Moleculele prezentatoare de Antigen: Complexul Major de Histocompatibilitate

(MHC)

Functia efectoare a APC:

Procesarea si prezentarea Ag

Obiective

Functia efectoare a APC MHC:

Definitie & Nomenclatura Structuri Functii Sinteza

Procesare si prezentare a Ag intracelulare /endogene calea MHC I Extracelulare / exogene calea MHC II

Functia APC profesionale etape de desfasurare

1. Captare/endocitare

Direct: mediata R (PRR) Indirect: Fagocitoza Ag

opsonizate

2. Transportul Ag (OLS)

3. Activarea APC: a. Sinteza MHC b. Procesare Ag c. Cuplarea DA-MHC

5. Prezentare DA-MHC LT

Cap 5 Cap 3

gene gene

MHC II (1000kb)

MHC I (2000kb) MHC III

(1000kb)

complement TNF

Cromozom 6

Complexul Major de Histocompatibilitate

proteins

MOLECULE MHC II

Prezentatoare de Ag

MOLECULE MHC I

Prezentatoare de Ag

Nomenclatura Moleculelor Prezentatoare de Ag

molecule de prezentare a Ag: MHC (grup: ex. MHC I, II) (locus genicpoligenic) HLA (Human Leukocyte Antigen ): tipul de gena MHC exprimat (ex HLA-DR3) locus polimorfic :

Alele HLA (ex HLA DR 0021)

MHC

MOLECULELE MHC

=produse ale genelor MHC MHC I HLA-A,B,C, E,F,G,K,L

Localizare: toate celulele nucleate Structura: GP heterodimerice membranare Functie: prezinta Ag ENDOGENE (intra-celulare)

respingerea grefelor MHC II: HLA- DP, DQ, DR, DM, DO

Localizare: APC (M, CD, LB) Structura: GP heterodimerice membranare Functie: prezinta Ag EXOGENE (extra-celulare)

MHC III: proteine functionarea & reglarea SI complement TNF

Moleculele MHC: structura generala

MHC clasa I MHC clasa II

1. Chimic 2.Localizare 3.Functie

Lant : (40 45 Kda)

MHC I: structura

Lant 2-micro-globulina (12Kda)

CD8

Functiile moleculelor MHC I:

1. prezentarea Ag endogene (intra-celulare)

2. cooperarea celulara intre APC & LTc (CD8)

3. declansarea respingerii

grefelor organe/tesuturi

APC

LTc/LTs

TCR CD8

MHC I

D-Ag

3

Sinteza & maturarea MHC I

Incarcarea D-Ag

From Janeway, Immunobiology, 5th edition TAP-Transporter Associ with Ag Processing 1/2 prot

Maturizarea

1

2

ERAP Transp D-Ag

ERP57=, Prot 57 a RE; oxidopeptidaza; ERAP, Amino-Peptidaza RE

Sinteza & maturizarea MHC I: complexul de incarcare a proteinelor

1. Calnexina (chaperon): impaturire & stabilizare [] 2. Calreticulina: stabilizare [2] 3. Tapasina: adaptor la TAP 4. TAP: sistemul transportor asociat procesarii Ag

1. TAP 2. Molecule de legatura: LMP2 & LMP7 (low-mass protein)

5. Sistem de adaptare epitopilor la situsul de prezentare al Ag: a. ERP57 (reticul endoplasmic protein- 57 kDa)

oxidopeptidaza ataseaza b. ERAP (ER aminopeptidaza) : scurteaza cap N-term al epitopului ~ 8 9 aa.

Procesare si prezentare a

Ag intracelulare /endogene:

Calea MHC I

1. Captarea Ag Antigenele /patogenii sunt deja prezenti intracelular 2. DEGRADARE Degradare proteolitica intra-citoplasmatica PROTEAZOM D-Ag (Epitopi) 3. FORMAREA COMPLEXULUI DAg-MHC Atasarea /incarcarea peptidelor Ag MHC I* 4. PREZENTAREA COMPLEXULUI DAg-MHC I Transportul & expresia complexelor (DAg-MHC) suprafata celulelor nucleate

Etapele Procesarii Ag intracelulare & cuplarii lor la MHC I

Procesarea Ag intracelulare & Sinteza MHC I

2

1

1b

3 4

5

*Lystria monocytogenes- lizina

*

2. DEGRADAREA PROTEINELOR INTRACELULARE:

Proteazomul-structura

Functia proteazomului: 1. Degradeaza prot non-self 2.Degradeaza prot self (1% +SI)

Alcatuirea proteazomului 28 enzime :

1. Exterior: - rol structural 2. Interior: -rol functional 3 situsuri catalitice : proteaze MECL-1, LMP2, LMP7

2. DEGRADAREA PROTEINELOR INTRACELULARE:

Proteazomul- functie

U

IFN induce: 1.+Procesare Ag:

1. transform lant propr catalitice=> 2. Sinteza MHC:

1. capacitatii de cuplare D-Ag & MHC I 2. expresia MHC I

=> capacitatea de prezentare a Ag

Procesarea Ag intracelulare (cont)

2 1 1b 3

4

5

ER membrane

Lumen of ER

Cytosol

Transportatorii asociati cu procesarea Ag (TAP1 & 2)

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

RER membrana

Lumen RER

Citosol Peptide

Domeniu ATP-binding cassette (ABC)

Domeniu Hydrofobic transmembranar

Peptide Ag (proteazom)

LMP2

LMP7

Procesarea Ag intracelulare & Sinteza MHC I

2 1 1b 3 4

5

Sinteza & maturarea MHC I (cont)

From Janeway, Immunobiology, 5th edition TAP-Transporter Associated with Ag Processing 1/2 prot

4

ERP57

ERAP

Procesarea Ag intracelulare & Sinteza MHC I

2 1 1b 3 4 5

Soarta MHC I in RER

Suprafata celulei Degradare proteazom

RER

Peptide

Peptide

Peptide

Peptide

Mecanisme de eschivare a imunitatii

prin interferenta procesarii Ag endogene (1)

Lizozomi

VSR

Proteine Adenovirus

Mecanisme de eschivare a imunitatii

prin interferenta procesarii Ag endogene (2)

Suprafa celulara

degradare

Lanturi: (33-35 kDa) (27-29 kDA) 1 & 1 :

gene polimorfice : DR, DP, DQ (DR & DP/DQ => combinatii )

secv aa variabile SPAg* TCR (Ag extracelulare) 2 & 2 :

Gene non-polimorfice Secv aa constante

Situs de legare CD4 (2*)

MHC II: structura

CD4

Functiile moleculelor MHC II:

1. prezentarea Ag exogene (extracelulare)* 2. cooperarea celulara intre APC & LTh (CD4) initierea RI fata de Ag TD 3. rol minor in declansarea

reactiei de rejectie a grefei (prin intermediul domeniului 2)

APC

LTh

MHC II

TCR CD4

Ag

Lant II i

RER

Aparat Golgi

endozom

APC

Membrana celulara

Ag exogen - fagocitoza

Sinteza MHC II

CLIP

CLIP: Class II associated Inhibitory Peptide II i, inhibitor II, CD74

1 2

procesare si prezentare a

Ag extracelulare /exogene

Calea MHC II

Etapele Procesarii Ag intracelulare & cuplarii lor la MHC II

CAPTAREA Introducerea Ag native si/sau patogenilor in celule DEGRADAREA Proteoliza limtata a Ag pana la peptide antigenice (DA/epitopi)

FORAMAREA COMPLEXELOR Ag-MHC II Atasarea D-Ag la MHC II (situs de prezentare Ag)

PREZENTAREA Ag Transport & expresia complexelor [MHC II-epitopi] pe suprafata celulelor T pentru recunoastere

Procesare si prezentare a Ag extracelulare /exogene

1 2

3

4

5

Cathepsine- pH acid

Sinteza & maturarea MHC II

4

Cathepsin

stabilizare

Procesare si prezentare a Ag extracelulare /exogene

1 2

3

4

5

Semnificatia fiziologica a prezentarii Ag asociate cu MHC

Ag endogene (sintetizate intracelular): degradate intracitosolic, cuplarea cu MHC I RER

Ag endogene sunt singurele care se cupleaza cu MHC I pt ca: 1. Doar ele ajung in RER 2.Sunt transportate in RER legate de un cap al TAP la celalat capat al TAP se afla MHCI care le asteapta Ag endogene NU se cupleaza cu MHC II: MHC II (RE)= imature : [SPAg Ii]

Ag endogene

De retinut:

LT NU POT face distinctia intre Ag exogene (extracelulare)/endogene (intracelulare)

DOAR MHC, prin caile diferite de procesare si prezentare aleg care dintre LT / mecanisme de distrugere sa actioneze.

Ag extracelulare :

degradate ( vezicule lizozomale)

cupleaza cu MHC II ( imatura) vezicule lizozomale

[D-Ag exo-MHC II] pot fi recunoacute doar de catre LTCD4 => LTH

sfarsit