un fecale

metabolism metabolism

spre locul determinarii

tub digestivperete intestinal

venaporta

ficat

S.M. ( in locul de abs)absorbtie

S.M. (in org)

excretie

metabolism

S.M. excretata

metaboliti

CURS II

Tipuri cinetice

Farmacocinetica – viteza cu care substanţa medicamentoasă suferă diferite procese în organism

(absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie) , dar şi răspunsul farmacologic, terapeutic sau

toxic pe care îl dă substanţa medicamentoasă la animal sau om. Farmacocinetica este utilă în

optimizarea modului de administrare a medicamentelor dar şi determinarea biodisponibilităţii

lor.

Schema proceselor din organism

Această schemă este valabilă în cazul administrării orale, imtramusculare, oftalmică, rectală,

cutanată ; în cazul unei administrării i.v. S.M. trece direct în sânge fără a fi necesară absorbţia.

Schema procesului de eliminare prin primul pasaj hepatic

1

Viteza - modificarea concentraţiei în unitate de timp (cinetica de ordinul I) sau modificarea

consistenţei în unitate de timp

Constanta vitezei de eliminare: kel = ∑ ku + km + kb + ……

ku - excreţia urinară

km - metabolizarea

kb - excreţia biliară

c = concentraţia; Q = consistenţa

- dacă Δt este foarte mic atunci

Viteza de transfer a substanţei medicamentoase dintr-un compartiment

în altul : poate să crească sau să scadă în compartiment.

Ecuaţia generala a cineticii : k – constanta de viteză a procesului

n – ordinul de reacţie = 0,1,2,…………..

Procese cuantice de ordin 0   ; (viteza de transfer sau de reacţie este de ordinul zero)

n = 0 → viteza e constantă

→ →

α - constanta de integrare

Valoarea lui α se face din constantele iniţiele

t = 0 ; c = c0 → c = c0 – kt este linearizarea ecuaţiei ce exprimă cinetica de ordin 0  ; ecuaţia

unei drepte y = a-bx

2

tg α = - k k - constanta cinetică de ordin 0.

Exemplu : Se injectează 20 cg substanţă, viteza de metabolizare este de 3 cg/h. Substanţa se

metabolizează sau se transfortă de către enzime în ficat, intestin, tub renal.

Relaţia Michaelis – Menten

km- constanta de metabolizare

c >>> km => v = vmax = constant

km >>> c => (ordin I)

Procese cinetice de ordinul I ( viteza de transfer sau de reacţie este egală de ordinal unu, deci

este direct proporţională cu concentraţia sau diferenţa de concentraţii între compartimente)

Absorbţia, distribuţia, metabolizarea la concentraţia medicamentoasă, eliminarea prin excreţii,

absorbţia renala.

Viteza depinde de concentraţia în cinetica de ordin I; se modifică o dată cu modificarea

concentraţiei; astfel în eliminare viteza scade cu scaderea concentraţiei.

3

lnc = - k t + α

ln to = ln co

ln c = ln cc –kt expresie lineara a cineticii de ordin I

tg α = - k k = constanta de ordinul I

are loc o scadere exponenţială a concentraţiei determinată de k

ln x = 2,303 log x

log c = log c0 – kt / 2.303

Viteza cu care se elimină substanţa medicamentoasă nu e constantă, depinde de cantitatea ramasă

în organism în unitate de timp.

Ex: se injectează 10 g substanţă medicamentoasă; fracţia cu care se elimină este de 0.6/h (60% se

elimina/h din cantitatea ramasă)

Interval de timp (h) Cantitatea eliminată Cantitatea ramasă

t = 0 - 10

0-1 10 x 0,6 = 6 10-6 = 4

1-2 4 x 0,6 = 2,4 4-2,4 = 1,6

2-3 1,6 x 0,6 = 0,96 1,6-0,96 = 0,64

3-4 0,64 x 0,6 = 0,324 0,64-0,324 = 0,23

Valoarea constantei de viteza este de 0.6-1 = fracţia de eliminare

k = 0,6 x h-1

c = c0 x e-kt

4

Modele farmacocinetice

Compartimentul – un domeniu din organism (ficat) în care s.m. se distribuie omogen; acest

compartiment este caracterizat de un volum (capacitate de primire a s.m.), s.m. difuzează în şi

din acest compartiment cu o viteză caracterizată de o constant K

Modelul farmacocinetic monocompartimentat pentru administrarea iv

D (doza i.v.)

S Uke

Distribuţia s.m. doar în compartimentul sânge

Qo Q Qelkel

kel – constanta globală de eliminare (parametru farmacocinetic important)

kel = km + ku +….

m - metabolizare; u- urina

D= doza

5

În cinetica de ordin I:

ln Q = ln Q0 – kel x t

kel - depinde de valoarea Q (cantitatea de substanţă medicamentoasă) în timp

Q = Q0 x e-k el

x t

Transformanta Laplace unde e reprezintă baza logaritmilor naturali

Pentru liniarizare: Q0 – Q = Q0 – Q0 x e-k el

x t (se scad termenii din Q0 ) Q = Q0 x e-k el

x t

Determinarea matematică a lui kel

ln c = ln c0 – kel x t

kel x t = ln c0 - ln c

kel x t = ln (c0 / c)

kel = ln (c0 / c) x 1/t

Determinarea grafică a lui kel

- kel = (ln c1 – ln c2 ) / (t1 – t2) = tgα (timp-1)

( - ) pentru că t2>t1 şi arată scaderea lui kel în timp

kel = 0,01 h-1 – 3h-1

↑ ↑___

eliminare eliminare

foarte rapidă foarte foarte lentă

(practic (practic nulă )

instantanee)

6

D (doza i.v.)

S Uk e

T

k 21k 12

D (doza i.v.)

S Uke

k12k21

T1

k13

k31

T2

Masurarea lui kel trebuie sa fie corectă, utilă, precisă, dar greu de utilizat, în limbaj medical se

foloseşte frecvent t ½

Modelul farmacocinetic multicompartimentat pentru administrarea iv

În acest caz are loc o distribuţie între compartimentele sânge şi ţesuturi cu viteze diferite.

Modelul linear bicompartimental se caracterizează prin 2 constante de viteză k12 de la

comparimentul 1 spre 2 şi k21 de la compartimentul 2 spre 1.

Distribuţia s.m. din compartimentul sânge în ţesuturi

MODELUL BICOMPARTIMENTAT

Distribuţia s.m. din compartimentul sânge în ţesuturi

MODELUL TRICOMPARTIMENTAT

7

Timpul de injumătăţire biologic t ½ = timpul în care se reduce la jumatate concentraţia

substanţei medicamentoase în organism prin excreţie sau metabolizare.

ln c = ln c0 – kel x t

ln (c0 / 2) = ln c0 - kel x t1/2

kel x t1/2 = ln c0 - ln (c0 / 2)

kel x t1/2 = ln (c0 x2t/c0) = ln 2

t1/2 = ln2/kel = 0,693/ kel

Cu cât S.M. se elimină mai repede, kel e mare cu atât t1/2 e mai mic şi invers.

Există 2 faze α şi β:

α – absorbţia, distribuţia concomitentă cu eliminarea

β – doar eliminare

Se determină t1/2 din ultima fază când avem doar eliminare: t1/2 = 0.693/β

kel mai mare - t1/2 mic

t1/2 important pentru determinarea modului de calcul al administrării dozelor unui medicament.

Administrarea repetată se face la intervale egale cu t1/2 atunci cănd valoarea acestuia este

convenabilă.

kel , t1/2 constante biologice absolute

t1/2 depinde de următorii factori:

8

- natura substanţei medicamentoase

- variaţia dozei administrate

- specia animală

- variaţia debitului urinar (dacă se elimină prin secreţie urinară)

- vărsta

- stări patologice (insuficienţă renală, cardiacă, hepatică)

- variaţii în legatură cu proteinele plasmatice sau tisulare

- administrarea concomitentă a altor medicamente

9

Volumul de distributie (Vd)

Vd nu reprezintă volumul real în organism, este virtual, un raport, o constanta de

proporţionalitate între cantitatea de substanţă existentă în organism şi concentraţia

medicamentoasă plasmatică la un anumit timp ; se exprimă în l/kg sau în litri.

La administrarea a două substanţe medicamentoase una foarte hidrofilă şi una foarte lipofilă

în sânge, concentraţia plasmatică a celei hidrofile va fi mai mare.

La timpul t0 se cunoaşte canditatea de S.M. din organism pentru că este cea administrată după ce

injectăm i.v. o doză şi prelevăm probe la diferite perioade de timp se poate calcula Vd astfel :

calulându-se Co

Vd are valoare diferită în funcţie de hidrofilia şi lipofilia lor.

Ex : Zaharoza 12 L ; antipirina 40 L ; amfetamina 210 L ; digoxina 500-550 L

Valoarea lui Vd nu are un înţeles fizic.

Prin compararea a două Vd rezultă distribuţia unui medicament în organism.

D = 1 g, Co = 25 mg/L, Vd = 1000/25 = 40 L

Sau

D = 0.5 g, C0 = 10 mg/L Vd = 500mg/ 10mL = 50 mL

Dacă substanţa medicamentoasă se leagă de proteinele plasmatice rezultă o creştere a

concentraţiei plasmatice.

Co= 100 mg/L, Vd = 1000/100 = 10 L

10

Substanţele medicamentoase acide (penicilina, sulfamide, salicilaţi) au un Vd mic (10-20L)

Substanţele medicamentoase bazice care pătrund în ţesuturi în cantităţi mai mari, au

concentraţii plasmatice mai mici, deci Vd este mai mare. Vd este mai mare decât volumul

lichidelor organismului. Exprimare: L sau L/g

Cunoaşterea lui Vd are importanţă în administrarea dozelor de atac. Doza de atac trebuie să

satureze organismul astfel în sânge o să apară o concentraţie optimă.

Determinarea volumului pentru modelul cu un singur compartiment la administrare i.v. se

face astfel :

V – volum de distribuţie

D – doză

C(0) – concentraţia s.m. la timpul t = 0

Ke – constanta de eliminare

ASC – aria de sub curbă

Excreţia urinară a substanţei medicamentoase SM.

- constanta de viteză a excreţiei SM în urina (Ku)

- clearance-ul (Cl)

Urina este un compartiment biologic din care se poate determina uşor concentraţia de SM

eliminată. Se recoltează urina în anumite intervale de timp. Se măsoară volumul de urină

eliminat, cantitatea de SM la un moment dat eliminată.

Se poate obţine: - viteza de excreţie urinară

- cantitatea cumulativă excretată

Viteza de excretie urinară:  ;

11

Cantităţile cumulative de SM excretată în urină

Q = Qo · e- kel · t

Qo – Q = Qo - Qo x e– kel · t

Qel = Qo (1- e-kel · t)

Ut = U∞(1- e-ku · t)

Ut – catitatea de substanţă medicamentoasă excreată la timpul t

U∞ - cantitatea totală de substanţă medicamentoasă excretată

U∞ - Ut = U∞ - U∞ (1- e-ku · t) = U∞ - U∞ + U∞ · e-k

u · t = U∞ · e-ku · t

ln(U∞ - Ut) = ln U∞- k

u · t

12

Se pot folosi : viteza de excreţie şi cantităţi cumulative rezultând astfel constanta de viteza a

excreţiei SM în urină.

Când constanta de eliminare a unei SM din sânge este egală cu constanta de viteză a excreţiei

urinare rezultă că SM se elimină doar prin excreţie urinară ; deci: D = U∞.

Când kel ≠ ku înseamnă ca eliminarea SM se face şi pe alte cai decât excreţia urinară.

Kel = ku + km

Clearance = capacitatea de epurare a SM din organism în unitatea de timp prin toate căile de

eliminare : urinar, metabolizare, excreţie biliară.

Clearance-ul total: (CL) este exprimat în mL, este un volum fictiv din care s.m. este eliminată

definitiv în unitate de timp prin excreţie şi metabolizare.

Viteza cu care SM este introdusă în organul de eliminare este egală cu produsul dintre fluxul

sanguin şi concentraţia în sângele arterial adică egală cu Q · CA

Viteza de părăsire a sângelui venos este egală cu Q · CV

Viteza de excreţie ← eliminare doar prin rinichi

↑

Nu se elimină prin rinichi

Cl = flux sanguin

Raport de excreţie = capacitatea unui organ de a epura o SM

Clearance-ul renal - volumul de plasmă epurat în urină în unitatea de timp ; apariţia SM în

urină din sânge se face prin:

- filtrare glomerulară,

- secreţie tubulară,

13

- reabsorbţie tubulară.

Clr = viteza de excreţie renală/concentraţia plasmatică

Rinichi : – glucuronaţi, sulfaţi : epurare mare (sulfat de Mg; kanamicina)

- fenobarbital : epurare mică

Clearance-ul hepatic: Clh

Şi ficatul metabolizează SM, dar în mod diferit :

- hormonii sexuali - metabolizare integrală

- β – blocante - coeficientul de extracţie moderat

- fenitoina - coeficientul de extracţie foarte mic

Clearance-ul biliar are aceeaşi relaţie :

clearance-ul total Cltotal = Clorganism = Clr + Clh + …

Cl = kel · Vd

kel – viteza cu care se elimină SM dintr-un volum de distribuţie

Cu căt Vd este mai mare cu atât kel va fi mic, iar t1/2 va fi mai lung.

14

15