metronidazolul,

pesticidele organofosforice.

96

II. C.REACIILE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN

Constau n iniierea sau promovarea procesului neoplazic, fenomen care se poate

realiza n perioade foarte lungi de timp (latena pn la 30 de ani)

Apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice.

Substanele mai des incriminate sunt citostaticele (n special agenii alchilani),

gudroanele, nitrozaminele.

Alte exemple:

--Cancer de sn i endometru: terapie estrogenic de substituie

-Tumori diverse: vit.B12 (favorizeaz evoluia prin stimularea sintezei de ADN)

-Efect cancerigen pe roztoare: astemizol, loratadina, ondansetron, metronidazol.

97

Sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele. Ele au urmtoarele caracteristici: sunt nnscute, caracterizeaz o grup de populaie, sunt independente de doz.

Exemple:

la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit;

polimorfismul acetiltransferazelor;

hemoliza acut prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenaz

n cazul intoleranei nu se cunoate mecanismul de producere (ex. intolerana la aspirin).

3.REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

98

4.REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reaciile alergice induse medicamentos sunt efecte nocive care apar la persoane

susceptibile chiar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente.

Frecvena - cca 10% din totalul reaciilor adverse.

Ele se produc prin intervenia unor mecanisme imune, dup o sensibilizare prealabil.

Riscul cel mai marcat de sensibilizare apare dup aplicare local.

Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde i compui

nrudii structural (alergie ncruciat).

Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti

sau substane auxiliare coninute n formele farmaceutice.

99

Aparin reaciilor imediate.

Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E,

care acoper suprafaa mastocitelor, producndu-se degranularea mastocitar (creterea

permeabilitii capilare cu edeme: labial, palpebral, glotic; vasodilataie cu scderea TA,

spasm al musculaturii netede bronice; erupii cutanate urticariforme, pruriginoase).

Manifestarea supraacut este ocul anafilactic: dispnee marcat, chiar sufocare prin

edem glotic i spasm bronic, prbuirea TA, urticarie.

Produc reacii alergice de tip anafilactic: penicilinele, cefalosporinele, anestezicele

locale (procaina, xilina).

Alte medicamente produc reacii anafilactoide, cu eliberare direct de histamin i

alte autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia mecanismelor imune:

morfina i.v., tubocurarina, dextranii.

Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de AINS: asfixie prin

spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat pentru

medicamentele aparinnd acestei grupe.

REACIILE ALERGICE DE TIP I SAU ANAFILACTIC

100

Se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor

constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana medicamentoas.

Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv.

Ex. anemie hemolitic produs de primachin, purpura trombocitopenic produs de

chinidin, granulocitopenia indus de sulfamide, antitiroidiene.

Un tip special sunt reaciile citotoxice autoimune, cu formare de anticorpi fa de antigeni

nativi de pe suprafaa unor celule, sub influena unor medicamente (anemia hemolitic

produs de metildopa sau lupus eritematos diseminat dup sulfasalazin, chinidin.

REACIILE ALERGICE DE TIP II SAU CITOTOXIC

101

Se datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de

membranele bazale i vase mici, este activat complementul i apar fenomene

inflamatorii: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii), edem Quincke, tumefieri

articulare, nefrit, vasculite.

Medicamente incriminate: penicilinele, sulfamidele.

O form sever de vasculit imun este sindromul Stevens Johnson, cauzat de

sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.

REACIILE ALERGICE DE TIP III SAU PRIN COMPLEXE IMUNE

102

REACIILE ALERGICE DE TIP IV SAU MEDIATE CELULAR (NTRZIATE)

Se realizeaz prin intervenia limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine la

contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile i macrofage.

Se produc fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat.

Ex. dermatita de contact dup neomicin i fotosensibilizarea produs de tetraciclin.

103

Sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitii medicamentelor.

a) Tolerana reprezint diminuarea progresiv a eficacitii medicamentului n urma

administrrii repetate, meninerea efectului necesitnd creterea dozei. Mecanismul de

producere e cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducie enzimatic - la fenobarbital)

sau farmacodinamic, prin scderea sensibilitii neuronilor.

b) Tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz acut n urma

administrrii repetate de medicamente la intervale scurte de timp. Se caracterizeaz prin

instalare rapid, reversibilitate dup ntreruperea tratamentului, durat scurt.

Mecanismul: epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici responsabili de efectul

medicamentului (ex.efedrin, nitrai) sau desensibilizarea - down-regulation (n cazul

beta2-stimulatoarelor folosite n astmul bronic).

c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i

chimioterapice, medicamentul nemaiproducnd efect antiinfecios.

5. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA

104

Apare n urma consumului excesiv de medicament fr justificare terapeutic. Este o

stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin necesitatea imperioas

de a folosi un anumit medicament. Are urmtoarele caracteristici:

Dependena psihic - este dorina invincibil de ordin psihologic de a administra

medicamentul, datorit euforiei pe care acesta o produce.

Dependena fizic - este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru

a evita tulburrile grave ce apar la ntreruperea administrrii lui. Persoana va lua

medicamentul, de data aceasta, nu datorit dependenei psihice, ci pentru a evita

apariia sindromului de abstinen sau a sevrajului. Acesta este caracteristic pentru

fiecare substan. La cteva ore dup oprirea administrrii medicamentului apar

fenomene clinice zgomotoase, care reprezint de fapt o imagine n oglind a

efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, cscat, hipersecreie

lacrimal, salivar, agitaie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie,

hipertensiune arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane cu piloerecie,

sudoraie excesiv, deshidratare, colaps.

6. DEPENDENA

105

Tolerana - este diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii,

respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat. Aceasta apare

mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv i mai puin pentru cele periferice.

Mecanismele toleranei pot fi de tip farmacocinetic (prin inducie enzimatic) sau

farmacodinamic (scderea reactivitii neuronilor i intervenia unor mecanisme

adaptative de sens contrar).

Intoxicaia cronic - duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la

infecii, infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.

Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint tulburri de comportament,

uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie, crim), pentru a-i

procura medicamentul respectiv.

106

Clasificarea dependenei: - major (eufomanie, narcomanie, addicie, toxicomanie) - apare dup

stupefiante. - minor (obinuin, habituaie, acutuman) - apare dup laxative.

Substanele care determin dependena major: opioidele (morfin, petidin, fentanyl, heroin); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana, haiul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenii organici (aurolac); nicotina alcoolul etilic

BIBLIOGRAFIE

1.CUCUIET S FARMACOLOGIE. EDITURA UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007

2.CRISTEA AN FARMACIE CLINIC, VOL.I, ED.MEDICAL BUCURETI, 2006

3.VARI CE, DOGARU MT MEDICAMENTELE, SARCINA I ALPTAREA.ED.UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007

AN UNIV. 2013-2014

FARMACOLOGIE MEDICINA DENTAR

- CURS 3 -

FARMACOLOGIA SPECIAL MEDICATIA SNV

110

MEDICAIA VEGETATIV I NEUROMUSCULAR

n cadrul sistemului nervos vegetativ (parasimpatic i simpatic) funcioneaz doi

mediatori: acetilcolina i noradrenalina.

Medicaia SNV se clasific astfel n colinergic i adrenergic.

Medicaia colinergic cuprinde parasimpatomimeticele, parasimpatoliticele,

substanele cu aciune ganglionar i curarizantele.

Medicaia adrenergic cuprinde simpatomimeticele i simpatoliticele.

111

MEDICAIA VEGETATIV I NEUROMUSCULAR

MEDICAIA COLINERGIC

Receptorii colinergici sunt de 2 tipuri: muscarinici i nicotinici.

Receptorii muscarinici sunt de mai multe tipuri (M1...M

4). Localizarea lor este la

nivelul glandelor exocrine, musculaturii netede viscerale cu excepia sfincterelor,

muchiului circular al irisului, aparatului ciliar, cordului, vaselor, sistemului nervos

central.

Receptorii nicotinici (N1,

N2) se gsesc la nivelul ganglionilor vegetativi

parasimpatici i simpatici, medulosuprarenalei, glomusului carotidian, plcii

motorii i sistemului nervos central.

112

I. PARASIMPATOMIMETICELE - sunt substane care reproduc efectele stimulrii sistemului nervos vegetativ parasimpatic. Efecte:

stimularea secreiei glandelor exocrine (mresc secreia salivar, lacrimal, sudoral,

gastric, intestinal, pancreatic, bronic).

stimularea contraciei musculaturii netede viscerale (a tubului digestiv, aparatului

genito-urinar i a arborelui bronic), cu excepia sfincterelor.

la nivelul ochiului determin contracia musculaturii circulare a irisului cu mioz,

contract muchiul ciliar, se lrgesc spaiile Fontana, care dreneaz umoarea apoas

spre canalul Schlemm i astfel scade presiunea intraocular.

la nivelul cordului deprim toate funciile (contractilitatea, frecvena, conducerea), iar

la nivelul vaselor determin vasodilataie cu scderea presiunii arteriale.

la nivelul SNC produc greuri, vrsturi, nelinite, iar n doze mari convulsii

epileptiforme.

MEDICAIA COLINERGIC

I.PARASIMPATOMIMETICELE

113

Indicaiile terapeutice: ileus paralitic,

parez vezical,

atonie gastrointestinal;

xerostomie, sindrom Sjogren;

glaucom;

intoxicaii cu parasimpatolitice (ca antidot).

Contraindicaii: astm bronic,

ulcer gastric,

boli cardiace,

ileus mecanic.

Clasificarea parasimpatomimeticelor:

a.parasimpatomimetice directe

b.parasimpatomimetice indirecte

114

a) Parasimpatomimeticele directe Acioneaz direct asupra receptorilor muscarinici. Sunt active i n condiii de

denervare.

1.Carbaminoilcolina (Miostat) are aciune mai intens i de durat mai lung dect

acetilcolina. Se folosete ca antiglaucomatos.

2.Betanecol (Urecholine) se folosete n atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii.

3.Pilocarpina este un alcaloid extras din frunzele arborelui Pilocarpus jaborandi din

America de Sud. Are un efect mai pronunat la nivelul glandelor exocrine. Se folosete n

glaucom sub form de unguent sau colir 2%, dar i injectabil pentru stimularea secreiilor

exocrine sau ca antidot n intoxicaia cu parasimpatolitice.

115

b) Parasimpatomimeticele indirecte (anticolinesterazice) Sunt substane care nu acioneaz direct pe receptori, ci produc inhibarea

acetilcolinesterazei, enzima care inactiveaz acetilcolina, astfel c se ajunge la o

acumulare a acesteia n fanta sinaptic. Nu acioneaz n condiii de denervare. Unele

substane inhib reversibil acetilcolinesteraza (ACE), iar altele ireversibil.

1.Fizostigmina (ezerina) este un alcaloid toxic extras din Physostigma venenosum.

Inhib reversibil ACE. Este foarte liposolubil, ptrunde n SNC, determinnd efecte

toxice. Se utilizeaz aproape exclusiv local sub form de colir 0,2-0,5% n glaucom.

Parenteral se poate administra n intoxicaia acut cu atropin.

116

2.Neostigmina (Miostin) este un compus de sintez, hidrosolubil care traverseaz greu

membranele, fiind mai puin toxic dect fizostigmina. Este un inhibitor reversibil al ACE.

Are efectele generale ale PSM, dar prezint o aciune particular la nivelul receptorilor N2

din placa motorie, folosindu-se n miastenia gravis i ca antidot n supradozare de

curarizante antidepolarizante. Doza este de 0,5 -2,5 mg pe cale parenteral i 15-30 mg

pe cale oral.

3.Piridostigmina (Kalymin) se folosete n miastenia gravis. Are efect de durat mai

lung dect neostigmina.

117

4.Anticolinesterazicele utilizate n boala Alzheimer - sunt compui reversibili care

cresc cantitatea de acetilcolin din creier. Tacrina (Cognex), donezepilul (Aricept) i

rivastigmina (Exelon) mbuntesc funcia cognitiv, ntrzie evoluia bolii, amelioreaz

starea bolnavilor.

5.Compuii organofosforici sunt inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazei. Se folosesc

n tratamentul glaucomului rezistent la alte medicamente, ca insecticide i substane

toxice de lupt.

Paraoxon (Mintacol) se folosete n glaucom, o pictur pe zi.

Diizopropilfluorofosfat (Fluostigmin) se indic tot n glaucom, o pictur pe sptmn.

Parationul (Verde de Paris), metilparationul, malationul se utilizeaz ca insecticide.

Trilonii (sarin, tabun, soman) sunt gaze toxice de lupt.

118

INTOXICAIA CU COMPUI ORGANOFOSFORICI

Toi compuii organofosforici prezint o liposolubilitate marcat, putndu-se absorbi i

prin tegumente intacte, mucoase sau inhalator.

Intoxicaia acut este deosebit de periculoas, putnd duce la moarte dac nu se

intervine n cel mai scurt timp (cca 6 ore). Se manifest prin criza colinergic, deoarece

fiind inhibat ireversibil acetilcolinesteraza se produce o acumulare masiv de acetilcolin

n toate sinapsele colinergice. Astfel, cresc abundent toate secreiile exocrine cu sialoree,

lcrimare, hipersecreie bronic, vom, defecaie, transpiraii, se produc spasme ale

musculaturii netede viscerale cu bronhospasm, colici, vasodilataie, prbuirea tensiunii

arteriale, se produc fibrilaii i fasciculaii musculare, apar fenomene centrale -

tremurturi, convulsii epileptiforme, com. Moartea se produce prin paralizia respiraiei.

119

TRATAMENTUL INTOXICAIEI CU COMPUI ORGANOFOSFORICI

Tratamentul se face prin administrarea unui reactivator de colinesteraz (n primele 6 ore

de la producerea intoxicaiei) obidoxim (Toxogonin) 4-8 mg/kgc i.v.; atropin n doze

foarte mari: 2-4 mg odat, repetat la 1,5-4 ore; oxigen, anticonvulsivante (diazepam);

medicaie pentru susinerea circulaiei i respiraiei.

120

II.PARASIMPATOLITICELE

Parasimpatoliticele sunt medicamente care mpiedic efectele stimulrii sistemului

nervos parasimpatic i ale parasimpatomimeticelor la nivelul receptorilor muscarinici.

Se clasific n substane naturale, semisintetice i sintetice.

a.Parasimpatoliticele naturale sunt atropina i scopolamina, alcaloizi din frunzele de

Atropa Belladona (mtrguna), Hyosciamus niger (mselaria) i Datura stamonium (laur,

ciumfaie). Atropina este principalul alcaloid din Atropa Belladonna.

121

Efectele atropinei: la nivelul glandelor exocrine are efect antisecretor

la nivelul musculaturii netede viscerale are efect antispastic neurotrop

la nivelul ochiului produce relaxarea muchiului circular al irisului cu midriaz i

paralizia acomodrii, afectnd vederea de aproape; de asemenea crete presiunea

intraocular. Efectul este de lung durat (cca 6-7 zile).

la nivelul cordului are efect dezinhibitor n condiiile unei inervaii vagale crescute

(produce stimularea contractilitii, creterea frecvenei i mbuntirea conducerii

atrioventriculare). Produce i vasodilataie (n doze mari).

la nivelul SNC are efect antigreos-antivomitiv, antiparkinsonian i de stimulare a

centrului respirator bulbar.

122

Indicaiile terapeutice ale atropinei: n sialoree;

n tuberculoz pentru combaterea transpiraiilor profuze

n chirurgia oro-maxilo-facial;

n boala ulceroas;

n colici (abdominal, bilar, renal);

n astmul bronic;

ca premedicaie n anestezia general;

n resuscitare;

n boala Parkinson;

n rul de micare (kinetoze);

n asociere cu deprimante ale centrului respirator (morfin, hidromorfon);

n intoxicaia cu compui organofosforici;

sub form de colir n irite, iridociclite i pentru examenul fundului de ochi.

123

Contraindicaiile atropinei: n ileus paralitic, n glaucom, n adenom de prostat.

Doza: 0,5 -1 mg odat, maximum 4 mg pe zi. Numai n intoxicaia cu compui

organofosforici se pot da doze foarte mari.

Intoxicaia acut cu atropin, care face parte din categoria substanelor toxice

(Venena), apare frecvent n mediul rural unde copii mici, nesupravegheai, consum

fructele frumos colorate de mtrgun.

Tabloul clinic seamn foarte mult ce cel al bolilor infecto-contagioase ale copilriei

(scarlatin, rujeol, rubeol). Semnele periferice sunt: roea cutanat, erupii, febr,

chiar hiperpirexie, disfonie, disfagie (datorit mucoaselor foarte uscate), diagnosticul

diferenial fcndu-l midriaza extrem. Copiii mai prezint semne centrale: confuzie,

agitaie, delir, convulsii, stare comatoas.

Tratamentul vizeaz combaterea hipertermiei (mpachetri reci, antitermice), tratamentul

convulsiilor, iar ca antidot se poate injecta intravenos fizostigmina, dar cu foarte mult

precauie.

124

Scopolamina se gsete mai ales n Datura stramonium. Are n general aceleai efecte cu

atropina, dar predomin cele centrale, producnd chiar o deprimare a sistemului nervos

central, manifestat prin sedare accentuat, somn fr vise.

Se indic n boala Parkinson, kinetoze, premedicaie n anestezia general i n turbare. Se

poate administra subcutanat sau sub form de plasture (Scopoderm TTS).

Un preparat tipizat care conine alcaloizii totali din Atropa Belladonna este Foladon.

125

b) Parasimpatoliticele semisintetice se obin pornind fie de la atropin, fie de la scopolamin.

1.Homatropina se folosete ca midriatic, avnd o durat de 24 de ore.

2.Bromura de ipratropiu (Atrovent) are efect bronhodilatator. Se administreaz inhalator

n crizele de astm bronic, efectele secundare fiind minime, deoarece nu se absoarbe

aproape de loc n circulaia general.

3.Bromura de butilscopolamoniu (Scobutil, Buscopan) are proprieti antispastice

marcate, mai puin antisecretoare. Nu are efectul sedativ al scopolaminei, deoarece nu

ptrunde n SNC. Se indic n colic abdominal, biliar, renal, dismenoree. Poate

produce ca efecte adverse hipotensiune arterial i tahicardie. Doza este de 10-20 mg

odat, oral, parenteral sau intrarectal. Exist un preparat combinat cu metamizolul, numit

Scobutil compus, care are i efect antialgic i antispastic mai puternic.

4.Tropicamida (Mydrum) este folosit pentru refractometrie i examenul fundului de ochi,

avnd o durat de aciune de cca 6 ore.

126

c) Parasimpatoliticele sintetice se obin pe cale industrial, neavnd nici o legtur structural cu atropina sau scopolamina.

1.Propantelina (Neopepulsan) are efect marcat antisecretor, fiind utilizat n tratamentul

gastritei hiperacide i a bolii ulceroase.

2.Oxifenoniul are efect antisecretor gastric i antispastic la nivelul cilor biliare.

3.Pirenzepina (Gastrozepin) este un antisecretor mai selectiv la nivel gastric, avnd

astfel mai puine efecte adverse. Se d de 2 ori pe zi.

4.Alte parasimpatolitice:

Trihexifenidil (Romparkin) i biperiden (Akineton) sunt anticolinergice cu efect

central folosite n boala Parkinson.

Flavoxatul (Urispas) i oxibutinina (Driptane) se folosesc n urologie, ca antispastice n

incontinena urinar.

127

III.SUBSTANELE CU ACIUNE GANGLIONAR

Sunt substane care acioneaz la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici.

Nicotina acioneaz bifazic (iniial stimuleaz, apoi blocheaz receptorii nicotinici), iar

ganglioplegicele produc blocarea ganglionilor vegetativi.

Nicotina -un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun Nicotiana tabacum. Este o substan

liposolubil care se poate absorbi rapid prin mucoase, piele intact i pe cale inhalatorie.

Prezint importan toxicologic datorit obiceiului fumatului. Iniial ea stimuleaz receptorii

nicotinici, iar la doze mari i blocheaz. Prima dat sunt stimulai ganglionii vegetativi

parasimpatici cu creterea secreiilor (salivar, gastric), grea, creterea peristaltismului

intestinal, vasodilataie, hipotensiune arterial. Apoi sunt stimulai ganglionii vegetativi

simpatici cu descrcare de catecolamine, tahicardie, vasoconstricie i creterea TA, efecte

metabolice (hiperglicemie, lipoliz). Apoi, este stimulat MSR cu descrcare mai puternic

de catecolamine i creterea TA. Prin stimularea receptorilor din glomusul carotidian apare

hiperventilaie.

n doze mari stimuleaz receptorii de la nivelul plcii motorii cu fibrilaii i fasciculaii

musculare.

n doze foarte mari stimularea receptorilor din SNC produce convulsii epileptiforme.

Moartea apare prin paralizia centrului respirator.

Intoxicaia cronic sau tabagismul se manifest prin toleran, dependen fizic.

Dependena produs de fumat este foarte puternic.

Fumatul crete incidena bolilor cardiovasculare, a bolilor tromboembolice, a

bronhopneumopatiei obstructive cronice i a cancerului bronhopulmonar (n fumul

de igar exist foarte multe substane cancerigene, gudroane, benzpiren, etc).

Tratamentul se face prin terapie de substituie cu nicotin sub form de plasture sau

gum de mestecat (Nicorette), psihoterapie, administrarea unui antidepresiv numit

bupropion (Zyban) sau a vareniclinei (Chantix, Champix) care reduce dorina de a

fuma, diminu efectele plcute generate de fumat.

129

Ganglioplegicele sunt substane care blocheaz ganglionii vegetativi simpatici i parasimpatici, producnd o adevrat denervare chimic a organelor interne. Astfel se

produce constipaie, atonie vezical, retenie urinar, xerostomie, reducerea transpiraiei,

scderea tensiunii arteriale, cu imposibilitatea reglrii acesteia n cmp gravitaional

(colaps ortostatic). Se utilizeaz limitat pentru obinerea unei hipotensiuni arteriale

controlate n intervenii chirurgicale foarte sngernde (pe tiroid) sau n urgene

hipertensive.

Reprezentani: trimetafan (Arfonad), azametoniu, hexametoniu, mecamilamina.

130

IV.CURARIZANTELE

Curarizantele sau relaxantele musculaturii scheletice sunt substane care interfer cu

funcia de neurotransmitor a acetilcolinei la nivelul jonciunii neuromusculare,

producnd relaxarea sau n doz mare paralizia musculaturii striate.

Se indic n anesteziologie pentru completarea relaxrii musculaturii scheletice, n

ortopedie pentru reducerea fracturilor i luxaiilor, n tetanos, n intoxicaie cu stricnin

sau n psihiatrie, n cadrul terapiei electroconvulsivante.

Se clasific n 2 categorii (n funcie de structur i mecanismul de aciune):

curarizante antidepolarizante

curarizante depolarizante

131

a) Curarizantele antidepolarizante au o molecul voluminoas, fiind numite

pahicurare. Ele se fixeaz pe receptorii N2 din placa motorie i i blocheaz, nepermind

aciunea acetilcolinei.

i produc aciunea ntr-o anumit succesiune, grupele musculare fiind afectate n sens

descendent. Prima dat sunt cuprini muchii extrinseci ai globilor ocular cu apariia

diplopiei, apoi apare o ptoz palpebral, mimic inexpresiv, cderea capului, afectarea

muchilor membrelor superioare, apoi inferioare. n doze mari sunt paralizai muchi

abdominali, intercostali i diafragmul.

Antidotul n caz de supradozare este neostigmina (Miostin), un parasimpatomimetic

indirect, inhibitor de acetilcolinesteraz. Ca urmare, se acumuleaz acetilcolin, care

deplaseaz moleculele de curarizant.

Medicamentele care acioneaz sinergic cu aceste curarizante sunt anestezicele

generale inhalatorii (permit scderea dozei acestora) i aminoglicozidele (nu se asociaz

datorit riscului paraliziei muchilor respiratori).

Curarizantele se administreaz numai intravenos, de ctre personal calificat (medici

anesteziti).

132

1.Tubocurarina este un alcaloid obinut din curara, un amestec de mai muli alcaloizi

extras din plante din America de Sud, din genul Chondodendron. Curara era folosit de

btinaii din America de Sud ca otrav pentru sgei, pentru paralizia vnatului. Efectul

ei se produce n 1 minut, este maxim n 5 minute i dureaz cca 30 minute. Se

administreaz n doz de 0,15 mg/kgc n perfuzie. Poate produce bronhospasm i

hipotensiune arterial prin eliberare de histamin.

2.Galamina (Flaxedil) este un compus sintetic cu durat de 20-30 minute. Poate

produce tahicardie i hipertensiune arterial.

3.Pancuroniul (Pavulon) are aciune de 60 minute. Poate produce tahicardie.

4.Vecuroniu (Norcuron) are durat de aciune de 30 minute.

Ali compui: atracurium (Tracrium, mivacurium (Mivacron).

133

b) Curarizantele depolarizante sau leptocurarele au o molecul mai subire, gracil, acioneaz diferit de antidepolarizante. Iniial produc stimularea receptorilor N2,

dar apoi este mpiedicat repolarizarea i se instaleaz paralizia muchilor scheletici.

Datorit acestui mod de aciune pot produce febr muscular.

Efectul lor nu se produce ntr-o anumit succesiune, iar n caz de supradozare nu se pot

antagoniza cu neostigmin.

Suxametoniul (Myorelaxin, Lysthenon) se folosete pentru facilitarea intubaiei traheale

sau pentru reducerea fracturilor. Are o durat de aciune scurt (4-5 min). Poate produce

apnee prelungit la indivizii cu deficit de pseudocolinesteraz, enzima care inactiveaz

suxametoniul. Mai poate determina hipertermie malign n caz de asociere cu anestezice

generale halogenate.

134

Receptorii adrenergici sunt de 2 tipuri: alfa i beta.

Receptorii alfa se mpart n alfa-1, situai la nivelul vaselor, n muchiul radiar al irisului,

capsula splenic, sfincterele tubului digestiv i al vezicii urinare, musculatura neted

intestinal, i alfa-2, situai n vase i sistemul nervos central.

Receptorii beta se clasific n beta-1, aflai la nivelul cordului, esutului adipos i beta-2,

n vase, musculatura neted bronic, detrusorul vezicii urinare i miometru.

Medicamentele aparinnd acestei grupe sunt:

I.simpatomimeticele

II.simpatoliticele

MEDICAIA ADRENERGIC

135

Simpatomimeticele sunt medicamente care reproduc efectele stimulrii sistemului

nervos vegetativ simpatic.

n funcie de receptorii pe care acioneaz se clasific n urmtoarele clase:

a. alfa i beta stimulatoare

b. predominant alfa-stimulatoare

c. predominant beta-stimulatoare

I.SIMPATOMIMETICELE

136

a) Simpatomimeticele alfa i beta-stimulatoare

1.Adrenalina (epinefrina) se gsete sub form de soluie 1, ambalat n fiole

brune. Este o substan foarte instabil; sub aciunea aerului i a luminii se oxideaz ntr-

un compus de culoare crmizie, numit adrenocrom, cu efect psihotoxic. Are un efect de

durat scurt, t1/2 fiind de cca 2,5 minute.

Efecte farmacodinamice:

la nivelul cordului - crete contractilitatea, frecvena cardiac, conducerea

atrioventricular i excitabilitatea (beta-1).

la nivelul vaselor - vasoconstricie puternic la nivelul viscerelor, rinichiului, pielii

(alfa-1), dar vasodilataie la nivelul vaselor din muchi, ficat i coronare (beta-2). La

doze mari crete att valoarea sistolic a TA (prin aciunea asupra cordului de cretere a

forei de contracie), ct i valoarea diastolic (prin efectul vasoconstrictor).

137

la nivelul musculaturii netede - bronhodilataie, relaxarea uterului gravid (tocoliz),

relaxarea detrusorului vezicii urinare, relaxarea musculaturii intestinului (beta-2), dar

contracia sfincterelor (alfa-1). Mai contract muchii radiari ai irisului, cu midriaz activ,

capsula splenic i muchii piloerectori (zbrlirea prului) (alfa -1).

efecte asupra metabolismului - stimuleaz glicogenoliza, creterea concentraiei de

acizi grai liberi n snge (efecte beta-1). Crete termogeneza.

la nivelul musculaturii scheletice - tremor, creterea vitezei i forei de contracie a

muchilor striai (efecte beta-2);

efecte endocrine - creterea secreiei de ACTH i cortizol;

efecte central-nervoase - alert, excitaie, anxietate.

138

Indicaii terapeutice:

n stop cardiac - 0,1-0,2 mg (sol. diluat 1:10000) i.v. sau pe sonda endotraheal;

n oc anafilactic - 0,5 mg s.c.;

n starea de ru astmatic (status astmaticus) 0,5 mg s.c.;

n asociere cu anestezice locale pentru prelungirea efectului lor local i mpiedicarea

efectului lor general (conc. de 1/200000-1/20000);

ca decongestionant al mucoaselor n aplicaii locale;

ca hemostatic n hemoragii mici, epistaxis, hemoroizi;

n glaucom (colir).

Reacii adverse: anxietate, agitaie, paloare, ameeli, cefalee, palpitaii, extrasistole

ventriculare, fibrilaie ventricular, hipertensiune arterial cu edem pulmonar acut sau

hemoragie cerebral.

Contraindicaii: cardiopatie ischemic, hipertiroidie, hipertensiune arterial, asocierea cu

beta-blocani neselectivi (risc de HTA sever i hemoragie cerebral), celelalte forme de

oc.

139

2.Etilefrina (Thomasin) stimuleaz cordul, crete moderat tensiunea arterial, dar are o

durat de aciune mai lung dect adrenalina. Se indic n stri de hipotensiune arterial

cronic.

3.Efedrina este un alcaloid din Ephedra. Are toate efectele adrenalinei, dar mai blnde i

de durat mai lung. Are i un puternic efect de trezire. Se indic n hipotensiunea

arterial cronic, pentru prevenirea crizelor de bronhospasm, n alergii, pentru

decongestionarea mucoaselor n rinite sau conjunctivite, n enurezisul nocturn (produce

un somn mai superficial iar prin aciunea la nivelul vezicii urinare crete capacitatea de

contenie a acesteia). Doza este de 20-50 mg odat, iar local concentraia este de 1-3%.

Dup administrare de doze mari, la intervale scurte dezvolt tahifilaxie (o form de

toleran). Este contraindicat n HTA, hipertiroidie.

140

b) Simpatomimetice predominant alfa-stimulatoare

1.Noradrenalina acioneaz predominant pe receptorii alfa, dar poate aciona i pe

receptorii beta-1. Ca medicament - sub forma preparatului levarterenol bitartrat

(Norartrinal). Produce o vasoconstricie n toate ariile vasculare, cu creterea TA. Se

indic n oc cu hipoten

m Dentara Curs Farmacologie (1)

Documents

Transcript of m Dentara Curs Farmacologie (1)