Farmacologie Generala Suport de Curs

7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs

1/222

- Farmacologie general

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R

T G - M U R E SI O A N R A D

FARMACOLOGIE GENERALA

S U P O R T D E C U R S( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i -

A M F I !

1


2/222


" # # $

CAPITOLUL IINTRODUCERE N FARMACOLOGIEINTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti1.1. Generaliti

1.1.1.Definiie

Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de

medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul

S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectelefarmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii,

ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamen-

tului.

Etimologic: cuvntulfarmacologiederiv de la cuvintele din limba

greac:

- pharmacon= medicament, leac, remediu etc.- logos= tiin, nvtur

1.1.2.Istoric

Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din

cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza peempirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal,

substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada

experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-

XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n

care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti-

2


3/222


zndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-

cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost

obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare

i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical

i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a

secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste

medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse

nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale

farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-

cologia farmacoepidemiologia etc., ct i o nou disciplin de grani

ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit

Biofarmacia(1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice

(mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-

logiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct

i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la

punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care

mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte

importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.

1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:

1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental

Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:

a.Farmacocinetica

Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la

ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte

calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de

doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia,

metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.

b.Farmacodinamia

3


4/222


Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor

medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la

scara ntregului organism.

c.Farmacotoxicologia

Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale

medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii

acute, cronice etc.

1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ

a.Farmacoterapia [22]

Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor

cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop

investigaional (pentru explorri funcionale).

Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie

de concepia terapeutic n:- alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocratescontraria

contraris curantur;

- ihomeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia

similibus curantur.

n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri

de terapie, ca de exemplu:- fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice,

ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;

- dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar

esenial pentru sntatea organismului;

- crenoterapia, terapia cu ape minerale;

- igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de viaechilibrat, ordonat etc.

n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat

n tratamentul unei suferine, exist urmtoareletipuri de farmacoterapie:

- etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;

- simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;

4


5/222


- patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor

fiziopatologice ale boli;

- ide substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan

biogen carenial.

Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n

urmtoarele grupe:

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice

(aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);

medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice,

chimioterapice etc.);

medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;

medicamente utilizate n explorri funcionale.

b.Farmacoepidemiologia

Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile,precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase.

c.Farmacografia

Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct

i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din

farmacie.

1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologieia.Farmacologia experimental

Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai

vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile

substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe

organe izolate.

b.Farmacologia clinic

Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au

depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci

umani n condiiile consimmntului informat.

c.Farmacogenetica

5


6/222


Aceast ramur studiaz modul n care substana

medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman.

d.Cronofarmacologia

Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate

influena efectul farmacodinamic.

e.Farmacocibernetica

Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz

cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea

organismului uman.

f.Gerontofarmacologia

Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst

privitore la administrarea medicamentelor.

g.Farmacologia informaional

Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substanemedicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de

informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura

chimic a substanei respective.

h.Farmacologie fundamental

Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i

celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate lanivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara

ntregului organism.

1.2. Noiuni generale despre medicament.

Substan medicamentoas. Form farmaceutic

1.2.1. Definiie

6


7/222


Substana medicamentoaseste o structur chimic capabil s

produc un efect farmacodinamic.

Forma farmaceuticeste modul de prezentare a unei substane

medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a

fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.

Medicamentuleste o substan medicamentoas, o form

farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes

terapeutic dup o anumit posologie.

Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita

net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;

- substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele,

diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.

Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor

estedozacare poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari,

medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu

scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului

dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea

medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse

de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism.

Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s

ndeplineasc cteva condiii, i anume:

a.S posede anumiteproprietipentru a reaciona cu o structur

fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a

substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).

7


8/222


b.Asigurarea uneiconcentraii terapeuticela locul de aciune a

farmaconului.

Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe

lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale

substanei medicamentoase, ca de exemplu:

b.1.Solubilitatea(lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate

este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii

substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare

favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia.

Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n

molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i

dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru

fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap.

b.2. Coeficientul de partiieeste reprezentat de raportulconcentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide

nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie

apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele

menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este

foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de

repartiie n favoarea lipofiliei. b.3.Constanta de ionizare(pKa). Acest parametru este caracteristic

fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul

acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai

hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele

disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune

simpl b.4.Legareade structuri biologice cu rol de cru sau

complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru

transferul substanelor prin membranele biologice.

b.5.Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane

medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici


9/222


i solubile !n ap pot penetra prin membranele biolo"ice la ni#elul porilor apoi

dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor $de apro%imati# &m'.

1.3. Etapele parcurse de medicament de la1.3. Etapele parcurse de medicament de la

administrare pn la eliminarea din organismadministrare pn la eliminarea din organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante

care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:

a.Faza farmaceutic

Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde

urmtoarele etape:

- eliberarea substaneimedicamentoase din forma farmaceutic;

- idizolvarea substanein lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este

disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi

absorbit pe o anumit cale de administrare.

b.Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:

- absorbia(transferul substanei medicamentoase n mediul intern);- distribuia(transferul substanei medicamentoase din comparti-

mentul central n alte compartimente hidrice);

- metabolizarea(biotransformarea substanelor medicamentoase);

(


10/222


- eliminareasubstanelor medicamentoase sau a metaboliilor din

organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care

substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn

la eliminare.

c.Faza farmacodinamic

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea

farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

1)


11/222


11


12/222


C A P I T O L U L II

NOIUNI DE BIOFARMACIENOIUNI DE BIOFARMACIE


De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost

dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un

efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.

Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme

care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cuvitez rapid.

Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i

terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la

nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care

obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd

exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare eradezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o

problem de cercetare.

Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i

tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul

farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia,

farmacoepidemiologia etc.Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai

coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul

1961, tiin numitBiofarmacia.Aceast tiin a fost fondat de J.G.

Wagner.

Biofarmacia studiaz:

12


13/222


- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor

medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul

farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;

- ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul

terapeutic.

*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice+ s,a introdus !n literatura

de specialitate o noiune nou+ i anume biodisponibilitatea.

2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie

Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita-

tea n urmtoarele moduri:

, Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodispo-nibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este

absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.

, Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete

biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medicamentoas

eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de

aciune i exercit efectul farmacodinamic [9]., OrganizaiaAmerican Pharmaceutical Association (A.P.A)definete

biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ

absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal,

hepatic sau pulmonar), [9].

n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind

parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form,absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect

terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.

13


14/222


2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen;

bioechivalena medicamentelor

Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de

vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i

efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:

A.Echivalena farmacologic

Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane

diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.

B.Echivalena chimic

Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin

aceleai doze din aceleai substane medicamentoase.

C.Echivalena farmaceutic

Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan-

activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.

D.Echivalena biologic(bioechivalena)

Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin

aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale

realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.

Obiectivul principal n prescrierea i administrareamedicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de

forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme

identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot

avea auxiliari deosebii).

n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori

administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce lainsuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit

atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic.

Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:

, fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,

serii diferite etc.);

14


15/222


, fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei

medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume:bioechivalena medicamentelor.

Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai

biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de

substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de

efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz

acest proces.

2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii

medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul

modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena,durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu

consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.

n funcie de modul n care sunt afectai parametrii

farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:

a.ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie,

evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, cade exemplu: analgezice, hipnotice etc.

b.diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de

substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la

echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate la

substane administrate n boli cronice, ca de exemplu:

antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c.apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de

absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii

(tetraciclina, doxiciclina etc.)

15


16/222


d.apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea

vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic

sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc. Exist substane medicamentoase la care diferena de

biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu:

digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.

Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii

diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se

recomand urmtoarele:

, nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt

medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele

respective sunt bioechivalente;

, nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar

dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care:

substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic,

medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are

aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul

n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul

unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu:

cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a

biodisponibilitii

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,

i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.

Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei

medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu:

snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite

intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n

urmtorul mod:

, timpul pe abscis;

16


17/222


, iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe

ordonat.

Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoarecurbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat

n figura nr. 2.1.

Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp

dup administrare extravascular [9]

n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care

variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de

timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar

celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n

funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.

Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]:

,A.S.C. (aria de sub curb)

, latena;

, efectul maxim;

, timpul efectului maxim;

, durata efectului;

17


18/222


, concentraia minim eficace;

, concentraia maxim eficace;

, concentraia medie eficace (C.ss). Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan

medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia

plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula

trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate

pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea

ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:

( ) ( ) ( )( )

+++

+= ++

2...

2

11)11) nnnn ttCCttCCASC

Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9]

n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate

prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i

nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu

dou variabile:

, cantitate de substan medicamentoas absorbit;

1


19/222


, i viteza de absorbie.

Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este

determinat, este de trei tipuri i anume:,biodisponibilitate absolut;

,biodisponibilitate relativ;

,biodisponibilitate optim.

a.Biodisponibilitatea absolut

Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care

este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.

Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz

este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil.

Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei

medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c

aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei

medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea

biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt

administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea

intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale

n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar.

Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n

mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea

intravenoas.

Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi,

care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i

care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma

semnrii unui consimmnt informat.

Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz

urmtoarele relaii:

, BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea

absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100;

, F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];

1(


20/222


, F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];

, F = fracie de substan absorbit peroral;

, ASC = aria de sub curb;, p.o. = peroral;

, i.v. = intravenos;

, i.a. = intraarterial.

n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci

i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar,

formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:

..

..

..

..

op

vi

vi

op

D

D

ASC

ASCF = ; [9]

n care D = doza

Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.

Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1

Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte

mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase

cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu:

amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar-

bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc.

Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai

mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit

unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate

urmtoarele msuri de ordin terapeutic:

, alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul:

nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual;

, administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea

concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic,

ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.

Pentru substane medicamentoase cu F


21/222


Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj

puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici

(insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.b.Biodisponibilitatea relativ

Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz

urmtoarele relaii:

1))

standardpreparatuldinabsorbitacanttatea

testatpreparatuldinabsorbitasubstantadecantitatea=relBD

1))=R

Trel

ASC

ASCBD , n care:

ASCT= aria de sub curb a preparatului testat,

ASCR= aria de sub curb a preparatului de referin.

Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:, cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat

intravascular;

, cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei

medicamentoase administrate pe dou ci diferite;

, cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic

comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus

n terapie).

Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar

de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan

medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana

medicamentoas este transferat n circulaia sistemic.

Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie

n grafic, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul.

c.Biodisponibilitatea optim [9, 22]

21


22/222


Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou

forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu

biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cubiodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n

continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea

relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:

, soluie apoas;

, emulsie U/A;

, soluie uleioas;, emulsie A/U;

, suspensie apoas;

, suspensie uleioas;

, pudr;

, granule;

, comprimate, capsule;

, forme cu eliberare prelungit;

, forme cu eliberare controlat.

-iar dac+ !n "eneral+ este #alabil ordinea prezentat anterior+ totui ea

prezint relati#itate+ deoarece este dependent at/t de substana medicamentoas

respecti#+ c/t i de substanele au%iliare utilizate.

2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:

, formularea unor substane active noi;

, pentru modificarea formei farmaceutice;

, cnd se schimb calea de administrare;, pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);

, pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice

etc.);

, pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, pre-

zente ntr-o form farmaceutic;

22


23/222


, pentru studii farmacocinetice;

, pentru studii de cronofarmacologie etc.

Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care suntstipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume:

, se stabilete scopul studiului;

, se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase

, se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex,

aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare;

, se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare,frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).

2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent

de diferii factori, i anume:

, factori dependeni de medicament;

, factori dependeni de organism;

, factori dependeni de alte condiii.

2.3.1. Factori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodis-

ponibilitatea medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe:

, factori dependeni de substana medicamentoas;

, factori dependeni de forma farmaceutic.

2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas

n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana

medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i

anume:

a.Gradul de dispersie a substanei medicamentoase

23


24/222


n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu

creterea gradului de dispersie.

b.Solubilitatea substanelorDizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de

dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n

lichidul biologic existent la locul administrrii.

Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt

cuprini n urmtoarea relaie:

'$ CCsSKddt

dcV == - relaia lui Noyes - Withney

Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase;

S = suprafaa de schimb substan-solvent;

Cs = concentraia de saturaie;

C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total

de solvent.Cs depinde de solubilitatea substanei respective.

n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar

poate fi scris astfel.

CsSKddt

dcV ==

Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori:, caracteristicile fizice a substanei medicamentoase;

, structura chimic a substanei medicamentoase;

, pKa (constanta de disociere a substanei) etc.

b1.Starea fizic a substanei medicamentoase

Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume:

b.1.1.Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei

Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai

hidrosolubile dect formele cristaline.

24


25/222


Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele

polimorfe stabile.

b.1.2.Forma hidratat sau anhidr

Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai

solubil dect forma hidratat.

b2.Structura chimic

Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii

i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru.

Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele

modificri structurale, ca de exemplu:

b.2.1.Prin formare de sruri

Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate

mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:

, alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n

sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric

etc.;

, substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se

transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu:

fenobarbital sodic etc.

Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.

n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare

a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin

sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain

penicilina > benzatin penicilina [9].

b.2.2.Prin formare de esteri

Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:

, mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase

(palmitat de cloramfenicol);

, pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv

(propionat de eritromicin);

, pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);

25

F l i l


26/222


, pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).

b.2.3.Prin modificarea valenei

Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca deexemplu: Fe2+este mai absorbabil dect Fe3+

c.Gradul de disociere

Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i

depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de

administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea

substanelor n urmtorul mod:, pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi,

substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

, pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe,

substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;

Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului

de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul

substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

, creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei

neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul

prin difuziune simpl;

, scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei

neionizate;

, pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar

defavorizeaz transferul pasiv.

Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea

transferului prin membrane biologice.

d.Mrimea moleculei

Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane

i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii

apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de

raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei

respective.

26

Farmacologiegeneral


27/222


e.Doza

Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice

chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroralmic, ca de exemplu: neostigmina.

2.3.2. Factori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe:

,factorigenerali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;

, i factorispecificipentru o anumit cale de administrare, stare

fizio-patologic etc.

In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism

care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din

subgrupele menionate anterior.

2.3.2.1. Tipul de membran biologic Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de

membrane biologice:

a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i

neionizabile:

, pielea;

, mucoasa bucal;, mucoasa gastric;

,bariera snge / lichid cefalorahidian;

,bariera snge / S.N.C.;

, epiteliul tubular renal.

b.Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i

neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cumolecul avnd greutate molecular relativ mare:

, mucoasa intestinului subire;

, mucoasa colonului i a rectului;

, mucoasa nazal;

, mucoasa ocular;

27

Farmacologiegeneral


28/222


, mucoasa vezicii urinare;

,bariera snge / lapte.

c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile ihidrofile cu greutate molecular mare:

, alveolele pulmonare;

, capilarele din piele i muchi;

, placent;

,bariera lichid cefalorahidian / snge;

,bariera S.N.C. / snge;,bariera snge / ficat;

,bariera ficat / bil.

d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase

cu mas molecular relativ foarte mare,chiar pn la 50.000 u.a.m.

(uniti atomice de mas):

, glomerulii renali.

2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele

absorbante

Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este

dependent de corelaia ntre pKa i pH.

pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane

permeabile este prezentat n continuare.

a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

- pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;

, pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;

, pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;

, pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;

, pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;

, pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.

b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:

, pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;

, pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;

2

- Farmacologiegeneral


29/222

Farmacologie general

, pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;

, pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.

2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra

biodisponibilitii

, pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume:

la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid

asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;

, pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;

, exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de

exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;

, pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul

nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.

2.3.2.4.Numrul de membrane traversate

Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul,

ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist

dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de

membrane traversate, i anume:

a.Ci naturale La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou

tipuri de membrane, i anume:

, epiteliul mucoasei respective;

, i endoteliul capilar din esutul subepitelial.

b.Ci artificiale

La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singurtip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui

fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral

este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii:

administrarea sublingual i alveolar.

2.3.2.5.Suprafaa membranei

2(

- Farmacologiegeneral


30/222

Farmacologie general

Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care

absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:

, mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2

;, mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.

2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri

Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple

amintim:

, mucoasa sublingual;

, epiteliul alveolar.2.3.2.7. Timpul de contact

Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoa-

sa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:

, calea peroral, la nivelul intestinului;

, calea intramuscular;

, calea subcutanat etc.

Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin

reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta

civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica

medicamentului, i anume:

a.Factori care reduc timpul de contact

, la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;

, la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;

, la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;

b.Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul

administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv.

2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local

Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este

ridicat, ca de exemplu:

, mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);

, mucoasa nazal;

3)



31/222

g g

, mucoasa sublingual.

2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)

Acest efect se manifest prin metabolizarea substaneimedicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic,

avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul

pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre

medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod

diferit primul pasaj, i anume:, primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele

administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos,

intraseroase;

, primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea

medicamentelor n calea rectal superioar;

, primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent laadministrarea medicamentelor pe cale peroral.

2.3.2.10. Modul de administrare

Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de

posologie, i anume:

, administrarea prin perfuzare (administrare continu);

, administrarea ritmic;

- administrare de preparate retard;

, administrarea sistemelor terapeutice;

, utilizarea terapiei la int etc.

2.3.2.11. Factori fiziologici

Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii

prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena

bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.

n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina

modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:

31



32/222

a.Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu

repercusiuni asupra biodisponibilitii

a.1.Variaii ale pH-ului gastrointestinal pH-ul gastric poate varia n funcie de:

,vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;

, alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;

, dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);

, administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prinvariaii ale absorbiei, ca de exemplu:

, scade absorbia gastric a medicamentelor acide;

, scade absorbia Fe3+,deoarece n aceste condiii ionul de fier

trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor

absorbabil;

, poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.a.2.Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei,

poate avea diferite surse de variaie, i anume:

a.2.1.Vrsta

n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este

mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului

sanguin local.

a.2.2.Diferite stri patologice, ca:

, insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea

arterial influeneaz debitul sanguin local.

a.2.3.Alimentaiapoate influena debitul sanguin local, n funcie de

cantitate i compoziie.

a.2.4.Poziia corpuluiculcat crete debitul sanguin local.

a.2.5.Medicamentelepot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:

,vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.

32



33/222

a.3.Variaii ale vitezei de golire a stomacului

Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i

anume:, fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea

somn / veghe etc.);

, patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;

Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal.

Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca

de exemplu:- administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;

, la nou-nscut;

, ingestia de lipide;

, administrarea de medicamente antispastice;

, n ulcer gastric;

, infarct etc. Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n

urmtoarele situaii:

- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive

(metoclopramid) etc.

a.4.Variaii ale motilitii intestinale

Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, stareapatologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.

Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu

insuficien cardiac etc.

Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,

propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.

a.5.Variaii ale primului pasaj

Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care,

la rndul lui, depinde de urmtorii factori:

, clearance-ul hepatic intrinsec;

, debitul sanguin hepatic;

33



34/222

, fraciunea de medicament nelegat plasmatic.

Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factoriloramintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii

factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase.

Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt:

, ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec,

crescnd astfel fraciunea liber plasmatic;

, insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd lascderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance

hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;

, hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile

hepatice;

, hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile

hepatice;, insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.

Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic

intrinsec n urmtorul mod:

, medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin,

carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

, medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin,contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol)

scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.

Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de

vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz

primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul

medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitateperoral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain,

verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc.

b.Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]

34



35/222

n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate

de bioritm, i anume:

, activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;,viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8,

comparativ cu ora 20 etc.

Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului

transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.

c.Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor

administrate peroral

Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul

mod:

, n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd

scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;

, scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.

Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarelevariaii ale biodisponibilitii:

, scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a

stomacului, duce la scderea biodisponibilitii;

, crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de

golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu

medicamentul;, absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena

pKa-pH.

2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la

administrarea peroral

Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele

farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:

, hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor

acide;

, hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor

bazice;

35



36/222

, atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin

numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a

biodisponibilitii;, diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la

malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se

pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta

diferii germeni patogeni;

, diareea scade biodisponibilitatea etc.;

2.3.3 Factori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament

Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite

niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest

tip de interaciuni pot fi de dou feluri:

a.Interaciuni directe

Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:, creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre

antiulceroase, anti H2(cimetidin), factori favorizani pentru di-

zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;

, administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot

adsorbi anumite substane medicamentoase;

, interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca2+

, Mg2+

, care formeazcompleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase,

ca de exemplu cu tetraciclina etc.;

b.Interaciuni indirecte

Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care

acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular,

36



37/222

avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin

hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.

n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirectei modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de

exemplu:

, este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente

care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice

parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;

, este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele carecresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele

(metoclopramid etc.);

,biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte

adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente

care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd

astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient deextracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin,

propranolol etc.;

,biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care

inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd

astfel clearance-ul hepatic;

,biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczutde ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital,

fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul

subterapeutic.

2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente

Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ

biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele

mecanisme:

, interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;

, prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu

suprafaa mucoaselor.

37



38/222

Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie

administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore

dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare.Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:

, medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup

mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.);

, medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care

se administreaz cu 30 de minute naintea mesei;

, medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minutedup mncare.

Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea:

, directe;

, indirecte.

a.Interaciuni medicamente-alimente directe

Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, cade exemplu:

, mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a

medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii

gastrice;

, complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina,

rezultnd compleci neabsorbabili;, modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a

medicamentelor cu buturi acidulate;

b.Interaciuni indirecte medicament-alimente

Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de

exemplu:

, modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;

, modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie

enzimatic.

n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n

modul prezentat anterior:

3



39/222

,buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea

biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele

perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;, lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale,

crescnd absorbia prin mecanism pasiv;

, glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia

prin mecanism pasiv.

C A P I T O L U L IIIC A P I T O L U L III

FARMACOCINETICA GENERALFARMACOCINETICA GENERAL


Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n

organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte

3(



40/222

calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra-

t i de calea de administrare utilizat.

Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte atimpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i

profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.

Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul

anterior i sunt urmtoarele:

a.Absorbia

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen-toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n

spaiul intravascular.

b.Distribuia

Este procesul prin care are loc transferul substanei

medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente

hidrice.c.Metabolizarea (biotransformarea)

Este procesul prin care substanele medicamentoase care

traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt

transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este

facilitat eliminarea lor din organism.

d.Eliminarea

Este procesul prin care substanele medicamentoase sau

metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din

organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica3.2. Procesele de baz privind cinetica

medicamentelor n organismmedicamentelor n organism

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-

portan deosebit, i anume:

- transferul prin membrane;

- legarea de proteinele plasmatice;

4)



41/222

- metabolizarea medicamentelor.

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin

membranele biologice

Organismul uman este format din mai multe compartimente

biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente

pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc.

sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.

Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot

diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane

biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul

principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul

nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu

epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie.

Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la

absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele

importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice

depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare

substan avnd un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng

separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile

de substan dintre compartimente.

Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o

structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti

fluide.

n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine,

precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele

acestora.

n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau

exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi

41



42/222

schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i,

ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de

pn la 8 Ala nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de Alanivelul capilarelor.

n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii

mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul

de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului

prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n

continuare.Traversarea membranelor biologice de ctre substanele

medicamentoase depinde de urmtorii factori:

a.Factori dependeni de membrane biologice,i anume:

- coninut lipidic;

- existena unor sisteme de transport specializat;

- polarizarea membranei; - prezena porilor;

- starea fizic-patologic a membranei.

b.Factori dependeni de substana medicamentoas:

- masa molecular;

- structura chimic;

- constanta de ionizare(pKa); - doza;

- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.

c.Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale

membranelor biologice:

- pH-ul;

- legarea de proteine;

- vascularizaie;

- debit sanguin etc.

Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice

prin dou modaliti, i anume:

42



43/222

- transfer pasiv;

- transfer specializat.

3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la nivelul membranelor biologice

La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:

- difuziunea simpl;

- i filtrarea.a.Difuziunea simpl

Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic

i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor

dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de

concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i

anume:- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);

- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor

cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit

grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor

biologice;

- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.

Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,

dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate

i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.

Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi

(acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de

molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.

AH = A-+ H+

AH = molecule neionizate;

A-= molecule ionizate;

43


P ibilitt t ii b l bil i d t bt l


44/222

Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanelemedicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecreisubstane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei

HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizaten funcie de pH, ca de exemplu:a1.Pentru substane sub form de acizi slabi:

[ ][ ]

pHpKaA

AH=

lo"

[AH]=concentraia molar a formei neionizate;

[A-]= concentraia molar a formei ionizate;

[A-]/[AH]=10(pH-pKa)

A2.Pentru substane sub form de baze slabe:[ ]

[ ] pHpKa

B

BH=

+

lo"

[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)

[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;

[B] = concentraia molar a formei ionizate.

Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n

concentraii egal de 50%.

Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase

acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru

substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei

ionizate.

Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin

membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n

care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se

absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe

sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.

Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a

duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se

absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt

ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a

tractului digestiv.

44


bFilt


45/222

b.Filtrarea

Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i

este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai micdect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul

porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se

datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale

membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari

pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul

porilor este de 60-80 A.3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat

La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu

se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane

este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate

de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu

substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologicodat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea

prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar

i substane ionice.

n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer

specializat transmembranar:

a.Difuziunea activ(Transportul activ)

Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care

presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest

transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice,

formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care

traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a

membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de

transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor

de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele

asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru

45


sediiledelegare n continuaresevorprezentactevamodalitide


46/222

sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de

transfer activ, i anume:

- pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeazextruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;

- pompa natric, care transport ionii de Na+n afara celulei prin

schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind

produs de molecula de ATP;

- ioduleste distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;

- aminoaciziii unele monozaharide(glucoza) traverseaz barierahematocefalic prin transport activ;

- transferul unoracizi slabi sau baze slabedin spaiul intravascular

prin filtrarea glomerular n urina primar;

- eliminarea pe cale biliar a unorsubstane medicamentoasesau

metabolii.

b.Difuziunea facilitatEste o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul

gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care

necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate

de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare.

c.Pinocitoza

Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unorsubstane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd

vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau

transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul

veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin

membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D,

E, F, K etc.).

d.Fagocitoza

Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n

vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide.

e.Transportul prin ioni pereche

46


Prinaceastmodalitatemembranelebiologicepotfitraversatede


47/222

Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de

substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu

anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitattransferul prin membrane.

3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice

existente la nivelul diferitelor ci de absorbie

Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul

intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele

-lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv,ct i prin transfer specializat.

n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la

nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:

- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al

organismului prin difuziune pasiv i filtrare;

- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern alorganismului prin difuziune pasiv;

- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al

organismului prin toate modalitile de transport;

- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul

intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;

- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern alorganismului prin difuziune i filtrare.

3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele

plasmatice

Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc nspaiul intravascular sub dou forme i anume:

- molecule libere;

- i molecule legate de proteinele plasmatice.

47


Proteineleplasmaticepotlegaattsubstanemedicamentoase,ct


48/222

Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct

i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.

Principalele proteine plasmatice sunt: - albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor

serice;

- alfa 1 acid glicoproteina;

- lipoproteinele etc.

Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd

situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substanemedicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic

de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz

prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele

neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe

proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu:

legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu

caracter bazic.

Formarea complexului substan medicamentoas-protein

plasmatic este un proces reversibil:

SM + P = SM-P

SM = substana medicamentoas;P = proteina plasmatic;

SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei

medicamentoase cu proteina plasmatic.

n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i

anume:

K1=constanta de asociere;K2=constanta de disociere.

Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru

ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general,

legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar

exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.

4


Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii


49/222

g p

substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz

prin: - afinitate;

- i procent de fixare.

Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu

raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)

Ka=K1/K2

Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice suntinactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa

membranele biologice semipermeabile.

Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele

situaii:

- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei

plasmatice al substanei medicamentoase libere crete; - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur

pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest

fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca

de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc.

Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu

structur similar etc.Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe

proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect

neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este

important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere

poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.

3.3. Etape farmacocinetice3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd

substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular,

la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.

4(


Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase


50/222

(exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se

succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substanemedicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic

propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral,

absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.

Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la

nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de

aproximativ 100 m2

.Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal,

ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic

(primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n

diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul

pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje

este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia.Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici

traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de

administrare.

Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a

metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia

3.3.1.1. Definiie

Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor

medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n

care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale

sau ci artificiale.

3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor

Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:

a.Factori care depind de medicament,i anume:

5)


- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);


51/222

- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);

- coeficientul de partiie;- gradul de dispersie;

- forma polimorf, alotopia;

- concentraia;

- forma farmaceutic;

b.Factori care depind de organism:

- calea de administrare;- suprafaa de absorbie;

- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);

- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);

- timpul de contact.

3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor

Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern alorganismului utiliznd diferite ci de administrare.

Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:

- ci naturale;

- i ci artificiale.

Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i

anume:- locul aciunii;

- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte

etc.);

- viteza de instalare a efectului;

- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor

medicamentoase.3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase

administrate pe diferite ci

A.Ci naturale

A.1.Absorbia pe cale bucal (sublingual)

51


Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care


52/222

influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de

aproximativ 0,02 m

2

,i timpul de contact cu medicamentele este relativscurt, factor care influeneaz negativ absorbia.

Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt

transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n

continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod

primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale

substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acesteiadministrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase,

ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.

n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic

liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina,

izoprenalina, hormonii estrogeni etc.

La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume:difuziunea i filtrarea.

A.2.Administrarea pe cale peroral

Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-

tajul autoadministrrii.

Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat

la mai multe niveluri, i anume n:, stomac;

, intestinul subire;

, i rect.

Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este

dependent de mai muli factori, ca de exemplu:

, factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice,motilitate, circulaie sanguin etc.);

, factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);

, factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate

etc.);

52


, asocieri medicamentoase;


53/222

, form farmaceutic;

, particulariti farmaceutice ale substanei;

, momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare,

dimineaa, seara etc.) etc;.

n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor

medicamentoase la aceste niveluri.

a.Absorbia substanelor medicamentoase din stomac

Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.

Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

, substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest

nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);

, substane cu grad de liposolubilitate mare etc.

Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:, prezena alimentelor n stomac;

, administrarea de antiacide;

, administrarea de alcalinizante etc.

n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase

sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziuneapasiv.

b.Absorbia din intestin

Intestinul subire este principalul loc de absorbie a

medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ

100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n

urmtoarele limite:, pH=4,8-7 n duoden;

, i 7,5-8 n jejun i ileon.

Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de

exemplu:

53


, produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie

l b d l )


54/222

al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);

, factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);

, factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);

, circulaia sanguin local;

, prezena alimentelor;

, particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;

, prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

n general, la nivelul intestinului subire se absorb bineurmtoarele categorii de substane medicamentoase:

, substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de

exemplu: efedrina, atropina etc.;

, substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i

avnd suficient liposolubilitate.

, substane cu structuri diverse, asemntoare unor compuialimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice,

baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de

transfer specializat;

, ioni monovaleni;

, ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);

La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternicdisociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina),

butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti

mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu:

ftalilsulfatiazolul etc.

La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.

A.3.Administrarea medicamentelor pe cale rectalLichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ

7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice

(antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.

54


Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare,

li t


55/222

clisme etc.

Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i

slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ

80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar,

evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane

medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ

aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.

La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie:difuziunea, filtrarea i pinocitoza.

Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n

urmtoarele situaii:

,cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive

pentru mucoasa gastric;

,n caz de suferine gastrice evidente;,pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);

,cnd calea peroral nu este utilizabil etc.

Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite

categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene

(AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.

Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbieincomplet a substanelor medicamentoase.

A.4.Administrarea medicamentelor prin inhalaie

Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop

att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i

diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c

mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenialmai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra

diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.

Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte

substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor.

55


Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ

100 m2 factoricare favorizeaz transferulrapid al substanelor


56/222

100 m, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor

medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori

se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice

generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.

Farmacologie Generala Suport de Curs

Documents

Transcript of Farmacologie Generala Suport de Curs