1.Structura membranelor biologice.Membranele contin lipide, proteine, glucide, ioni si apa. Glucidele sunt atasate proteinelor si lipidelor, de aceea membranele pot fi considerate structuri glicoproteice si glicolipidice. Datorita faptului ca substantele lipofile patrund mai usor prin membranele celulare, primele studii asupra naturii acestora au aratat ca ele sunt de natura lipidica. In compozitia moleculelor lipidice intra fosfolipide, sfingolipide si steroli. Fosfolipidele au o structura amfifila si o plasare orientata in membrane, formand un strat dublu, cu gruparile hidrofile spre suprafata externa si cu lanturile acizilor grasi, hidrofobe, in interior. Suprafata externa a celulelor poseda si un strat difuz de glicolipide. O fractiune din membrana este alcatuita din proteine.Modelul mozaicului fluid propus de Singer si Nicholson. Conform acestui model, suprafata moleculelor este compusa din fosfolipide strans imapachetate intr-o structura de cristal lichid, orientate cu gruparile lipofile orientate spre interior si cu cele hidrofi;e spre exterior, alcatuind o matrita lipidica in dublu strat, in care se gasesc dispersate proteine, extrinseci, care se pot deplasa pe ambele fete, precum si intrinseci, cu posibilitatea unei difuzii laterale lente. Unele proteine fac contactul cu mediul apos de pe ambele fete ale membranei si au rol in transportul specializat. Desi exista o organizare structurala, stratul lipidic poseda si o anumita fluiditate. Aceasta fluiditate permite fenomenul de pinocitoza. In structura membranei exista si enzime, precum si receptori pentru diferiti stimuli.2. Epiteliul.Suprafetele externe ale organismului si suprafetele interne ale oragnelor cavitare sunt acoperite de epiteliu. Celulele din care sunt constituite epiteliile pot fi diferite, dand nastere unui tesut epitelial pavimentos, cubic, prismatic, cilindric etc., avand o asezare unistratificata sau multistratificata. Sub orice epiteliu se gaseste tesut conjunctiv, bogat in vase. Separarea dintre ele are loc printr-o membrana bazala.Epiteliul nu este un strat continuu si poseda diferite tipuri de jonctiuni: jonctiuni stranse, jonctiuni largi, desmozomi.Jonctiunile stranse se formeaza intre proteine specifice ale doua membrane invecinate care fac un contact direct prin spatiul intercelular. Se prezinta ca niste suvite intermembranare care asigura unirea dintre celule sub forma unor centuri. La nivelul jonctiunilor stranse nu mai ramane vreun spatiu intercelular. Existenta jonctiunilor stranse este de o importanta deosebita pentru mentinerea unei functii selective bariera. Astfel, la nivelul epiteliului intestinului subtire, se asigura mentinerea continutului intestinal in lumen, dar celulele pot sa pompeze anumiti compusi nutritivi in lichidul extracelular de unde sunt absorbiti in sange. Jonctiunile stranse actioneaza ca bariere pentru difuzie in stratul dublu lipidic, impidicand transpotul proteinelor la nivelul membranei apicale si unesc celulele invecinate printr-un strat continuu de celule printre care nu pot trece nici moleculele mici.Jonctiunile largi sunt mai raspandite in celule, fiind caracterizate de regiuni in care membranele celulare sunt separate prin spatii largi de 2-3nm. In aceste spatii exista filamente citoplasmatice care permit transferul intre celule. La acest nivel pot trece molecule pana la 1200 daltoni, dar cele cu marime mai mare sunt oprite. Deci, acesti pori permit trecerea unor micromolecule (ioni anorganici, glucide, aminoacizi) dar impiedica trecerea macromoleculelor.Desmozomii sunt jonctiuni intercelulare specializate, sunt prezenti in tesuturi si asigura unor grupe de celule sa functioneze ca unitati structurale. Prezenta lor este mai insemnata in tesuturi care sunt supuse unui stres mecanic (tesut muscular cardiac, epiteliu cutanat).3. Mucusul.Majoritatea epiteliilor prin care are loc absorbtia sunt acoperite cu mucus. Acesta este alcatuit dintr-o polizaharida cu molecula mare numita mucina alcatuita din subunitati de 500.000 daltoni sau mai mari. Este alcatuita dintr-un lant proteic constituit din cca 800 aminioacizi bogati in serina, prolina si treonina. Lanturile laterale de oligozaharide sunt legate prin resturi hidroxilice. Oligozaharidele contin cca 18 resturi intre care N-acetilgalactozamina, galactoza, fructoza si acidul N-acetilneuraminic. Contine circa 95% apa.Mucusul are rol protector si lubrifiant. Are o grosime pana la 60m. Prin proprietatile sale vascoelastice actioneaza ca o bariera mecanica dar poate de asemenea sa se deplaseze. Particulele cu dimensiuni mai mici decat grosimea pot fi retinute si deplasate odata cu deplasarea acestuia. Moleculele mici difuzeaza usor prin mucus, in timp ce moleculele mai mari raman o perioada mai lunga in contact cu mucoasa. In acest fel unele particule sau sisteme microparticulate bioadezive pot sa adere de epiteliu perioade mai lungi de timp, pana ce are loc deplasarea mucusului datorata turnoverului sau relativ rapid.4. Difuzia pasiva.Difuzia pasiva sau simpla are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar. Trec usor medicamentele liposolubile si neionizate. Are loc dupa gradientul de concentratie, adica de la concentratie mare la concentratie mica, fara consum de energie. Este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre constanta de ionizare si pH precum si de constanta de permeabilitate.Difuzia simpla este descrisa de legea I a lui Fick: cantitatea de substanta medicamentoasa exprimata in grame sau moli care se deplaseaza printr-o sectiune egala cu unitatea suprafetei, printr-o bariera, in unitatea de timp se numeste flux.5. Difuzia facilitata.Difuzia facilitata se efectueaza cu sisteme de transport. Are loc dupa gradientul de concentratie, adica de la concentratie mare la concentratie mica, fara consum de energie.Exista situatii cand fluxul nu mai este proportional cu diferenta de activitate chimica. Fluxul creste mai lent la inceput, apoi mai rapid decat in cazul difuziei simple, pentru ca la diferente mari de activitate sa prezinte saturatie.Ionii nu pot traversa membrana lipofila sar pot fi transportati prin canalele de transport hidrofil, facilitat de prezenta proteinelor in stratul dublu lipidic. Transferul se face conform gradientului de concentratie, dar prezenta unui transportor determina fenomenul de saturatie si competitie pentru acesta. Nu necesita energie.

6. Transportul activ.Transportul activ are loc contra gradientului de concentratie, de la concentratie mica la concentratie mare. Are nevoie de o pompa, care s-a considerat initial a fi un caraus, un transportor (o enzima) care face naveta de pe o fata spre alta a membranei si necesita energie din partea organismului. Energia poate fi furnizata prin hidroliza ATP, sub actiunea unei enzime, ATP-aza. Transportul activ este caracterizat prin dependenta de energie, este saturabil, prezinta specificitate, este supus competitiei pentru transportor, viteza nu depinde de concentratie. Se regaseste in procese in care intervin enzime: metabolizare, absorbtie, excretie.Trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare.7. Pinocitoza. Fagocitoza.Moleculele mari pot fi absorbite cu o eficienta redusa prin fenomenul de endocitoza. Acesta poate fi impartit in pinocitoza si fagocitoza. Pinocitoza reprezinta procesul in care o picatura de lichid este inconjurata printr-o invaginare a membranei care in final se internalizeaza ca o vezicula intracelulara. Continutul acesteia poate fi evacuat in citosol.In fagocitoza are loc transferul transmembranar si eventual transcelular al unor macromolecule. (toxina botulinica avand 900.000 daltoni) sau particule solide. Absorbtia orala a unor vaccinuri sau polipeptide implica endocitoza.8. Transcitoza.Transcitoza reprezinta un proces de interes major pentru transportul la anumite regiuni tinta. El este important deoarece lumenul vaselor este inconjurat de celule endoteliale care fac o demarcare intre compartimentul vascular si extravascular. In timp ce moleculele mici beneficiaza de transfer membranar la nivelul patului capilar sistemic, moleculele mari sau particulele pot scapa din sistemul vascular doar prin endoteliul fenestrat (ficat, maduva osoasa, placile Peyer din intestin). Posibilitatea unui transport prin celulele endoteliale prin fenomenul transcitozei ar implica endocitoza mediata de receptori, si transcitoza transendoteliala care ar fi de interes pentru proteine medicamentoase.9. Calea intercelulara.Intre celule exista legaturi stranse care nu sunt insa sudate, ci permit trecerea apei, electrolitilor si a unor molecule mici, cu sau fara sarcina electrica. Marimea porilor la nivelul tractului gastrointestinal permite trecerea unor PEG cu diferite mase moleculare, oligozaharide si chiar peptide mici.La nivelul vaselor capilare spatii mici, care permit moleculelor cu dimensiuni inferioare la cca 30nm sa paraseasca compartimentul vascular si sa treaca in circulatia limfatica, de unde se pot orienta apoi in circulatia generala.In concluzie, absorbtia substantelor medicamentoase este dependenta de factori comuni: mucusul hidrofil, membranele hidrofobe, procesele de transport si jonctiunile celulare. Aceste bariere fiziologice fata de absorbtia substantelor medicamentoase pot avea o prevalenta diferita la nivelul diferitelor formatiuni anatomice (organe) care constituie locuri de absorbtie.10. Anatomia si fiziologia cavitatii orale.La nivelul cavitatii bucale se disting doua regiuni: vestibulul bucal si cavitatea bucala propriu-zisa.Buzele si obrajii formeaza peretele antero-lateral al vestibulului bucal, peretele postero-medial fiind format de arcadele dentare si gingie. Peretele superior al cavitatii bucale este format de palatul dur si moale sau valul palatin. Mucoasa valului palatin este aderent de muschi si se continua cu mucoasa regiunilor invecinate. Pe planseul cavitatii bucale se afla limba si glanda sublinguala. In spatele cavitatii bucale se afla amigdalele, mari colectii de limfoid cu rol in combaterea infectiilor.Mucoasa bucala este umeda, relativ netede, roz. Ea se imparte in epiteliul oral, mebrana bazala, care leaga epiteliul de tesut conjunctiv; lamina proprie care acopera tesutul conjunctiv si zona muco-periostului care contine tesut conjunctiv glandular, vase de sange si nervi. Aceste tesuturi formeaza un strat pe muschi si oase. Tesutul epitelial al mucoasei orale este compus din celule scuamoase stratificate. In cazul palatului si limbii sunt celule epiteliale cheratinizate, in timp ce la nivelul obrajilor sunt mai elastice si necheratinizate.Mucoasa bucala are o mare concentrare de vase. Sistemul venos se varsa in jugulara interna. Capilarele limfatice sunt prezente in lamina propria.Anterior: buzele si orificiul bucal; posterior: istmul buco-faringian si uvula; lateral: obrajii; inferior: planseul bucal; superior: palatul dur si moale; continutul: limba si dintii.Buzele sunt falduri musculo-membranoase; prezinta un ax central; versant extern: epiteliu stratificat keratinizat; foliculi pilosi, glande sebacee, sudoripare; versant intern: epiteliu stratificat scuamos nekeratinizat; orificiul glandelor salivare minore labiale;rosul buzelor; comisuri: glande sebacee.Mucoasa bucala: zonele functionale: de acoperire, masticatorie (palatul dur, gingie) si specializat (limba dorsal); epiteliul: stratificat scuamos nekeratinizat; parakeratoza; lamina propria: tesut conjunctiv lax; vase sanguine, fibre nervoase, fibre elastice, colagene, limfocite; submucoasa: numai in zonele cu mucoasa de acoperire (salivare minore, plexuri vasculare).Obrazul: mucoasa bucala de acoperire (intern); submucoasa cu glande salivare minore; tesut adipos lobulat (bula Bichat); muschiul buccinator; pielea faciala (derm, epiderm).Limba papile foliate, glande salivare seroase, fascicule de fibre musculare.Glande submandibulare, parotide, sublinguale.Secretia salivara este asigurata de glandele salivare mari: glanda parotida, submandibulara (submaxilara) si sublinguala.Glandele salivare mici sunt situate in sau sub mucoasa orala.Parotida este glanda cea mai mare, este pereche, predominent seroasa. Are ducte intercalate lungi. Secretia este apoasa. Parotina mentine troficitatea smaltului dentar. Produsul de secretie: ductul Stenon, in cavitatea bucala.Submandibulara este glanda pereche, predominant mixta, ductele intercalate sunt de dimensiuni medii, este bogata in tesut limfoid, ductul principal: Wharton, orificii in vecinatatea frenului lingual.Sublinguala este multipla, predominant mucoasa, parenchim: acini mucosi, rar micsti; ductele intercalate sunt foarte scurte; ductul principal: unic - Bartholin; multiplu Rivinius.Glanda parotida si submaxilara produc o saliva apoasa in timp ce glandele sublinguale produc mai ales o saliva vascoasa. Cantitatea de saliva produsa intr-o zi este de cca 1 litru. Debitul este de 0,5 mL/min dar in caz de stimulare ajunge la 7 mL/min. Saliva este hipotona (110-120 mOsm/L) si are pH intre 6.2-7.6, dar in jurul dintilor poate sa scada la pH=3-4 din cauza actiunii bacteriilor asupra glucidelor.In compozitia salivei, pe langa apa intra o glicoproteina numita mucina, ioni, enzime: amilaza, ptialina (care incep hidroliza poliglucidelor) si lipaza (care hidrolizeaza trigliceridele). Saliva contine lizozim, o enzima bactericida. Prezenta sa precum si a fluxului salivar scade concentratia bacteriilor prezente in gura care pot distruge tesutul si forma carii.

11. Absorbtia substantelor medicamentoase prin mucoasa bucala.Cavitatea bucala se comporta ca o bariera lipofila fata de patrunderea substantelor medicamentoase. Substantele medicamentoase care se absorb usor la acest nivel sunt substante cu coeficient de distributie lipide/apa mare. Fenomenul principal de transport la acest nivel este difuzia pasiva (ex nitroglicerina, izoprenalina). Absorbtia prin alte mecanisme este nesemnificativa la nivel bucal.Absorbtia bucala este dezavantajata de unii factori: Fiind o absorbtie pasiva substantele medicamentoase polare nu se absorb usor; Secretia salivara puternica poate spala rapid continutul medicamentos al formei farmaceutice; Gustul neplacut al unor medicamente impiedica folosirea acestei cai de administrare pentru ele; Absorbtia substantelor nepolare este rapida dar nu se pot realiza concentratii plasmatice in timp; Viteza de dizolvare a substantei medicamentoase depinde de pozitia medicamentului in cavitatea bucala, fiind mai mare in apropierea glandelor salivare.Posibilitati de crestere a absorbtiei la nivel bucal: Utilizarea promotorilor (accelaratorilor) de absorbtie. Utilizarea precursorilor medicamentosi cu proprietati lipofile crescute. Folosirea inhibitorilor enzimelor implicate in degradarea substantelor medicamentoase inaintea absorbtiei.12. Medicamente administrate bucal.Nitratii organici: nitroglicerina, dinitratul de isosorbid.Steroizii: deoxicorticosterona, testosterona, metiltestosterona.Analgezice morfinomimetice: morfina, petidina.Blocanti ai canalelor de calciu: nifedipina si verapamil.13. Produse medicamentoase utilizate in cavitatea bucala.Sunt: comprimate sublinguale, produse farmaceutice bioadezive bucale, formulari masticabile destinate celor care nu pot inghiti comprimatele, comprimate pentru supt actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antiseptica (ambazona din faringosept, borat fenilmercuric uleiuri volatile).14. Anatomia stomacului.Stomacul poate fi impartit in 4 regiuni anatomice: fundul stomacului (fornix), corpul, antrul (antrul piloric) si pilorul (canalul care se termina cu orificiul piloric.Suprafata mucoasei stomacului este acoperita de celule epiteliale cilindrice care au rol secretor. Mucoasa gastrica are numeroase cute la suprafata carora se afla orificii in care se deschid glandele gastrice. Celulele principale ale fundului stomacului secreta pesinogen. Celulele parietale (marginale) secreta acid clorhidric. Celulele mucoase secreta mucus. Celulele G secreta gastrina.Mucusul este alcatuit din galactoza, N-acetilglucozamina, fructoza. El protejeaza mucoasa gastrica fata de autodigestia prin pepsina si acid clorhidric. Se regenereaza continuu, turnoverul de la producere la digestie fiind de 4-5 ore.Musculatura stomacului este compusa din muschi longitudinali, circulari si oblici. 15. Fiziologia stomacului.Stomacul proximal produce contractii succesive care determina evacuarea lichidelor. Contractiile fundului stomacului exercita presiuni asupra continutului pe care il deplaseaza spre stomacul distal. Antrul regleaza evacuarea materiilor solide.Secretia gastrica este influentata de alimente. La un adult aportul zilnic de alimente si apa, este de 3-4kg, la care se adauga 5 litri de lichide din saliva, suc gastric, suc pancreatic. Activitatea secretorie incepe cu o faza cefalica, initiata de gandul la mancare, mirosul si gustul acesteia. Nervul vag stimuleaza celulele parietale care cresc productia de gastrina. In faza gastrica a secretiei stimulata direct de alimente si de distensia stomacala produsa de continutul stomacal, dupa digestia proteinelor si inhibarea secretiei de gastrina, pH-ul stomacal creste, cu exceptia antrului. In general pH-ul gastric este de 1.8. alimentele il cresc intre 3 si 5 dar alimente ca laptele il pot creste chiar peste 6.Motilitatea gastrica este asigurata de musculatura stomacului. E este compusa din muschi longitudinali, circulari si oblici. Motilitatea gastrica pe stomacul gol caracterizata de 4 faze. Ele se repeta la 2 ore pana la ingerarea de alimente. In faza intai, exista o perioada de latenta cu durata de 40-60 minute, cu rare contractii. Faza a doua, cu durata asemanatoare, consta in contractii intermitente care cresc gradat in intensitate si frecventa pe masura ce faza inainteaza in timp. Faza a treia, este scurta, dar intensa, cu contractii regulate care dureaza 4-6 minute. In aceasta faze se elimina alimentele solide si fragmente nedigerate. Faza a patra este o perioada scurta detranzitie catre faza inati, linistita.Alimentele influenteaza motilitatea gastrica. Stomacul gol are un volum de cca 50mL care creste pana la 1 L cand este plin. Stomacul evacueaza trei componenti diferiti ai alimentelor: lichid, solid digerabil si solid nedigerabil, cu viteze diferite. In timp ce lichidele sunt evacuate prin presiunea contractiilor lente ale stomacului proximal, antrul este responsabil de micsorarea marimii particulelor dogerabile si deplasarea lor spre duoden. Particulele mai mari sunt retropropulsate in antru de unde vor fi deplasate dupa micsorarea marimii, din nou in duoden cu urmatoarea runda peristaltica.Evacuarea gastrica este influentata de diferiti factori. Cel mai important factor de reglare a evacuarii continutului gastric este compozitia chimului gastric. Evacuarea solutiilor neutre, izoosmotice, necalorigene, este rapida. Cresterea aciditatii, osmolaritatii si a valorii calorice scade viteza de evacuare gastrica. Concentratii similare calorice ale grasimilor, glucidelor si proteinelor produc aceeasi viteza de evacuare. Micsorarea vitezei de evacuare este produsa de acizi grasi, mono si digliceride. Lichidele la temperatura corpului parasesc stomacul mai rapid decat cele mai calde sau mai reci. Femeile au o viteza de evacuare gastrica mai mare decat barbatii.16. Comportamentul produselor medicamentoase in stomac.Absorbtia produselor medicamentoase din produsele farmaceutice care au ajuns in stomac depinde in mare masura de prezenta alimentelor in stomac deoarece acestea determina variatii semnificative in motilitatea gastrica si viteza de evacuare a continutului stomacal in intestin. Influenta alimentelor asupra unei forme farmaceutice particulare este dificil de prevazut, deoarece alimentele pot intarzia, creste sau micsora absorbtia substantelor medicamentoase.Medicamentele lichide se elimina din stomac in cca 1 ora. Studiul s-a efectuat cu 10-20 mL dintr-un medicament lichid antiacid sau anti-reflux administrat pe stomacul gol.Daca se administreaza un pranz cu 30 de minute inaintea formularii mentionate anterior, rezistenta gastrica poate creste pana la mai mult de 2 ore. Administrarea pe stomacul gol de doze unitare sub forma de comprimate sau capsule care nu se dezagrega in stomac, sufera din partea acestuia tratamentul fata de materiale nedigerabile, fara valoare calorica, iar rezidenta lor gastrica este variabila, intre 5 minute si 3 ore.Daca medicamentele administrate in doze unitare se administreaza cu un pranz usor (1500kj) evacuarea gastrica devine mai previzibila si are loc in 2-3 ore. Daca medicamentul se administreaza cu un pranz consistent (3600kj) poate ramane in stomac pana la 12 ore. Un comprimat cu un invelis enterosolubil ca prezenta in acest caz o eliminare extrem de intarziata.Produsele medicamentoase sub forma de microparticule (pelete, microsfere) se elimina sub forma unor serii de bolusuri. Peletele se vor evacua mai lent in prezenta alimentelor. Chimul gastric se elimina in duoden intr-un mod care asigura o incarcare calorica constanta, ceea ce explica intarzierea eliberarii peletelor incorporate intr-o masa mare de alimente. Evacuarea peletelor depinde de diametrul, densitatea si vascozitatea continutului stomacal. Peletele cu diametrul intre 1-5 mm se elimina cel mai rapid. Peletele cu denistate diferita de 1 se elimina mai lent, deoarece particulele mai usoare floteaza, iar cele mai grele se depun si ies din curentul central apos. Cresterea vascozitatii continutului stomacal micsoreaza viteza de evacuare, datorita unei aderente sau depuneri la baza stomacului. Un studiu cu pelete administrate cu un pranz usor s-a evacuat in 2 ore, in timp ce atunci cand s-au administrat cu un pranz consistent evacuarea s-a prelungit pana la 9 ore.Evacuarea medicamentelor din stomac depinde si de modul in care acestea se dezagrega si se disperseaza in stomac.In concluzie, prezenta alimentelor in stomac poate influenta pH-ul, vascozitatea, volumul continutului stomacal si implict dezagregarea, distribuirea medicamentului si dizolvarea substantei medicamentoase precum si absorbtia sa. Produsele medicamentoase care se administreaza in doze unitare, pe stomacul gol au un timp de sedere in stomac extrem de variabil. de la cateva minute pana la 3 ore. Formele unitare mari (comprimate, drajeuri) administrate pe stomacul gol prezinta o mare variabilitate a evacuarii gastrice, care creste si mai mult la formele enterosolubile. Deci evacuarea gastrica a medicamentelor administrate pe stomacul gol pare a fi variabila. In schimb, administrarea dozelor unitare cu un pranz usor (1500kj) poate face ca evacuarea gastrica sa fie mult mai reproductibila. Marimea pranzului si valoarea sa calorica pot influenta evacuarea gastrica a medicamentelor, prin prelungirea sa si pot determina difernte in biodisponibiliate. 17. Anatomia intestinului subtire.Intestinul subtire este partea tubului digestiv care se intinde de la pilor pana la valvula ileocecala. Lung de 5-6 metri el se imparte in duoden, jejun si ileon.Duodenul este prima parte a intestinului subtire, se intinde de la pilor pana la flexura duodenojejunala, avand o lungime de 20-30 cm. Jejunul si ileonul prezinta partea mobila a intestinului subtire si se intind de la felxura duodenojejunala pana la valvula ileocecala. Jejunul are o lungime de 2,5 m, iar ileonul are o lungime de 3,5 m. Intre jejun si ileon nu exista o limita precisa. Desi aceste regiuni nu prezinta o diferentiere anatomica precisa, exista diferente in capacitatea de absorbtie si de exrectie.Duodenul prezinta 3 tunici: tunica seroasa, tunica musculara, tunica submucoasa continand si glande Burnner, si tunica mucoasa. Glandele Brunner produc o secretie alcalina care neutralizeaza sucul gastric si nu contine enzime. Jejunul are un peret mai subtire decat duodenul si are un numar mai mare de vili decat ileonul. In ileon sunt numerosi foliculi limfatici (placile Peyer).Mucoasa intestinului subtire este alcatuita din seroasa, tunica musculara, submucoasa si mucoasa. Mucoasa este acoperita de epiteliu, dintr-un singur strat de celule epiteliale cilindrice sau enterocite. El acopera criptele si vilii.Mucoasa intestinului subtire are o suprafata mare, care este crescuta mult de cute sau plici circulare sau valvule conivente ale lui Kerckring, de vili si microvili (marginea in perie) si are o marime de cca 200 metri patrati la un adult. Plicile Kerckring cresc suprafata cu un factor de 3. Sunt dezvoltate mai ales in duoden si jejun si patrund in lumen cu cca 8 mm. Suprafata membranei mucoase a intestinului subtire poseda cca 5 milioane de vili, fiecare cu o lungime de 0,5-1 mm. Fiecare vil contine o arteriola, o venula si un canal limfatic terminal numit lacteal sau chilifer.Fiecare enterocit are aproape 1000 microvili care se proiecteaza in lumenul intestinal. Membrana care formeaza microvili este bogata in proteine, colesterol, glicolipide si contine enzime.In intestinul subtire exista doua tipuri de glande: glandele Brunner din duoden care secreta bicarbonat si mucus, si celulele intestinale care secreta mucus si putine enzime.Valoarea pH-ului in lumenul jejunului proximal este intre 5 si 6,5 si creste usor de-alungul intestinului ajungand la un pH = 6-7 sau chiar valori mai mari (ocazional intre 7-9).Anatomic fiecare regiune poseda vase sanguine separate. Vasele jejunului si ileonului deriva din artera mezenterica superioara. Arteriolele formeaza plexuri in stratul submucos. Din fiecare plex circulatia sanguina este directionata spre vili si glandele mucoasei. Sangele din intestinul subtire este orientat spre vena hepatica porta care duce sangele la ficat. Ficatul are cea mai mare capacitate de metabolizare a medicamentelor si poate sa reduca semnificativ, la o singura trecere, cantitatea se substata medicamentoasa inainte de a ajunge in circulatia sistemica. Acest proces se numeste efectul primului pasaj hepatic si este responsabil de eliminarea presistemica si micsorarea biodisponibilitatii unor substante medicamentoase care au fost administrate pe cale perorala.Jonctiunea ileocecala separa intestinul subtire terminal de cecum.18. Fiziologia intestinului subtire.Functiile intestinului subtire sunt de amestecare a alimentelor cu enzime spre a usura digestia, amestecarea continutului intestinal cu secretiile intestinale spre a face posibila absorbtia si pentru a directiona materialele neabsorbite spre intestinul gros. Intestinul subtire este partea tractului gastrointestinal care are cea mai mare absorbtie a substantelor medicamnetoase, datorita suprafetei mari specializata pentru acest proces.Motilitatea intestinala are un rol important in absorbtie. Ea se caracterizeaza prin grupe de 1-3 contractii secventiale separate de 5-40 secunde de inactivitate. Numarul de contractii este determinat de natura fizica si chimica a alimentelor. Hidratii de carbon stimuleaza cel mai mare numar de contractii, iar numarul lor descreste sub influenta proteinelor si lipidelor. Tipul contractiilor este de segmentare si peristaltice. Peristaltismul intestinal este o continuare a celui gastric. Faza inati este lipsita de activitate, faza a doua demareaza activitatea, faza a treia este perioada de activitate intensa, dupa care, in faza a patra activitatea inceteaza. Activitatea interdigestiva dureaza cca 150 de minute; cand un complex ajunge in ileon altul incepe in duoden. Intensitatea undei scade spre ileon.In intestinul subtire are loc digestia si absorbtia substantelor elementelor nutritive. Chimul gastric orientat in duoden contine un amestec de grasimi emulsionate, proteine si unii metaboliti proventiti din actiunea pepsinei, glucide, inclusiv amidon, care nu au suferit actiunea amilazei salivare. Chimul este acid si tamponat de catre bila si bicarbonatul din sucul pancreatic, pana la pH=6,5-7,5. Duodenul regleaza eliberarea chimului din stomac in functie de valoarea sa calorica printr-un proces de feed-back. Enzimele digestive se gasesc in marginea in perie a glicocalixului. Sangele din capilare ajunge in vecinatatea continutului intestinal pe o suprafata de cca 10 m2. Capilarele sunt fenestrate ceea ce permite un schimb rapid al materialului absorbit. Vilii se contracta rapid, la intervale regulate, ajutand la pomparea limfei in lactealele submucoasei. Venele din vili se deschid in vena porta care duce direct la ficat si deci la toate materialele care se absorb in intestin sufera aceasta prima trecere prin ficat si deci toate materialele care se absorb in intestin sufera aceasta prima trecere prin ficat.La nivelul jonctiunii ileocecale este retinut chimul in intestinul subtire pana ce digestia se termina in cea mai mare parte, dupa care continutul este eliberat in intestinul gros. Jonctiunea ileocecala impiedica raspandirea florei microbiene din intestinul gros in intestinul subtire. Alimentele nedigerate pot ramane la acest nivel o perioada variabila, intre 2-20 ore. 19. Absorbtia substantelor medicamentoase in intestinul subtire.Absorbtia in intestinul subtire are loc prin marginea in perie a suprafetei luminale. Valoarea pH-ului din intestinul subtire determina gradul de ionizare al substantelor medicamentoase, forma neionizata fiind absorbita prin difuzie pasiva.Tranzitul intestinal al medicamentelor lichide, microparticulelor si formelor unitare scade in ordinea enumerata, fiind insa in general, in jur de 4 ore.Absorbtia dupa administrarea orala depinde de diferiti factori: evacuarea stomacala, motilitatea intestinala, suprafata mucoasei, degradarea substantei medicamentoase in stomac, efectul primului pasaj hepatic. Absorbtia variaza de la stomac la intestin, datorita suprafetei mari pentru absorbtie a intestinului si datorita debitului sanguin mare in capilarele sanguine intestinale, fata de capilarele gastrice. Transferul substantelor medicamentoase prin bariera epiteliala celulara poate avea loc prin difuzie pasiva sau prin transport activ.Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase administrate pe ale orala este influentata puternic de proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase si ale produsului medicamentos. Formele farmaceutice administrate obisnuit pe cale orala sunt copmrimate, capsule si granule. Pe langa aceste forme cu cedare rapida, imediata, exista si produse medicamentoase cu cedare prelungita, in care eliberarea substantei medicamentoase se face gradual, pe o lunga perioada de timp, mentinand concentratii plasmatice prelungite si un efect prelungit. Modalitatile de retardare a eliberarii din forma farmaceutica sunt legarea fizico-chimic, acoperirea cu un film polimeric sau incorporarea intr-o matrita. ST reprezinta produse cu cedare controlata, cu o cinetica de ordinul 0 (bazate pe principiul preiunii osmotice).In cazul sistemelor in care substanta medicamentoasa a fost legat printr-un procedeu fizico-chimic, cedarea prelungita se realizeaza din saruri, complecsi greu solubili in sucurile digestive, sau prin legarea substantelor ionizabile de rasini schimbatoare de ioni. Cinetica de cedare este de ordiunul 1, mai rar atingandu-se performanta unei cedari de ordinul 0.In cazul formelor gastrorezistente, enterosolubile, atat dizolvarea substantei medicamentoase cat si a filmului depind de pH . in cazul filmelor insolubile, mecanismul cedarii depinde de natura filmului. In cazul membranelor insolubile mecanismul principal al difuziei este partitia substantei in membrana. Porozitatea si grosimea membranei determina viteza difuziei. Cinetica de cedare este deobicei de ordinul 0. Formele farmaceutice incorporate intr-o matrita elibereaza substanta medicamentoasa in functie de capacitatea matritei de a controla cedarea. Polimerii solubili (MC, hidroxipropilMC) formeaza un gel in mediu apos. Difuzia substantei medicamentoase prin gel depinde de vascozitatea gelului, iar viteza depinde de gradul de polimerizare si raportul substanta medicamentoasa:polimer. Se pot folosi si materii grase digerabile (gliceride, ceruri, alcooli sau acizi grasi), din care substanta medicamentoasa este cedata prin eroziunea matritei. O alta posibilitate este de a folosi o matrita neerodabila, nedigerabila (polietilena, policlorura de vinil) din care substanta medicamentoasa este cedata prin dizolvare in lichidul care intra in porii matritei. Cinetica de cedare este in functie de radacina patrata a timpului si viteza de cedare este controlata de porizitate, adaugarea de excipienti solubili, si de raportul substanta:excipient.In pompele osmotice elementare, forma farmaceutica are o membrana insolubila sar permeabila fata de apa. In interior se gaseste substanta medicamentoasa si un agent osmotic. Dupa ce apa patrunde in interiorul compartimentului, dizolva continutul alcatuit din substanta medicamentoasa si agentul osmotic, ceea ce determina o presiune osmotica superioara celei din exterior, eliberarea solutiei medicamentoase avandloc printr-un orificiu de calibru cunoscut, in membrana. Viteza de cedare este constanta (ordinul 0). In cazul acestui procedeu, spre deosebire de celelalte descrise, cedarea nu este influentata de variabilele fiziologice. Desi substantele medicamentoase se pot absorbi in duoden, trecerea lor la acest nivel este rapida ceea ce face ca absorbtia in acest segment sa fie nesemnificativa. Intestinul subtire este locul de predilectie pentru absorbtia cea mai insemnata a celor mai multe substante medicamentoase. Stagnarea medicamentelor neabsorbite in jonctiunea ileocecala este foarte variabila. Prezenta alimentelor determina interactiuni cu substantele medicamentoase, ceea ce complica fenomenul absorbtiei.In cazul cineticii de ordin 0, viteza este constanta in unitatea de timp si nu depinde de cantitatea de medicament existenta la locul de absorbtie (cinetica neliniara).In cazul cineticii de ordin 1 (liniara), viteza procesului (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare) variaza liniar de concentratia substantei respective.20. Anatomia intestinului gros.Intestinul gros este a doua a parte a intestinului, continand intestinul subtire. Dimensiuni: are in medie 1,6 metri lungime, este mai lung la vegetarieni. Diametrul maxim il are cecul 7 cm si scade progresiv ajungand la 3-3,5 cm la nivelul sigmoidului, ampula rectala avand, din nou, un diametru mare. Organ intraabdominal, avand forma literei U inversat, formand 3 laturi ale unui patrulater iar in aria patrulaterului se gaseste intestinul subtire.Intestinul gros se imparte in cec, colon ascendent, colon transvers, colon descendent, colon sigmoid, rect.Peretele intestinului gros este mai subtire decat al intestinului subtire. Este format din 4 tunici:Tunica seroasa seroasa peritoneala se comporta diferit pe diversele segmente ale inestinului gros; pe segmentele mobile seroasa inveleste toate fetele respectivelor portiuni; la nivelul portiunilor fixe seroasa inveleste doar fata anterioara si fetele laterale, in timp ce fata posterioara nu este invelita de peritoneu, fata posterioara fiind retroperitoneala.Tunica musculara este formata din 2 straturi musculare: un strat extern este format din fibre longitudinale care sunt condensate in cele 3 tenii. Intre cele 3 tenii exista fibre longitudinale dar foarte rare; un strat intern din fibre circulare.Tunica mucoasa: are culoare albiciosa cenusie; nu are plici circulare si nici vilozitati intestinale; contine numerosi foliculi limfatici solitari; contine glande Lieberkuhn.21. Fiziologia intestinului gros.Functiile intestinului gros: secretorie, de absorbtie, motorie.Functia secretorie consta in producerea de mucus, cu rol in formarea materiilor fecale si inaintarea acestora spre a fi eliminate. Bacteriile simbionte din intestinul gros sintetizeaza vitamina K (anticoagulant). In intestinul gros, sub actiunea florei bacteriene simbionte au loc procese de fermentatie si putrefactie a resturilor nedigerate (glucide si proteine). Fermentatia: are loc in cecum, colonul ascendent si in jumatatea dreapta a colonului transvers. Se realizeaza sub actiunea bacteriilor aerobe. Glucidele nedigerate (celuloza) sunt degradate pana la acizi organici (acid lactic, butiric) si gaze (metan, dioxid de carbon, hidrogen);Putrefactia: are loc in jumatatea stanga a colonului transvers, colonul descendent si colonul sigmoid. Se realizeaza de catre bacterii anaerobe. Proteinele nedigerate sunt degradate in aminoacizi care vor fi dezaminati si decarboxilati rezultand amine (putresceina si cadeverina) si gaze (H2S, mercaptani) , amoniac (ce trece in sange ajungand la ficat pentrut a fi detoxifiat)Functia de absorbtie: se bsoarbe apa, electroliti, cantitati mici de glucoza, vitamine (B,K).Functia motorie: miscari peristaltice, segmentare, tonice. In urma proceselor desfasurate la acest nivel rezulta materiile fecale (contin resturi alimentare nedigerate, celule intestinale descuamate, apa, fosfati, saruri de calciu, magneziu, mucus, leucocite, bacterii simbionte).Defecatia reflex vegetativ neconditionat pana la 14-15 luni, dupa care devine un reflex vegetativ conditionat, coordonat de centrii medulari (S2-S4) si controlat de centrii corticali.22. Tranzitul medicamentelor.Tranzitul intestinal variza intre 0,5 si 5 zile (atat la acelasi individ cat si la indivizi diferiti). Cea mai mare variabilitate a tranzitului intestinal se datoreaza tranzitului de la nivelul colonului. Dupa mancare apare o crestere a activitatii pulsatile si contractiile din colon care este in stransa concordanta cu valoarea calorica a mesei. Alimentele si in mod particular fibrele alimentare joaca un rol important in absorbtia substantelor medicamentoase in colon. Vegetarienii prezinta o absorbtie diferita a medicametelor comparativ cu cei care au o alimentatie saraca in fibre. Fibrele alimentare au rolul de a micsora timpul de tranzit gastrointestinal.23. Cedarea si absorbtia substantelor medicamentoase.Dintre toate segmentele colonului cea mai buna absorbtie pentru substantele medicamentoase o are colonul ascendent. Se poate considera, la modul general, ca absorbtia celor mai multe substante medicamentoase este mai buna la nivelul intestinului subtire decat in colon. Tratamentul unor afectiuni ale colonului proximal (ascendent) nu se poate realiza prin administrarea medicamentelor pe cale rectala. Chiar daca se administreaza substante medicamentoase sub forma de clisma, doar o cantitate foarte mica ajunge la acest nivel. Dupa cedarea substantelor medicamentoase in lumenul colonului aceasta poate suferi un proces de metabolizare sub influenta enzimelor bacteriene de la acest nivel. Aceasta metabolizare poate sa duca fie la inactivarea unor substante medicamentoase fie la activarea altora.24. Administrarea rectala.Avantaje: utila pentru pacientii in stare de incostienta; utila in cazul unor medicamente cu gust sau miros neplacut; utila daca substanta medicamentoasa se degradeaza in mediul acid gastric; utila daca se doreste o reducere a efectului primului pasaj hepatic in cazul unor substante medicamentoase.Tratamentul colonului prin administrarea rectala: se folosesc - microclismele medicamentoase (eneme); spumele medicamentoase aplicate rectal.Exista cercetari care dovedesc absorbtii bune rectale pentru substante precum: morfina, 6-mercaptopurina, salbutamol.Nifedipina in baze de supozitor constituite din propilenglicol s-a absorbit rapid, realizand concentratii plasmatice utile in tratamentul de urgenta antihipertensiv.Situatii care pot influenta absorbtia substantelor medicamentoase din colon: Starea de boala la nivelul intestinului, poate influenta absorbtia din colon a substantelor medicamentoase; Diareea produce modificari in continutul de electroliti din lumenul colonului, ceea ce duce la modificarea ph-ului si a absorbtiei; Diareea scade durata tranzitului ceea ce conduce la diminuarea absorbtiei; scadere a duratei tranzitului intestinal este defavorabila efectului complet al medicamentelor cu cedare prelungita.Sudiile privind absorbtia rectala a substantelor medicamentoase au aratat ca administrarea pe aceasta cale este o alternativa practica fata de calea orala, asa cum este in cazul anticonvulsiviantelor, analgezicelor narcotice si nenarcotice, a teofilinei, antiemeticelor.In anumite cazuri administrarea rectala poate fi o alternativa a caii intravenoase sau a altor cai parenterale de administrare a medicamentelor.Formularea medicamentelor rectale (natura bazei de supozitor, compozitia microclismelor) influenteaza profilul concentratiilor medicamentoase plasmatice.Relatia intre formulare si biodisponibilitate s-a demonstrat clar pentru diazepam, paracetamol, indometacin, metadona.Administrarea concomitenta a unor acceleratori (promotori) ai absorbtiei reprezinta o alta abordare pentru modiificarea absorbtiei rectale sar in acest sens mai sunt necesare studii in ceea ce priveste eficienta si siguranta.Administrarea unor substante medicamentoase cu sisteme de cedare controlata cum sunt pompele osmotice, sau unele hidrogeluri, poate fi o modalitate de a imbunatati profilul concentratiilor plasmatice.S-au facut progrese in evaluarea actiunii iritante locale prin administrarea rectala a medicamentelor. Medicatia pe termen lung cu ergotamina sau acid acetilsalicilic, pe cale rectala, poate provoca ulceratii. De aceea formularea trebuie sa aiba in vedere si acest aspect al terapiei pe cale rectala.25. Structura pielii.Pielea (cutis) constituie un invelis neintrerupt care se continua la nivelul marilor orificii (gura, nas) cu o semimucoasa (partial keratinizata) si care, in interiorul cavitatilor respective, devine o mucoasa propriu-zisa. Structura pielii este adaptata functiilor pe care le indeplineste. Pe langa rolul de invelis al tesuturilor, pielea are rol de protectie fata de agentii fizici, chimici si microbieni; organ de excretie prin excretie sudorala; organ cu functie in tremoreglare; functii hemodinamice; functii metabolice. Pielea este alcatuita din 3 straturi anatomice: epidermul, dermul si stratul subcutanat sau hipodermul.Epidermul este alcatuit dintr-un epiteliu stratificat si pavimentos, cornificat, celulele sale fiind in permanenta regenerare. Este nelipsit de vase sanguine, nutritia celulelor are loc prin difuzarea limfei interstitiale din derm, prin intermediul membranei bazale si prin spatiile inguste 10 mmicroni , care separa intre ele celulele vitale ale acestui strat. Membrana bazala este un protector mecanic contra pierderilor de apa si in straturile profunde ale pielii si impiedica patrunderea microbilor in ele. Celulele epidermului se impart dupa aspect, origine, microscopic si functii in keratinocit, care constituie marea majoritate a masei celulare si melanocitele mai putin numeroase.Dermul constituie scheletul rezistent conjunctivo-fibros al pielii. Este separata si reunita de epiderm prin membrana bazala.Membrana bazala este alcatuita dintr-o impletire de fibre epidermice si dermice. Ea indeplineste o funto\ie de filtru selectiv, pentru substante provenite din derm si care servesc la nutritia epiderm, dar constituie si o a doua bariera pentru substante ce ar putea patrunde din epiderm.Hipodermul este stratul care separa pielea de straturile subiacente. Este alcatuit din lobului cu celule grase (lipocite) continand trigliceride, cu rol de rezerva nutritiva si de izolator termic si mecanic. Acesti lobuli sunt separati prin septuri conjunctive, in care se gasesc vase si nervi. O structura tegumentara mai deosebita este linia apocrina. Ea se intinde de la axila in regiunea memelonara si coboara convergent lateral spre perineu; este alcauita din aglomerari celulare clare ce, structural, se apropie de celule glandulare mamare, in aceasta acceptiune glanda mamara poate fi privita...Glandele pielii sunt reprezentate de glande sudoripare, glandele sebacee anexate parului si glanda mamara.Glandele sudoripare sunt tubuloase, cu partea secretorie in forma de tub incolacit (glomerul secretor) situata in stratul subcutanat sau in stratul profund al dermului. In corp sunt cca 3 milioane de astfel de glande. Secretia lor contine 99% apa si alti componenti minori, are un pH de aproximativ 5.Glandele sebacee anexate radacinii parului sunt de tip acinos, situate in derm, cu dimensiuni 0,2-2 mm. Produsul de secretie, sebum, se elimina la radacina parului si suprafata pielii printr-un canal excretor scurt. Sebumul contine trigliceride, esteri grasi, scualen, esteri de colesterol si colesterol. Lipidele mentin un pH de cca 5 la suprafata pielii.Parul este alcatuit dintr-o parte profunda sau radacina parului care se termina cu o parte umflata numita bulb si din tulpina. Anexele parului sunt glandele sebacee si muschiul erector al parului.26. Traversarea pielii de catre substantele medicamentoase.Aplicarea medicamentelor pe piele urmareste atingerea diferitelor regiuni ale acesteia sau absorbtia percutanata avand ca obiectiv concentratii terapeutice plasmatice. Efectele de suprafata se rezuma fie la protejarea pielii fata de noxe externe, fie la tratamente ale unor afectiuni (infectii) superficiale, fie actiunea unor deodorante (actiune asupra celulelor microbiene impiedica descompunerea lor).27. Sisteme terapeutice transdermice. Structura. Exemple.Sistemele terapeutice transdermice sunt dispozitive care servesc ca suport sau vehicul pentru una sau mai multe substante medicamentoase, destinate a fi aplicate pe piele pe un loc delimitat, in vederea eliberarii si absorbtiei substantei medicamentoase cu viteza constanta pentru a realiza o actiune sistemica.Clasificarea in functie de tehnologia de baza in obtinerea Sistemelor Terapeutice Transdermice: sisteme cu rezervor si membrane; sisteme matrita (monolitice); sistem cu rezervor multilamelar; sisteme cu microcompartimente (microrezervoare).Sisteme cu rezervor si membrane. Componente: folie impermeabila de plastic metalizat; rezervor cu o concentratie determinata substanta medicamentoasa dizolvata in etanol, suspendata in lichide vascoase (ulei de silicon) sau dispersata cu un polimer solid (poli-izobutilena); o membrana cu proprietati speciale de permeabilitate; poate fi poroasa sau neporoasa; strat adeziv pe suprafata exterioara a membranei, compatibila cu substantele medicamentoase; hipoalergenic si presosensibil. Exemple: Scopolamina pentru actiunea in raul de miscare de 3 zile; Nitroglicerina pentru o actiune de prevenire a atacului de angina pectorala pe o perioada de 24 ore; Clonidina administrata in hipertensiune arteriala cu actiune de 7 zile; Estradiol recomandat in menopauza cu actiune 3-4 zile.Sisteme matrita (monolitice). Componente: folie impermeabila; folie ocluziva de Aluminiu; rezervor cu o dipersie a substantei medicamentoase intr-o matrita de polimer hidrofil/lipofil cu suprafata si grosime bine determinate; polimerul adeziv nu participa la eliberarea substantei active ci formeaza o pelicula adeziva in jurul rezervorului.Exemple: nitroglicerina cu un timp de actiune constant de 24 ore.Sisteme cu rezervor multilamelar. Componente: folie impermeabila de plastic metalizat; rezervor cu mai multe straturi in care concentratia de substanta medicamentoasa scade catre zona de aplicare pe piele (rezervorul cel mai departe de piele are concentratia mai mare); prin difuzie scade concentratia initiala a substantei, gradientul de concentratie realizat va propulsa moleculele substantei active spre loc de absorbtie; strat adeziv. Exemple: nitroglicerina.Sisteme microcompartimentate (microrezervoare). Componente: folie ocluziva; strat adeziv; matrita de polimer cu rezervoare microscopice de substanta medicamentoasa.Climara plasturi Menopauza. Compozitie: Climara: plasture de 12.5 cm2 continand 3.9 mg estradiol intr-o matrice acrilata adeziva;Climara forte: plasture de 25 cm2 contine 7.8 mg estradiol intr-o matrice acrilata adeziva. Actiune terapeutica:inceperea perioadei climacterice este caracterizata prin aparitia unei scaderi din ce in ce mai pronuntate a productiei de estrogeni ovarieni. Aceasta conduce la o deficienta estrogenica in organismul femeii, care da nastere la diverse tulburari si dereglari ale starii generale de bine, pana cand organismul se adapteaza singur la scaderea productiei de estrogeni. Deficitul de estrogeni si simptomele sale caracteristice per climacterice sunt reduse rapid si sigur prin administrarea regulata a hormonilor deficienti. Plasturele climara creste estradilolul sanguin. Ajunge in circulatia sanguina prin piele (transdermic) si conduce la un nivel hormonal constant. Indicatii: terapie de substitutie estrogenica la pacientele cu tulburari datorita climacterului natural sau indus chirurgical (doar pentru afect necanceroase), exemple simptome vasomotorii (bufeuri transpiratii), tulburari de somn, atrofii datorate insuficientei produse de estrogenii endogeni.Nitroderm TTS. Compozitie:substanta activa: 1, 2, 3 - propantriol trinitrat (nitroglicerina) 25 mg (nitroderm TTS 5) si 50 mg (nitroderm TTS 10); excipienti: dimecotina, silica aerogel, silicon adeziv medical. Indicatii: tratamentul profilactic al crizelor de angina pectorala. Are actiune vasodilatatoare coronariana, antianginoasa. Actiune terapeutica: provoaca vasodilatatie coronariana, amelioreaza aprovizionarea cu sange a miocardului ischemic; provoaca vasodilatatie sistemica, indeosebi venoasa, dar si arteriolara (la doze mari), micsorand presarcina si postsarcina, ceea ce usureaza munca inimii si scade consumul de oxigen al miocardului; dozele mari diminueaza presiunea arteriala; pentru administrarea perlinguala efectul apare in 2-5 min si dureaza 10-30 min; pentru aplicarea pe piele efectul apare in 20-60 min si dureaza 3-6 ore; in cazul introducerii intravenoase efectul este imediat si dispare repede dupa oprirea perfuziei.28. Structura anatomica a ochiului. Globul ocular este situat in partea anterioara ochiului si este invelit la exterior de o membrana conjunctiva (capsula Tenon). Este alcatuita din 3 tunici dispuse concentric, de la exterior spre interior: sclerotica sau tunica fibroasa, coroida sau tunica vasculara si retina sau tunica interna, precum si dintr-o cavitate in care se afla mediile refringerente.Sclerotica (tunica fibroasa) este o mebrana externa, de culoare alba, sidefie, fibroasa si rezistenta.Coroida (tunica vasculara), corpul ciliar si irisul formeaza un ansamblu numit uvee. Uveea uveea anterioara si uveea posterioara. Uveea anterioara: corpul ciliar si irisul. Corpul ciliar: muschii ciliari si procesele ciliare. Irisul: membrana situata vertical in fata cristalinului este colorata diferit. Uveea posterioara: coroida - formeaza corpul ciliar.Retina (tunica interna sau tunica nervoasa) formeaza stratul intern al peretelui globului ocular si functional reprezinta receptorul analizatorului optic. Stratul de celule fotosensibile este situat pe partea interioara a peretelui globului ocular. Raza de lumina retina nervul optic conduce impulsurile prin chiasma optica centrul optic din creier. Celule fotosensibile care receptioneaza lumina transformand-o in impuls nervos (celule cu conuri si celule cu bastonase). Celule interneuronale (bipolare si orizonatale) transmit impulsurile nervoase de la celulele senzoriale numai in zona retinei.Aparatul lacrimal, glande lacrimale si aparatul de drenaj: puncte lacrimale, superioare si inferioare; canalicule lacrimale; sacul lacrimal; canalul lacrimo-nazal dreneaza lacrimile in nas.Lichidul lacrimal este format din: saruri, glucoza, alti compusi organici, proteine aproximativ 0.7%, lizozim.Compozitia lichidului lacrimal. Lacrimile sunt formate din 3 straturi: mucusul situat la exteriorul ochiului formeaza un strat de care filmul lacrimal sa adere; stratul mijlociu apos: 98% apa, NaCl, proteine si alte componente; stratul lipidic extern este un film uleios, impiedica evaporarea.Corneea este constituita din tesuturi suprapuse, lipsite de vascularizatie. Grosimea este de cca 0.5 mm in regiunea centrala. Are 6 tesuturi esentiale: epiteliul, membrana bazala, membrana Bowman, stroma, membrana Descemetov si endoteliul.Cristalinul este o lentila biconvexa, lipsit de vase si fibre nervoase. Este perfect transparent si elastic. Are consistenta de gel lichid.Vascularizatia ochiului. Artera oftalmica: artera centrala a retinei, ramuri ciliare anterioare si posterioare. Vena oftalmica suprioara care dreneaza regiunile superioare ale orbitei, pleopelor si fruntii. Vena oftalmica inferioara dreneaza regiunile inferiore ale orbitei si pleopelor. Anastomoze cu vena angulara si plexul pterigoid.Functiile globului ocular - Globul ocular mediu refringent, 60 dioptrii: corneea apoasa, umoarea apoasa, cristalinul, corpul vitros.29. Permeabilitatea si biodisponibilitatea substantei medicamentoase administrate la nivelul ochiului.Exista factori care influenteaza cinetica substantei medicamentoase in sacul conjunctival. Permeabilitatea corneei:. Cinetica eliminarii substantei medicamentoase de la locul aplicarii si din ochi. Pierderea prin fisura palpebrala in canalul nazolacrimal 7-9 microlitri de lacrimi; turnover fiziologic: 0.1 microlitri/min; maxim 30 microlitri. Reflexul de lacrimare. Absorbtia substantei medicamentoase prin conjunctiva palpebrala si bulbara si eliminarea prin circuitul sanguin.Absorbtia substantelor medicamentoase aplicate in sacul conjunctival, prin cornee este dependenta de numerosi factori fiziologici si de formulare a medicamentului iar biodsponibilitatea oculara este mica. Administrarea frecventa sau folosirea unor sisteme de administrare cu cedare controlata, cresc biodisponibilitatea oculara a medicamentelor aplicate pe cornee.Unguentele oftalmice se prepara din excipienti sterilzati, netoxici, inerti, avand in asociere si emulgatori spre a favoriza contactul cu mucoasa hidrofila. Produc dificultati in vedere si de aceea se aplica in timpul noptii. Au avantajul unei durate prelungite de contact cu corneea.Solutii injectabile si perfuzabile - solutiile injectabile si perfuzabile isi au rolul in tratamentul intraocular, mai ales in timpul interventiilor chirurgicale pe ochi.Implantele sunt sisteme elastice sau rigide din care polimeri naturali sau de sinteza, care aplicate pe cornee cedeaza substanta medicamentoasa intr-o perioada mai mare de timp. Lamelele de gelatina impregnate cu substante medicamentoase au dezavantajul unei cedari variabile. Sistemul terapeutic Ocusert, care contine pilocarpina, poate elibera substanta medicamentoasa cu viteza constanta, de 20 sau 40 micrograme pe ora, timp de o saptamana.Medicatia topica oftalmica. Un dezavantaj al medicatiei topice oftalmice il reprezinta biodisponibilitatea scazuta in umoarea apoasa a substantei medicamentoase. Pilocarpina se foloseste pentru efectul sau miotic, de reducere a presiunii intraoculare in glaucom. Din doza instilata doar 1-3 % se absoarbe in ochi. Din doza administrata 50% se pierde in circulatia sistemica prin absorbtie prin conjunctiva.Administrarea topica de betablocante. Betablocantele se utilizeaza si ele in tratamentul glaucomului. Levobunolol se pierde de la locul de administrare in proportie de peste 46%, iar 12% este metabolizat in tesutul ocular. Absorbtia substantelor medicamentoase aplicate in sacul conjunctival (prin cornee). Este dependenta de numerosi factori fiziologici si de formulare a medicamentelor iar biodisponibilitatea oculara este mica. Administrarea frecventa sau folosirea unor sisteme noi de administrare cu cedare controlata cresc biodisponibilitatea oculara a medicamentelor aplicate pe cornee.30. Anatomia si fiziologia cavitatii nazale.Este formata din cele 2 fose nazale care comunica cu exteriorul prin nari si cu faringele prin 2 orificii care se numesc coane; la intrarea in nari firele de par opresc impuritatile din aerul inspirat. Fosele nazale comunica si cu mici cavitati, pline cu aer, sapate in oasele din jur, numite sinusuri. Fosele nazale sunt despartite de septul nazal si sunt captusite de mucoasa nazala, bogat vascularizata, care incalzeste aerul inspirat (este vorba de mucoasa respiratorie care captuseste partea inferioara a foselor nazale). Mucoasa nazala care captuseste partea superioara a foselor nazale se numeste mucoasa olfactiva (cu rol in olfactie/miros). Mucusul produs de celulele mucoasei nazale asigura umiditatea, retine praful si unele microorganisme.31. Medicamente aplicate pe mucoasa nazala.Tratementul unor alergii locale (cromoglicat); actiune decongestiva (efedrina); actiune antiinfectioasa (neomicina).Medicamente administrate nazal pentru efectul sistemic. Sunt cele care dupa administrare perorala pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasaj hepatic. In aceasta categorie intra peptidele. S-au facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea nazala in cazul propranololului, progesteronului, xilinei, nircadipinei, metroprololului, ergotaminei.Peptidele - sunt polimeri scurti formati prin legarea intr-o anumita ordine, a mai multor aminoacizi. Legatura dintre 2 aminoacizi se numeste legatura peptidica.Progesteronul - este unul dintre hormonii vitali pentru femeie, joaca un rol esential in stimularea metabolismului si controleza activitatile hormonale. Nivelul scazut de progesteron sau deficienta de progesteron poate duce la complicatii severe. Joaca un rol vital si in mentinerea sarcinii. Este produsa de femei in timpul ciclului menstrual.Nircadipina este un blocant al canalelor de calciu si inhiba intrarea ionilor de calciu in celulele musculaturii netede vasculare generand efecte vasodilatatoare prin relaxarea musculaturii. Blocheaza intrarea ionilor de caciu la nivelul miocitelor cardiace generand efect inotrop negativ.Ergotamina - este alcaloidul polipeptidic prezent in procentul cel mai mare in cornul secarei (claviceps purpurea). Grupa ergotaminei este formata din diferiti alcaloizi, denumiti in functie de restul de aminoacid grefat pe nucleul de baza. Are actiune vasoconstrictoare mai ales asupra vaselor coronare, periferice, cerebrale-actioneaza asupra receptorilor adrenergici si serotoninergici. Are actiune deprimanta asupra centrului respirator, vasomotor, termoreglator, determina cresterea tensiunii arteriale. In asociere cu cafeina, biodisponibilitatea ergotaminei creste de circa 300 ori. Aceasta proprietate este utilizata in combaterea crizelor de migrena.Medicamente administrare nazala pentru actiune sistemica. Deoarece mucoasa nazala are o capacitate redusa de metabolizare se pot administra peptide pe aceasta cale. S-a constat o buna absorbtie pentru interferon, hormonul luteinizant si peptida natriuretica. Insulina si calcitonina au dat raspunsuri variabile. Prezenta unor acceleratori de absorbtie a condus la cresterea semnificativa a absorbtiei in unele cazuri (saruri biliare). Calea nazala se dovedeste astfel o cale de alternativa pentru administrarea unor medicamente, pentru care solutiile de pana in prezent ca forme farmaceutice si cai de administrare nu sunt cele mai corespunzatoare.Tipurile de preparate farmaceutice utilizate local. Sunt picaturile pentru nas si aerosolii. O picatura dintr-o solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar un exces (peste 100 microlitri) se elimina prin inghitire. Administrarea de aerosol (o apasare pe buton sau doua) ofera o distributie locala buna.Posibilitati de crestere a absorbtiei la nivelul mucoasei nazale. Prezenta agentilor de crestere a vascozitatii. Aplicarea unor produse bioadezive, determina o stationare prelungita, cu posibilitatea unei cresteri a biodisponibilitatii sistemice.32+33. Structura si functiile plamanului.Aparatul respirator este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea schimburilor de gaze dintre organism si mediul extern. In plus, prin partea superioara a cavitatii nazale la nivelul mucoasei olfactive se percepe mirosul, iar laringele, un alt segment al aparatului respirator, datorita corzilor vocale inferioare, realizeaza fonatia. Este alcatuita din: caile respiratorii, organe care au rol in vehicularea aerului.Cavitatea nazala si faringele formeaza caile respiratorii superioare, iar traheea si bronhiile - caile respiratorii inferioare.Plamanii sunt organe la nivelul carora au loc schimbul de gaze (oxigen si dioxid de carbon).Plamanii reprezinta principalele organe ale aparatului respirator si sunt situati in cavitatea toracica deasupra diafragmului. Au forma unor jumatati de con sectionat de la varf spre baza, masa medie a celor doi plamani este 1300 grame. Prezinta baza usor concava asezata pe diafragma si care, prin intermediul diafragmului, la dreapta este in raport cu lobul drept al ficatului, iar la stanga cu lobul stang al ficatului, cu fundul stomacului si cu splina.Structura plamanului - este cea a unei glande tubuloacinoase, fiind formate dintr-un sistem de canale aeriene si dintr-o multitudine de saci care se umplu cu aer.Vascularizatia plamanilor prezinta o dubla vascularizatie: nutritiva si functionala. Vascularizatia functionala realizeaza schimburile gazoase si este reprezentata de trunchiul pulmonar si de venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie. Vascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de arterele si venele bronsice.Aparatul respirator este alcatuit din 2 parti principale: calea aeriana superioara este reprezentata de conductele prin care aerul este introdus in plaman si apoi eliminat: nas, faringe, laringe; calea pulmonara: trahee, bronhii si plamani cu diferite nivele: bronhiole si alveolele pulmonare.Respiratia reprezinta una din functiile esentiale ale organismelor vii in general, functie prin care se realizeaza aportul de oxigen din aerul ambiant pana la nivelul celular, in paralel cu eliminarea in atmosfera a dioxidului de carbon, realizat din metabolismul celular. Aceasta functie complexa se realizeaza cu participarea unor sisteme monofunctionale in mai multe etape strans corelate, intr-o stricta succesiune. Acestea sunt: ventilatie pulmonara, difuziunea si schimbul de gaze la nivelul mebranei aleveolo-capilare, transportul gazelor in sange si respiratia celulara.Ventilatia pulmonara este procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul ambiant si alveolele pulmonare, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in oxigen catre aleveole si eliminarea dioxidului de carbon catre exterior.Miscarile ventilatorii - circulatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale volumului cutiei toracice urmate fidel de miscarea in acelasi sens a plamanilor care este solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor pleurale. Variatiile ciclice ale volumului aparatului toraco-pulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de sens opus, definite ca miscarea inspiratorie si miscarea respiratorie.Volumele si capacitatile pulmonare - in cursul miscarii ventilatorii, patrund si ies din plaman cantitati de aer a caror marime este in functie de talia persoanei, de sex de postura si a caror cuantificare poate aduce informatii asupra integritatii aparatului toraco-pulmonar. Evaluarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin spirografie. Spirometria se efectueza cu ajutorul spirometrelor.34. Factori care influenteaza depunerea substantelor medicamentoase in plamani.Depunerea particulelor de aerosoli in aparatul respirator este influentata de: Parametrii fizico-chimici ai substantei medicamentoase: forma, marime, diametru, densitate, sarcina electrica. Parametrii farmaceutico-tehnologici: forma farmaceutica, pH, doza de substanta medicamentoasa, promotor, distributia marimii particulei. Factori anatomo-fiziologici: umiditatea si starile patologice precum si caracteristicile respiratiei.Asupra particulelor actioneaza 3 mecanisme importante de transport: impactul datorat inertiei particulelor; sedimentarea particuleor datorita fortei gravitationale; difuziune legata de miscarea Browniana a moleculelor de gaz inconjuratoare.Depunerea aeorsolilor este dependenta si de variabelele fiziologice. Viteza respiratorie este de circa 15 minute, iar reducerea vitezei creste depunerea substantei active in plamani. Afectiunile pulmonare influenteaza de asemenea depunerea in plamani a particulelor: infectiile microbiene micsoreaza volumul de aer inspirat; bronsitele, astmul produc tuse si modificari in ritmul respirator si cardiac. Retinerea respiratiei favorizeaza depunerea particulelor mici.35. Absorbtia substantelor medicamentoase pe cale pulmonara.Administrarea medicamentelor pe cale pulmonara. Inhalatia inseamna inspirarea in scop terapeutic a diferitelor gaze, lichide sau substantelor medicamentoase fin pulverizate.Administrarea unor medicamente pe cale pulmonara sub forma de aerosoli se face pentru tratamentul unor afectiuni ale tractului respirator dar si pentru absorbtiile sistemice ale unor molecule, care pot fi degradate sau care nu se absorb dupa administrrarea pe cale orala.Aerosoli naturali si artificiali. Aerosolii naturali sunt frecvent intalniti la mare sau la munte. Aerosolii artificiali sunt produsi de aparate, care se bazeaza pe folosirea aerului comprimat, la o presiune mai mare de 2-3 atmosfere, care disperseaza fin, in microparticule, mediul lichid, respectiv substanta chimica, care am introdus-o in aparat si pe care dorim sa o inhalam. Din punct de vedere al accesibilitatii, obtinerea si folosirea aerosolilor artificiali este mult mai facila, singurul impediment ar fi achizitionarea unui aparat de aerosolizare.Aerosoli cu administrare pulmonara. Substanta activa in urma pulverizarii are suprafata de contact marita deci eficacitate terapeutica crescuta. Administrarea comoda, practica, facila fara risc de contaminare manuala. Se pot administra doze terapeutice reduse (centigrame, miligrame). Biodisponibilitate foarte buna-reducem doza. Permite tratamentul ambulatoriu. Se evita pasajul gastric si hepatic. Sedimenteaza lent. Forma activa este stabila ca aerosol. Se resorb rapid prin epiteliul respirator. Pot strabate un strat subtire de lichid fara a se dizolva.Metabolizarea substantelor medicamentoase in plamani. Dupa depunerea in plamani unele substante medicamentoase pot fi metabolizate. Izoprenalina poate fi metabolizata 30%. Isoetarina, alt medicament simpatomimetic, are o metabolizare similara. Terbutalina nu se metabolizeaza in plaman (in timp ce dupa administrare orala sufera un important efect al primului pasaj hepatic). Nici cromoglicatul disodic nu se metabolizeaza la nivel pulmonar.Farmacocinetica medicamentelor administrate ca aerosoli pulmonari este importanta pentru alegerea medicatiei. In cazul glucocorticozilor pentru inhalatie este nevoie ca sa se posede o actiune topica mare in caile respiratorii si o inacvtivare rapida dupa absorbtia sistemica sau dupa absorbtia gastro-intestinala. Glucocorticoizii precum prednisolona si dexamtazaona nu pot fi utilizati ca medicamente de inhalatie. Medicamente utilizate sub forma de aerosoli in astmul bronsic Adrenergice inhalante: -adrenergice neselective: orciprenalina; 2-adrenergice selective: salbutamol, terbutalina, feneterol; Adrenergice si alte antihistaminice: feneterol, salmeterol si alte antihistaminice. Alte antihistaminice inhalante: glucocorticoizi: beclometazona, budesodinum, fluticazona, mometazonum; anticolinergice: tiotropium; antialergice fara corticoizi: acid cromogilic. Adrenergice de uz sistemic: si adrenergice: efedrina; 2-adrenergice selective: salbutamol, terbutalina. Alte antihistaminice sistemice: xantine theofilinum teotard.36. Caile de administrare parenterala a medicamentelor. Enumerare.Caile principale de administrare a medicamentelor parenterale sunt reprezentate de calea intravasculara (intravenoasa sau intraarteriala) si extravasculara, mai obisnuite fiind calea intramusculara si subcutanata, dar pe langa acestea se folosesc si altele: intraspinala, intratecala, intracisternala, peridurala, intraarticulara, intracardiaca, intrapleurala, intradermala, intraperitoneala.37. Calea intravenoasa. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.Calea intravenoasa este utilizata pentru a injecta direct intr-o vena solutia medicamentoasa apoasa, spre a obtine un efect rapid si previzibil sau a eviat iritarea altor tesuturi. Se pot administra solutii injectabile in forme mici, incet, spre a fi diluate in torentul circulator sau se pot administra volume mari, de solutii perfuzabile pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic, acido-bazic, a volemiei, sau pentru alimentare parenterala totala.Din cauza patrunderii rapide in circulatia generala, exista anumite riscuri: iritatia; realizarea unor concentratii mari la organul tinta si instalarea socului medicamentos; dificultatea contracararii unui efect nedorit sau a unui efet toxic prin supradozare, cu exceptia administrarii unui antidot, daca acesta exista.Locul de administrare al injectiilor intravenoase este in vemele proximale mari, cum sunt cele ale bratelor. Din cauza lipsei de sensibilitate a peretelui venelor la durere, cat si a diluarii rapide a medicamentului in circulatia generala, calea intravenoasa se poate folosi pentru administrarea unor solutii care ar fi prea iritante pentru alte cai. Totusi exista un risc al trombozelor in cazul administrarii unor solutii puternic iritante, sau cand administrarea se face in locuri distale, extreme si mai ales la subiecti care au probleme circulatorii. Perfuzarea intravenoasa de cantitati mari de lichide 100-1000ml se face cu lichide de uz parenteral destinate inlocuirii volumului plasmatic pierdut (inlocuitori coloidali de plasma), sau solutii pentru alimentare parenterala (glucide, aminoacizi, uleiuri vegetale sub forma de emulsie U/A) sau solutii cu electroliti sau pentru restabilirea echilibrului acido-bazic. De asemenea se administreaza prin perufzare amestecurile de uz intravenos, adica amestecuri de solutii perfuzabile cu solutii injectabile. Aceste amestecuri de uz intravenos se pot face doar atunci cand nu exista riscul unor interactiuni fizico-chimice care sa produca incompatibilitati farmaceutice, sau riscul de degradare a substantei medicamentoase, sau riscul de interactiuni medicamentoase farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic.Administrarea cantitatilor mari de lichide de uz parenteral se face cu ajutorul unui cateter luand masuri de precautie pentru evitarea infectiilor locale sau sistemice precum si a tromboflebitelor.Injectarea substantelor medicamentoase in lumenul venos. Nu se injecteaza niciodata aer in lumenul vaselor. Aerul va fi eliminat din seringa inainte de inceperea injectiei. Daca totusi a ramas o oarecare cantitate de aer in seringa, acesta nu se va introduce in vena. Cantitati mici de aer nu produc tulburari sesizabile sau apreciabile. Patrunderea lui brusca in cantitate mai mare produce uneori embolii gazoase mortale.Se va utiliza calea intravenoasa sau intraarteriala in cazul in care se asteapta o actiune prompta sau cel putin foarte rapida, precum si atunci cand substantele medicamentoase, introduse printre tesuturi, ar determina distructii tisulare, nefiind suportata de celulele tesuturilor moi. Daca calea intravenoasa din cauza particulelor anatomice ale blonavului nu poate fi abordata se recurge la calea intramedulara.38. Administrarea intraarteriala. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice. Administrarea intraarteriala este tot o cale de administrare directa in circulatia sistemica, dar este mult mai periculoasa si este mult mai rar folosita. Ea se foloseste uneori in clinica, la pacienti la care plaserea cateterului se face sub oservatie radiologica, dupa descoperirea arterei. Efectul medicamentos este instantaneu.Se va utiliza calea intravenoasa sau intraarteriala in cazul in care se asteapta o actiune prompta sau cel putin foarte rapida, precum si atunci cand substantele medicamentoase, introduse printre tesuturi, ar determina distructii tisulare, nefiind suportata de celulele tesuturilor moi. Daca calea intravenoasa din cauza particulelor anatomice ale blonavului nu poate fi abordata se recurge la calea intramedulara.39. Administrarea intramusculara. Caracterizare. Aspecte biofarmacceutice.Administrarea intramusculara este a doua in urma caii intravasculare in ceea ce priveste rapiditatea manifestarii raspunsului. Injectiile se fac deobicei in muschii gluteal, deltoid sau vastul lateral. Se injecteaza volume de medicament intre 1 si 5 mL, rar 10 mL.O problema de risc o constituie iritarea muschiului sau a terminatiilor nervoase, mai ales din cauza unor tehnici necorespunzatoare de administrare.Pe cale intramusculara se administreaza majoritatea tipurilor de medicamente injectabile: solutii apoase sau uleioase, suspensii apoase sau uleioase, emulsii U/A sau emulsii A/U, solutii sau suspensii obtinute ex-tempore din pulberi destinate prepararii de medicamente injectabile. Se va recurge la calea intramusculara daca denistatea medicamentelor este mai mare, daca prin stagnarea printre tesuturi ar provoca iritatia acestora, daca efectul urmarit trebuie sa se instaleze rapid, precum si daca intarzierea resorbtiei ar produce modificari in compozitia medicamentului injectat.Tesutul muscular este foarte bine vascularizat, bogat in vase limfatice, din care motiv resorbtia acestor injectii incepe imediat, 3-10 min, mare parte din substantele introduse patrund in circulatie. De la aceste reguli fac exceptie unele medicamente uleioase sau cele inglobate in substante speciale, care franeaza resorbtia tocmai cu scopul de a prelungi si de a permanentiza, pe o oarecare perioada de timp, actiunea medicamentelor.40. Calea subcutanata. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.Administrarea subcutanata se face la nivelul tesutului subcutanat, sub piele, unde se gaseste plexul subpapilar si subdermic al pielii, care conduc sangele din capilare direct sistemul venos. Locurile in care se administreaza sub cutanat sunt cele mai multe portiuni ale bratelor si picioarelor, precum si abdomenul. Se injecteaza cantitati mici de medicament, de pana la 1 mL, rar 2 mL. Substantele medicamentoase administrate pe aceasta cale se absorb cu o viteza mai mica decat cele administrate iv sau im si marimea absorbtiei poate sa fie si ea mai mica.Se va alege calea subcutanata in cazul substantelor usor resorbabile, de densitate mica, cu presiune osmotica apropiata de cea a organismului, care nu provoaca iritatia sau lipoliza tesutului celular adipos sub piele. Din cauza vascularizatiei relative mai sarace a acestor straturi, resorbtia injectiei cutanate apare de obicei la 5-10 min dupa administrare si dureaza in functie de volumul lor.41. Alte cai parenterale. Enumerare. Caracterizare.Calea intratecala se foloseste pentru administrarea medicamentului in lichidul cerebrospinal, in spatiul subarahnoidian. Se administreaza 1-2 mL, dupa ce in prealabil s-a scos acelasi volum de lichid cerebrospinal, spre a nu crea o presiune asupra radacinii nervilor spinali.Calea intracisternala: injecatare directa in regiunea caudala a creierului in cisterna intracraniana, intre cerebel si medula oblogata.Calea epidurala (peridural): injectare in afara membranei durale, in canalele spinal si caudal.Calea intradurala: in membrana durala pentru anestezie durala.Calea intraarticular: intr-o articulatie deobicei pentru efect local (antiinflamator).Calea intracardica: injectie direct in inima (stimulare cu epinefrina in atac sever de cord). Calea intracardiaca este o cale de extrema urgenta, se foloseste cand inima nu mai este in stare sa asigure transportul medicamentelor pana la nivelul ei. Injectarea intracardiaca. Este o interventie eroica de extrema urgenta, prin care se introduc in sistemul circulator, prin organul central, substante medicamentoase de importanta vitala. Ea se aplica in starea de sincopa cardica, unde miocardul nu a fost in prealabil alterat in masura prea intensa, cum sunt accidentele anesteziei, socul traumatic si hemoragie, unele intoxicatii. Pentru injectiile intracardiace se utilizeaza o seringa cu volumul mic 1-2 ml, cu ac lung de 8-10 cm, foarte subtire, rezistent dar elastic. Se injecteaza incet substanta medicamentoasa si apoi, cu o miscare brusca e scos acul. Plaga de intepare a acului este suportata de miocard fara nicio consecinta.Calea intrapleurala: in cavitatea pleurala sau plamani.Calea intradermica in piele in cazul testelor de alergie. Injectiile intradermice - sunt utilizate mai mult ca scop de diagnostic (intradermoreactii); aplicarea lor terapeutica are o sfera mai restransa.Injectarea intrarahidiana. Se face in spatiul subarahnoidian. Scopul introducerii subarahnoidiene a substantelor medicamentoase poate fi anesteziant sau terapeutic. Pentru anestezie se utilizeaza in cazul operatiilor abdominale si ginecologice, precum si in chirurgia ortopedica a membrelor inferioare. Ca metode terapeutice se utilizeaza pentru introducerea antibioticelor, a serurilor terapeutice, precum si a unor preparate corticosprarenale, in spatiul subarahnoidian.42. Vasele sanguine. Caracterizare. Formeaza o componenta a sistemului circulator sanguin. Ele sunt reprezentate de artere (vasele care transporta sangele de la inima spre tesuturi), de capilare (la nivelul carora se realizeaza schimburile dintre sange si tesuturi), si de vene (vasele care transporta sangele de la tesuturi spre inima).Vasele micii circulatii sau pulmonare. Mica circulatie incepe de la ventriculul drept de unde sangele venos este transportat la plamani prin arterele pulmonare si este adus in atriul stang prin venele pulmonare.Vasele marii circulatii. Marea circulatie incepe din ventriculul stamg cu artera aorta, prin ramurile careia transporta sangele arterial, in toate partile corpului. Din reteaua capilara, sangele venos este adus, prin sistemul venelor cave superioara si inferioara, in atriul drept.Din punct de vedere al alcatuirii, sistemul cardiovascular are alcatuire unitara avand peretele format din 3 straturi principale: intima, medie si adventice.Arterele, al caror calibru descreste de la inima spre reteaua capilara, se imart in mari, mijlocii si mici sau arteriole. Venele, al caror calibru creste de la capilare la inima se impart in venule, vene mijlocii si vene mari.Intima este stratul intern al peretelui vascular si este alcatuita din endoteliu (un strat de celule turtite), sub endoteliu se gaseste un start conjunctiv cu substanta fundamentala bogata in mucopolizaharide si membrana elastica interna.Media este o tunica cu structura diferita in functie de tipul de vase (fibre elastice sau fibre musculare). Adventicea este formata din tesut conjunctiv cu fibre colagene si fibre elastice. Capilarele sanguine au calibrul intre 4-12 m si ajung la un numar de 5 milioane, cu o lungime de cca 250.000 km. Peretele capilar este alcatuit din endoteliu, membrana bazala si periteliu.43. Factori biofarmaceutici la administrarea parenterala a medicamentelor. Prezentare generala.Administrarea unei solutii injectabile direct in sange pe cale intravasculara este urmata de procesele de distributie, metabolizare si excretie. Concentratia substantelor medicamentoase la locul actiunii este proportionala (nu necesar egala) cu concentratia in plasma. Factorii care influenteaza concentratia substantelor medicamentoase in plasma influenteaza concentratia la locul actiunii. Factorii cei mai importanti care determina concentratia substantelor medicamentoase in plasma: modul de administrare al medicamentelor; preluarea substantelor medicamentoase de catre tesuturile organismului; eliminarea substantelor medicamentoase din organism.Aceste procese includ: absorbtia substantelor medicamentoase (exceptie face administrarea intravasculara), distributia, metabolizarea, excretia adica farmacocinetica substantelor medicamentoase in organism. Interactiunea cu receptorii biologici specifici reprezinta etapa faramacodinamica a actiunii medicamentelor, care va conduce la efectul clinic al acestuia.In cazul administraii intravenoase medicamentul este introdus direct in circulatia generala fara a avea loc un proces de absorbtie. Nivelul concentratiei plasmatice depinde de marimea dozei si viteza de injectare. Daca se administreaza o doza rapid (bolus) concentratia maxima se atinge imediat dupa terminarea injectarii. Apoi concentratia plasmatica scade progresiv, ca urmare a distributiei in tesuturi si in organe si a eliminarii prin metabolizare si/sau excretie urinara.44. Etapele absorbtiei substantelor medicamentoase din forma farmaceutica im sau sc in sange.Modelul absorbtiei substantei medicamentoase din forma farmaceutica administrata intramuscular sau subcutanat in sange Etapa 1: cedarea substantei medicamentoase din formele farmaceutice in lichidul biologic; Etapa 2: difuzarea substantei medicamentoase din forma farmaceutica din lichidul biologic la membrana absorbanta; Etapa 3: transferul prin membrana biologica in sange; Etapa 4: transportul substantei medicamentoase prin sange.In cazul administrarii intramusculare sau subcutanate are loc absorbtia substantelor medicamentoase in sange, concentratia creste treptat pana ajunge la un maxim (Cmax) dupa un timp (Tmax), dupa care concentratia scade treptat pana la eliminarea completa in cazul in care nu se administreaza o noua doza. Curba concentratiei plasmatice difera de cea observata dupa administrarea intravenoasa deoarece in ultimul caz concentratia plasmatica ajunge la valoarea maxima imediat dupa injectare apoi scade exponential, deoarece lipseste etapa absorbtiei.Alte caracteristici ale injectarii intramusculare si subcutanate. Procesul absorbtiei este influentat de factorii fiziologici si farmaceutici, ceea ce face ca profilul absorbtiei sa difere, antrenand dupa el modificarea nivelului plasmatic medicamentos. Acesti factori pot influenta atat viteza de absorbtie cat si marimea absorbtiei. Intre calea intramusculara si cea subcutanata exista diferente fiziologice care determina o absorbtie mai rapida in cazul caii intramusculare (flux sanguin mai mare). Factorii farmaceutici depind de tipul formei farmaceutice si de proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase.45. Absorbtia vaginala. Aspecte biofarmaceutice.In trecut administrarea pe cale vaginala a unor medicamente a fost facuta fara a avea in vedere posibilitatea absorbtiei substantei medicamentoase prin epiteliul vaginal (pentru actiune exclusiv locala). Studiile recente au aratat ca administrarea vaginala a unor medicamente determina o absorbtie in circulatia sistemica a unor substante medicamentoase, surprinzator de mare (steroizii).S-a constat ca secretia ciclica de hormoni estrogeni in ciclul ovarian induce variatii in histologia, biochimia si fiziologia vaginala, prin urmare mucoasa vaginala poate suferii variatii ciclice si in comportamentul la permeabilitatea fata de substantele medicamentoase.Valoarea pH-ului este de 4-5 si este determinata de acidul lactic format din glicogen sub influenta bacilului Doderlein. Cantitatile de glicogen sunt influentate de estrogeni; lumenul vaginal este o zona nesterila aici existand specii de Lactobacillus, bacterioides, Staphilococcus epiderdimdis, bacterii potential patogene.46. Aspecte anatomice si fiziologice ale vaginului.Este un conduct musculo-membranos, median, nepereche, extensibil si elastic, avand rol in timpul actului sexual si servind drept canal de trecere al fatului.Structura vaginala cuprinde 3 tunici: externa sau adventicea, bogata in vase de sange (vene); tunica medie sau musculara, formata din fibre musculare netede; interna sau mucoasa vaginala, se continua in partea inferioara in mucoasa vulvara, in partea superioara se continua cu mucoasa colului uterin.47. Absorbtia vaginala si efectul medicamentos.Dupa aplicarea unui medicament sau a unui inel medicamentos intravaginal, au loc o serie de procese de cedare a substantelor medicamenroase si de absorbtie.Cedarea din produsului farmaceutic sau sistemului de cedare, repartitia apoi difuzia prin fluidul secretiei vaginale, preluarea si apoi patrunderea prin mucoasa vaginala, apoi transportul si distributia moleculelor absorbite in sangele sau in limfa circulanta, pana la locul actiunii.In scopul studierii permeabilitatii vaginale se folosesc modele similare cu cel uman dintre care cele mai utilizate fiind iepurele si maimuta. Permeabilitatea membranei este proprotionala cu cresterea lipofiliei compusilor studiati. In cazul compusilor ionizabili, coeficientul de permeabilitate depinde de pH, forma neionizata avand o premeabilitate mai mare. In literatura sunt numeroase exemple care arata absorbtia sistemica semnificativa dupa administrarea vaginala.Astfel, administrarea de estrogeni pentru terapia de substitutie a aratat o absorbtie corespunzatoare: estrona, 17-beta-estradiol, estriol; estrogenii s-au folosit cu succes in tratamentul deficientei de estrogeni postmenopauza. Progesterona se absoarbe bine dupa administrarea vaginala sub forma de supozitoare; nivelul plasmatic creste rapid, ajungand la un maxim dupa aproximativ 3 ore de la administrare. Dintre substantele medicamentoase s-a cercetat absorbtia penicilinei administrata pe cale vaginala in supozitoare, care conduce la niveluri terapeutice. In schimb, administrarea vaginala sub forma de creme a econazolului, clotrimazolului, nu a condus la niveluri semnificative in circulatia generala.48. Aspecte anatomice si fiziologice ale uterului.Este un organ nepereche. Organ muscular cavitar in care se dezvolta fatul. La sfarsitul sarcinii este expulzat la exterior impreuna cu anexele sale. Are forma unui con turtit antero-posterior cu varful orientat in jos, prezinta in partea mijlocie o ingustare (istm) care il separa de corpul uterin si de colul uterin.49. Dispozitivele intrauterine. Dispozitivele intrauterine cu substante medicametoase sunt una dintre metodele contraceptive folosite la ora actuala. O metoda ideala de contraceptie ar trebui sa fie una care are ca urmare a utilizarii cel mai mic numar de nasteri si cel mai mic numar de accidente mortale legat de medicatie.Dispozitivele intrauterine medicamentoase au avut o anumita evolutie; initial s-au folosit fire metalice, dar care produceau leziuni la aplicare si pastrare; ele au fost inlocuite cu sisteme confectionate din mase plastice (polietilena, polipropilena). Variantele moderne sunt spirale din plastic sau inele din plastic. Variantele mai noi sunt dispozitive medicamentoase intrauterine contraceptive continand, spre exemplu cupru.Dispozitive intrauterine. Dispozitivele intrauterine contraceptive sunt folosite pentru controlul sterilitatii. Folosirea lor este o alternativa la pilulele contraceptive orale la femeile care acuza reactii adverse la utilizarea lor. Eficienta dispozitivelor intrauterine depinde de marimea suprafetei lor de contact cu uterul; din pacate aceasta favorizeaza iritarea, sangerarea si eliminarea sau scoaterea lor.Cuprul este citotoxic in concentratii suficient de mari. Ionul de cupru este un inhibitor al 17-beta-estradiolului. Cupru este cedat continuu prin ionizare si chelatare; cant cedata pe zi e de aproximativ 10 micrograme. Concentratia cuprului in lichidul uterin influenteaza efectul contraceptiv.Un alt tip de dispozitiv intrauterin este cel care contine hormoni; un astfel de dispozitiv este cel cu progesterona. Dispozitivul comercializat Progestasert cedeaza 65 micrograme pe zi; cedarea cu viteza constanta dureaza aproximativ 1 an. Progesterona se elimina din organism prin metabolizare; de aceea actiunea fertilizanta poate fi asigurata doar de doze mai mari de progesterona sau de administrarea de levonorgestrel, un analog sintetic care rezista metabolismului hepatic. Dupa administrare, progesterona se elibereaza local, apoi este absorbita in circulatia generala si urmeaza apoi procesele farmacocinetice. Concentratiile uterine cu progesterona cresc iar efectul contraceptiv s-a dovedit clinic. S-au cercetat si fabricat sisteme intrauterine de tip matrita, non biodegradabile sau biodegradabile cu progestreona.

50. Biofarmacia. Definitie. Evolutie.Biofarmacia studiaza masura si cinetica eliberarii principiului activ din forma farmaceutica precum si absorbtia acestuia, in corelatie cu factorii de tehnica farmaceutica, fizico-chimici si fiziologici de la nivelul caii de administrare. Prin extensie studiul in vitro privind eliberarea din forme farmaceutice avand in vedere corelarea acestuia cu fenomenele in vivo, apartine tot de domeniul biofarmaciei.51. Farmacocinetica. Definitie.Farmacocintica se ocupa cu studiul fenomenelor de transfer al medicamentului in organism si in principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange. Fazele principale ale evolutiei sunt: absorbtia, distributia, metabolizarea si eliminarea. Se vorbeste despre lantul eliberare-absorbtie-distributie-metabolizare-eliminare (LADME).52. Farmacocinetica clinica. Definitie.In ultimile doua decenii a aparut o noua specialitate farmacia clinica. Domeniul este de importanta maxima pentru farmacisti.Farmacistul clinician individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametrii generali ai pacientului (greutate, varsta, sex), de unii parametrii fiziologici sau fiziopatologici (in general gradul de afectare al rinichiului si ficatului), si atunci cand se dispune de concentratia medicamentului, la unul sau mai multe momente date, de unii parametrii farmacocinetici.Un caz special il prezinta medicamentele care sunt metabolizate diferit in functie de particularitati genetice in tipul si cantitatea de enzime ale pacientului.In acelasi context, medicul poate individualiza tratamentul in functie de stadiul bolii, satbileste limitele inferioare si superioare optime pentru concentratiile plasmatice ale medicamentului, in functie de balanta intre eficienta si siguranta asociate medicamentului, bolnavului si bolii.53. Rolul farmacistului clinician in domeniul de sanatate.Farmacistul clinician individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametrii generali ai pacientului (greutate, varsta, sex), de unii parametrii fiziologici sau fiziopatologici (in general gradul de afectare al rinichiului si ficatului), si atunci cand se dispune de concentratia medicamentului, la unul sau mai multe momente date, de unii parametrii farmacocinetici.54. Caile de administrare a medicamentelor. Prezentare generala.In functie de proprietatile si scopul administrarii substante