CURS I

BIOFARMACIE

Biofarmacia (provine din gr. bios = viaţă + farmacie) – ştiinţa care se ocupă cu

optimizarea efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase, prin formularea şi prepararea

unor medicamente cu biodisponibilitate mărită şi prin administrarea raţională a acestora, în

funcţie de proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase cât şi de caracteristicile

individuale ale organismului.

Astfel, cercetările biofarmaceutice au ca scop obţinerea de medicamente cu efecte terapeutice

optime şi toleranţă ameliorată, prin eliminarea efectelor secundare nedorite.

Biofarmacia, impune în realizarea calităţii unui medicament introducerea unui nou

parametru: asigurarea eficacităţii terapeutice(efectul terapeutic) a substanţei medicamentoase din

forma farmaceutică, respectiv biodisponibilitate.

Biodisponibilitate – un concept care caracterizează biologic medicamentului prin:

- marimea şi viteza de absorbţie a substanţei medicamentoase dintr-un medicament.

Marimea de absorbţie – cantitatea relativă de substanţă medicamentoasă din doza administrată

sub forma unui produs farmaceutic pe o anumită cale care s-a absorbit nemodificat în circulaţia

sanguină.

Viteza de absrbţie – viteza cu care are loc acest proces.

Eficacitatea terapeutică a unui medicament este demonstrată prin interacţiunea substanţelor

medicamentoase cu receptorii biologici specifici, evaluată prin triere farmacologică şi clinică

(screening) şi prin testul biologic de control – determinarea biodisponibilităţii. Administrarea pe

o cale oarecare a unei doze unice sau doze repetate ale unei substanţe medicamentoase

transformată într-o formă farmaceutică se efectuează în scopul obţinerii unui efect terapeutic.

Intensitatea răspunsului farmacodinamic este în general proporţională cu concentraţia în

substanţă la locul de acţiune.

Dacă substanţa difuzează rapid din plasmă spre locul său de acţiune, aceasta se observă din

concentraţia sa plasmatică. Aceasta este raţiunea pentru care se aleg forma farmaceutică şi

modalităţile de administrare, cum ar fi calea de administrare, doza şi intervalul între doze care

permit obţinerea concentraţiei plasmatice în interiorul unui interval numit terapeutic, a cărui

1

limită inferioară constituie concentraţia minimală eficace, iar limita superioară, concentraţia

maximală, toxică. Concentraţiile care se află sub intervalul terapeutic nu antrenează efecte, iar

cele de deasupra provoacă apariţia de efecte secundare.

Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării medicamentului şi acela al

acţiunii efectului terapeutic, substanţa medicamentoasă trebuie să străbată o serie de etape,

grupate în trei faze distincte, care sunt desemnate clasic sub numele de transformare, un proces

dinamic, care conduce la efectul terapeutic:

Bioechivalenţa – biodisponibilitatea egala a două produse farmaceutice evaluată în

aceleaşi condiţii la acelaş grup de voluntari sanatoşi.

Farmacocinetica – studiază viteza proceselor de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi

excreţie a substanţelor medicamentoase şi a metaboliţilor

- răspunsul farmacologic, terapeutic sau toxic

Farmacocinetica

a) Evoluţia substanţei medicamentoase în organism:

– măsurarea concentraţiei la diferite perioade de administrare în sănge şi urină

– calculul constantelor de viteză

- calculul parametrilor (cinetica substanţei medicamentoase în organism); optimizarea

terapiei medicamentoase (posologia, modul de administrare, scheme de tratament); realizarea de

forme farmaceutice cu proprietăţi de cedare controlată.

b) Analiza pe compartimente, elaborarea unor modele farmacocinetice.

Compartimentul farmacocinetic: zona în care substanţa medicamentoasă se distribuie instantaneu

în organism.

c) Optimizarea regimului de administrare a medicamentului, realizarea de concentraţii

terapeutice.

2

S.M. sange, tesuturi (organe)

receptori raspuns biologic (R.B.)

efect chimic

Farmacologie

Efect toxic

Ch. farm. Controlul med. Anat. Fiziol. Biochimie

Biofarmacie

Teh. farm. Farmacocinetica

Faze :

1. Faza biofarmaceutică (sau farmaceutică)

- eliberare (sau cedare)

- dizolvare

2. Faza farmacocinetică

- absorbţie

- distribuţie, biotransformare (metabolizare)

- eliminare

3. Faza farmacodinamică (răspunsul farmacodinamic= efectul terapeutic)

Eliminarea: biotransformare (metabolizare) şi excreţie. Metabolizarea (metabolismul),

respectiv biotransformarea este trecerea moleculelor lipofile în substanţe cu solubilitate mai bună

în apă cât şi reacţii biochimice, catalizate prin enzime.

Excreţia este eliminarea substanţei din organism. Substanţa medicamentoasă este

eliminată din organism:

- sub formă neschimbată

- sub forma unui sau mai multor metaboliţi, în general inactivi

- în ambele forme în proporţii variabile

3

Locul biotransformarii

- Ficat

- Plămâni

- Rinichi

- Sânge

- Mucoasa intestinală

Se poate vedea că unii pacienţi au capacitatea de a metaboliza un substrat foarte eficace

(metabolism "ultrarapid"), în timp ce alţii nu au capacitatea de a metaboliza eficace un acelaşi

substrat (metabolism "lent"). Se ştie astăzi că această variabilitate de activitate metabolică are o

origine genetică. Este vorba de enzime ce intervin în biotransformarea unor medicamente (beta

blocante, antiaritmice), proteine implicate în transportul trans-membranar al unor medicamente.

În fine, există numeroase variante în genele codate pentru ţinta unor medicamente

cardiovasculare (receptori beta-adrenergici, plachetări, ciclooxigenaza).

Printre factorii implicaţi în variabilitatea răspunsului se pot include cromofarmacologia

precum şi substanţele endogene, mai ales hormonale, prezentând variaţii clinice.

În practica medicală, principala strategie constă în a adapta posologiile medicamentului încât

să se regăsească un echilibru beneficiu/toleranţă optimal după factorul de variabilitate identificat.

Acest demers este unul complex din doua motive principale :

- primul este originea multifactorială în sensul că variabilitatea este fructul unui amestec de

factori fiziopatologici, genetici, de mediu, la care se adaugă adesea factori nedeterminaţi.

- al doilea derivă din primul, în sensul că în sânul variabilităţii globale să se cuantifice

partea exactă a modificărilor legate de factorii identificaţi în prealabil. Fără această etapă

esenţială, adaptarea posologică rămâne empirică cu riscul de a supra- sau subestima

influenţa acestor factori.

Procesul de adaptare posologică va beneficia tot mai mult de progresele geneticii, ca şi de

utilizarea unor metode farmacologice specifice.

4

Etapele transformării medicamentului :

1. Faza biofarmaceutică (sau farmaceutică) este alcătuită din două etape :

- eliberarea – cedarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică (rapid la formele

farmaceutice cu eliberare rapidă dau lent la cele cu eliberare prelungită)

- dizolvarea – trecerea substanţei medicamentoase într-o formă care poate fi absorbită de

organism ; viteza cu care are loc această trecere este în funcţie de proprietăţile fizico-chimice şi

pH mediului de absorţie. (vezi poză)

2. Faza farmacocinetică

Substanţa medicamentoasă în urma eliberării şi dizolvării în organism urmează să fie absorbită,

distribuită şi eliminată.

- absorbţia - s.m. v-a fi preluată de sânge sau vasele limfatice prin membranele biologice

- distribuţia – s.m. este distribuită între circuitul sanguin, ţesuturi, organe ; în circulaţie se poate

lega de proteinele plasmatice şi să difuzeze în alte organe sau ţesuturi. S.m. travesând ficatul şi

rinichii se metabolizează şi se excretă.

- eliminarea se realizează prin : piele sau salivă, plămâni, rinichi, vezică biliară, intestin.

Eliminarea s.m. este caracterizată de trei parametrii importanţi :

- constanta vitezei de eliminare

- perioada de înjumătăţire

- clearance-ul

3. Faza farmacodinamică – este răspunsul rezultat în urma interacţiunii s.m. cu receptorii. S. m.

ajunge la organul ţintă prin intermediul sângelui, aici v-a exercita acţiunea farmacologică

rezultândn răspunsul clinic. (vezi poză)

Concentraţia unui medicament în sânge depinde de mai mulţi factori :

- cantitatea relativă dintre o doză de medicament ce intră în circulaţia sanguină

- viteza cu care se produce trecerea medicamentului în sânge

- viteza şi gradul de distribuţie a medicamentului în circulaţia sanguină şi alte ţesuturi

- viteza de eliminare a medicamentului din organism.

5

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Distribuţia este transportul reversibil al unei substanţe dintr-o parte a corpului în alta.

Atunci când concentraţiile medicamentului sunt constante în toate compartimentele organismului

avem concentraţia plasmatică staţionară, în platou (“steady state”).

Organismul poate fi considerat ca un sistem cu variate compartimente: spaţiul

intracelular ( lichidele intracelulare şi componentele celulare solide) şi spatiul extracelular (apa

plasmatică, spaţiul interstiţial şi lichidele transcelulare).

Profilele distribuţiei medicamentelor sunt determinate de proprietăţile fizico-chimice ale

substanţelor medicamentoase; ele se pot clasifica în trei grupe:

- medicamente care se distribuie numai în plasmă

- medicamente care se distribuie în plasmă şi spaţiul extracelular

- medicamente care se distribuie în plasmă, spaţiul extracelular şi intracelular

Distribuţia în faza apoasă: toate medicamentele resorbite, capabile să traverseze

membranele, tind să se repartizeze omogen în faza apoasă.

6

celule adipoase

(20%)

↕

↔ ↔

↕ ↕

Proteine plasmatice

(albumine)

Distribuţia în faza lipidică: medicamentele caracterizate printr-un coeficient de partiţie

lipide-apă foarte ridicat, difuzează preferenţial în lipidele organismului şi anume în

lipoproteinele cerebrale, grăsimile neutre ale celulelor adipoase sau în grăsimile de rezerva ( ce

constituie 20% din greutatea corpului).

Distribuţia este etapa farmacocinetică ce urmează după absorbţie şi se desfasoară la

nivelul ţesuturilor. Are patru etape:

- transportul în sânge

- difuziunea în ţesuturi

- distribuirea propriu-zisă

- fixarea în ţesuturi

Transportul medicamentului în sânge constă în vehicularea medicamentelor în sânge,

de la nivelul capilarelor căii de absorbţie, până la nivelul capilarelor ţesutului de acţiune şi altor

ţesuturi.

Substanţele medicamentoase pot fi transportate în plasmă şi în elementele figurate.

7

apa celulara

(41%)

apa plasmatica

(4%)

apa lichidului interstitial

(13%)

Proteine tisulare

În plasmă:

- forma liberă, dizolvată în plasmă

- forma legată de proteinele plasmatice (de depozit)

Puţine medicamente realizează concentraţii semnificative în elementele figurate. De exmplu:

- antimalaricele se distribuie intens în hematii

- ciclosporina A se distribuie în elementele figurate (hematii şi leucocite) şi în plasmă;

raportul între concentraţia sanguină totală ăi concentraţia plasmatică este de 2:4

- petidina se distribuie în plasmă şi în eritrocite (mai intens la tineri)

Factorii care influentează legarea de proteinele plasmatice sunt:

a) dependenţi de medicament:

- structura chimică

- caracterul acid sau bazic

- pKa (constanta de disociere)

b) dependenţi de organism

- specia

- stările fiziologice speciale: nou-nâscut, sarcină, vărstnic

- stări patologice (hiperproteinemia şi hipoproteinemia)

- poziţia verticală sau orizontală

c) asocierea medicamentelor

Factorul particular ce influentează legarea de proteinele plasmatice este proteinemia.

Proteinemia este variabilă funcţie de:

starea fiziologică

- la nou născut, vărstnic şi la gravide este scazută albuminemia şi scade capacitatea de

legare

- poziţia verticală sau orizontală a organismului; pe verticală, forţa gravitaţională şi

presiunea hidrostatică determină extravazarea apei şi scăderea volemiei, cu creşterea

concentraţiei albuminelor sanguine şi creşterea capacităţii de legare

starea patologică

- hipoalbuminemia şi proteinele anormale reduc legarea

- afecţiunile hepatice cronice sunt însoţite de hipoalbuminemie

8

Boli care produc hipoalbuminemie Boli care produc hiperalbuminemie

Arsuri

Boli hepatice

Boli inflamatorii

Fracturi

Infectii acute

Infarct de miocard

Interventii chirurgicale

Malnutritie

Neoplasm

Sindrom nefrotic si afectiuni renale

Afectiuni ginecologice

Mialgii

Schizofrenie

Tumori benigne

Boli care scad concentratia alfa 1-acid

glicoproteinei plasmatice

Boli care cresc concentratia alfa 1-acid

glicoproteinei plasmatice

Sindrom nefrotic Arsuri

Afectiuni inflamatorii

Durere cronica

Infarct de miocard

Interventii chirurgicale

Neoplasm

Traumatisme

9

Consecinţele legării de proteinele plasmatice pentru farmacoterapeutică:

- legarea de proteinele plasmatice măreşte hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile, ceea

ce constituie un avantaj.

- prin legarea de proteinele plasmatice, medicamenele pot căpăta şi capacitate antigenică,

provocând apariţia anticorpilor specifici şi putând determina reacţii alergice la repetarea

administrarii lor. Acesta este un dezavantaj.

- substanţele medicamentoase legate în procent mare au eliminare lentă, latenţa mare şi durata

mare de acţiune. Ele au un profil farmacocinetic retard.

De exemplu, digitoxina (forma legată 85%) se elimină în totalitate în 1 – 3 săptămăni în

timp ce strofantina în 1-3 zile.

- relaţiile între doza, concentraţia plasmatică, procent de legare şi eficacitate au utilitate

terapeutică pentru stabilirea dozei eficace, ritmului de administrare şi pentru reducerea incidenţei

efectelor adverse.

De exemplu: o doză mai mare de 600 mg/zi de fenilbutazona nu creşte concentraţia

plasmatică şi eficacitatea pentru că doza mai mare de 600 mg/zi depăşeşte capacitatea de legare a

proteinelor plasmatice iar cantitatea în exces va fi în formă liberă în sânge într-un procent mai

mare, va difuza rapid în ţesuturi, se va metaboliza şi se va elimina rapid.

În cazul medicamentelor legate în procent mare, forma legată de proteinele plasmatice

constituie un depozit, o formă de stocare a medicamentelor respevctive în organism. Astfel, la

medicamentele cu procent de legare de peste 95%, stocarea în plasmă este de peste 59 %

(raportat la cantitatea totală din organism).

Procentul de legare de proteinele

plasmatice

Stocarea in plasma

(% din cantitatea totala in organism)

0 6.7

50 12

70 19

90 42

10

95 59

98 78

99 88

100 100

La asocierea unor medicamente , pot interveni interacţiuni de deplasare de pe proteinele

plasmatice, repercusiuni farmacotoxicologice.

Procesul legarii de proteinele plasmatice. Capacitatea de legare a proteinelor.

Proteinele plasmatice de care se leagă medicamentele sunt:

albuminele

alfa 1-acid glicoproteine (AAG)

Concentraţia normală a albuminelor plasmatice este de 35-55 g/L (0.6 mmol).

Concentraţia normală a AAG este mult mai mică şi anume 2 – 4 mg/L . (0.01 – 0.02 mmol).

Proteinele cu capacitate mai mare de legare sunt albuminele. Ele reprezinta jumatate din

cantitatea de proteine plasmatice.

Substanţele medicamentoase care se leagă şi tipurile de legaturi:

substantele organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociază în

proporţie mare, se leagă de albumine pe sediile cationice prin legaturi ionice ( -

NH3+). Aceste locuri de legare pe albumine sunt în numar redus (1 – 6) şi apare

competiţia între diferite substanţe medicamentoase acide pentru locurile de legare.

Exemplu: antiinflamatoare tip fenilbutazona şi indometacin; salicilaţi; sulfamide antidiabetice,

antimicrobiene şi diuretice; anticoagulante cumarinice (warfarine); peniciline; diuretice (acid

etacrinic).

Există două poziţii principale pe care se fixează selectiv medicamentele acide ionizate (tabel)

Situsul I (al warfarinei si Situsul II (al diazepamului)

11

bilirubinei)

AINS pirazolone

fenilbutazona

oxifenbutazona

AINS acizi carboxilici

acidflufenamic

ibuprofen

ketoprofen

AINS heterociclici

indometacina

AINS heterociclici

indometacina

Antiepileptice

acid valproic

fenitoina

Tranchilizante benzodiazepine

clordiazepoxid

diazepam

Cumarine anticoagulante

acenocumarol

dicumarol

etilbiscumacetat

warfarina

Diuretice

acid etacrinic

Diuretice

acid nalidixic

clorotiazide

furosemid

Peniciline

cloxacilin

Salicilati Salicilati

Sulfonamide antidiabetice Sulfonamide antidiabetice12

clorpropamid

glibenclamid

tolbutamid

glibenclamid

tolbutamid

Sulfonamide antimicrobiene

substantele bazice slabe sunt în proporţie mică în forma disociată la pH-ul

plasmei. Alfa 1-acid glicoproteina (AAG) are o poziţie de legare pentru

substanţele bazice.

Exemple: beta-adrenolitice (propranolol); chinidina;dipiridamol; lidocaina; antidepresive

triciclice (amitriptilina, imipramina); neuroleptice fenotiazinice (clorpromazina); eritromicina

substantele complet nedisociate se leagă de proteine prin punţi de hydrogen.

Exemplu: digitoxina. Aceste locuri de legare sunt mai numeroase (aproximativ 30/proteine) şi

competiţia între diferite medicamente pentru aceste locuri de legare este redusă.

Procentul de legare de proteinele plasmatice este diferit, în funcţie de structură. Procent

foarte mare de legare îl au de exemplu: fenilbutazona 98%, sulfadimetoxin 99.8%, digitoxina

95%, fenitoina 95%. Există diferenţe mari în procentul de legare, chiar în aceeaşi grupă chimică,

numai prin schimbarea unor radicali chimici.

Exemple:

- în grupa cardiotonicelor: digitoxina 95%, digoxina 25% , iar strofantina 0%

- în grupa sulfamidelor antimicrobiene: sulfametoxazol 60-70% (sulfamidă semiretard)

iar sulfafurazol 16% (sulfamidă cu eliminare rapidă)

Procentul variază în funcţie de concentraţia medicamentului în sânge; el scade cu

creşterea concentraţiei medicamentelor în sânge, datorită diminuării numarului de locuri de

legare disponibile. Astfel în cazul sulfadimetoxinei, procentul de legare scade de la 99.8% la

92.3% când concentraţia în plasmă creşte de circa 6 ori.

13