Articol6

5/10/2018 Articol6 - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/articol6 1/5

1

EPIGENETICA ŞI AFECŢIUNILE RARE

1. Informaţii generale.Epigenetica constituie un domeniu nou al biologiei moleculare, care studiază cele maisubtile mecanisme ale polimorfismului genetic. Ea studiază cum condiţiile de ambianţă

pot afecta genomul individului în perioada sa de dezvoltare, dar şi în dezvoltareadescendenţilor, toate acestea fără afectarea structurii ADN-ului. În biologie termenul„epigenetică” se referă la tulburările fenotipice ale expresiei genice cauzate de altemecanisme decât cele de schimbare a secvenţei ADN-ului şi provine de la cuvântul grec„epi” – mai presus şi – „genetica” – din greacă genno – a da naştere, ramură a biologieicare studiază fenomenele şi legile eredităţii şi variabilităţii organismelor. Cu altecuvinte, aici factori nongenetici influenţează genele, conferindu-le un grad variat deexpresivitate. Codul genetic garantează capacitatea statică a transcripţiei genice încelulele organismului, iar prin modularea epigenetică se obţine structura dinamică caredictează unde şi când ale loc expresia genelor.În domeniul cercetării creierului şi comportamentului epigenetica elucideazămecanisme necunoscute până acum ale dezvoltării sistemului nervos, evoluţiei,plasticităţii şi homeostaziei, îmbătrânirii, etiologiei diverselor afecţiuni neurologice, aproceselor neuronale regenerative etc.Există mai multe mecanisme interdependente ale proceselor epigenetice, inclusiv:metilarea acidului dezoxiribonucleic (ADN), modificarea histogenetică, repoziţionareanucleosomă, remodelarea cromatinei, non-codarea acidului ribonucleinic (ARN) şi altele.Bazele moleculare ale epigeneticii sunt complexe; au loc modificări ale activităţii unorgene, dar fără a schimba structura ADN-ului. Adăugător, proteinele cromatine asociate

ADN-ului pot fi activate sau reprimate. Majoritatea schimbărilor epigenetice se producpe parcursul vieţii, dar unele se pot transmite de la o generaţie la alta.Printre procesele specifice epigenetice se numără: paramutaţia, bookmarking-ul(transmiterea memoriei celulare a patternului expresiei genice în timpul mitozei celulei-fiice), imprinting-ul, reprimarea expresiei genice, inactivarea cromozomului X,reprogramarea, progresul cancerogenezei, multe efecte ale teratogenilor, reglareamodificărilor histonice şi altele.Conform principiilor de bază ale biologiei, informaţiile ereditare sunt transmise prinintermediul unor mecanisme genetice. In realitate, de-a lungul generaţiilor, o celulă-mamă schimbă cu celulele-fiice şi informaţii care nu sunt conţinute în secvenţa de baza a

ADN-ului.Epigenetica studiază fenomenele biochimice care permit acidului dezoxiribonucleic să seexprime într-o manieră diferită, graţie activării sau reprimării anumitor gene, dar fără aprovoca schimbări la nivelul secvenţei genice.În ultimii ani s-a descoperit că, acţionând asupra enzimelor de bază ale epigeneticii,care fac ADN-ul mai mult sau mai puţin accesibil sistemelor de producere a proteinelor,poate fi controlată activitatea genelor şi că unele boli complexe, precum tumorile, pot fideclanşate nu numai de mutaţii genetice, ci şi de funcţionarea defectuoasă a unuia saumai multor fenomene epigenetice.Astfel, epigenetica ar putea explica multe probleme care nu pot fi lămurite prinabordările clasice ale geneticii. De ce doar unul dintre gemenii monozigoţi dezvoltăschizofrenie? De ce anumite gene purtătoare de boli afectează numai unele persoane?



2

De ce unele maladii complexe, precum tulburările din spectrul autist, se observăpreponderent la băieţi?

2. Rolul epigeneticii în apariţia retardului mintal şi a tulburărilor de dezvoltareIdentificarea rolului genelor şi a factorilor epigenetici în cazul apariţiei tulburărilor de

dezvoltare constituie una dintre provocările esenţiale ale neurobiologiei moderne. Suntdepistate peste 300 de gene implicate în apariţia retardului mintal şi o bună partedintre sunt antrenate, direct sau indirect, în modularea epigenetică. Mecanismeleepigenetice au o influenţă determinantă asupra expresiei genice prin modulareastructurii cromatinei, care este dinamică şi receptivă la condiţiile de mediu şi lainfluenţele celulare. Cauzele de fond ale retardului mintal sunt extrem de eterogene şiinclud factori de mediu, aberaţii cromozomiale şi afectări genice.Cel puţin 18 gene implicate în dezvoltarea retardului mintal deţin rolul direct asupramodulării structurii cromatinei.Printre aceste afecţiuni pot fi enumerate următoarele: α-talasemia cu retard mintal – Xq13; această mutaţie conduce la un şir de afecţiuniasociate cu retard mintal X-lincat, alfa-talasemia fiind mai bine studiată; sindromul Ullrich-Turner asociat cu deleţia interstiţială Xp11.4; această afecţiune se

caracterizează prin prezenţa doar a unui cromozom X, astfel fiind afectate doarfetele;

sindromul cu spasme infantile – Xp22; sindromul CHARGE – 8q12; sindromul Rubinstein-Taybi – retard mintal cu dismosrfism facial, cu îngroşarea

degetelor mari ale mâinilor şi picioarelor; afectarea este localizată pe 16p13, uneoripe cromozomul 22q13;

sindromul ICF cu localizare mai frecventă pe regiunea 20q11-q13, dar cuinstabilitatea cromozomilor 1, 9 şi 16 se caracterizează prin imunodeficienţă,anomalii faciale, retard mintal;

sindromul de deleţie subtelomeric 9q (9q34.3) – retard mintal, hipotonie musculară,microcefalie, convulsii, faţa plată cu hipertelorism, malformaţii cardiace şi altesemne;

Sindromul Rett, sindromul Angelman, retard mintal cu spasticitate progresivă şi alteafecţiuni cu localizare pe Xq28;

Sindromul Sotos, cu localizare pe cromozomul 5q35.2. Se caracterizează prin

gigantism cerebral, macrocefalie, dismorfism facial, dificultăţi de învăţare, tulburăricomportamentale, anxietate, depresie, fobii, tulburări de somn, de vorbire etc.; Sindromul Borjeson-Forssman-Lehman – deficienţă mintală-epilepsie-tulburări

endocrine, cu localizare pe cromozomul Xq26, caracterizat prin dismorfism facial,hipostatură, hipogonadism, hipotonie musculară, obezitate;

Retard mintal cu palatoschizis, cu localizare pe Xp11.2; Sindromul Coffin-Lowry – retard mintal sever, anomalii ale scheletului, dismorfism

facial, cu localizare defectului pe cromozomul Xp22.

Tot mai recunoscut devine faptul că tulburările din spectrul autist (TSA) reprezintă

afecţiuni condiţionate prin mecanisme de reglare epigenetică. Mutaţii epigenetice(sindromul X fragil) şi mutaţii ale factorului seminal de reglare (sindromul Rett, MeCP2)conduc la apariţia trăsăturilor autiste. Unele mecanisme epigenetice-cheie asociate cu



3

apariţia tulburărilor din spectrul autist includ efecte de origine parentală şi afectăricitogenetice de imprinting, cum ar fi cele de pe cromozomul 15q11-13, locus-ul de deleţie în sindromul Prader-Willi şi sindromul Angelman. Testele moleculare la pacienţii cu TSA,sindroamele Angelman şi Rett, au confirmat prezenţa anormalităţilor epigenetice,inclusiv metilarea aberantă a ADN-ului în locusurile genice candidate. Acestea din urmă,

dar şi alte locusuri de imprinting observate în TSA, înglobează regiuni genomiceregulatorii complexe care conţin un amalgam complicat de gene supuse imprintingului şigene nesupuse imprintingului implicate în dezvoltarea neurală, excitabilitatea şitransmisia neuronală, plasticitatea sinaptică, reţeaua de conexiune neuronală,homeostaza creierului, reacţiile la mediu şi alte procese ale sistemului nervos central.Aceste observaţii ar putea explica un şir întreg de trăsături asociate TSA, cum ar fi:concordanţa monozigotă incompletă, susceptibilitatea sporită la factorii trigger dinmediul ambiant, heterogenitatea etiologică şi fenotipică, rata neobişnuită de progresiesau regresie a dezvoltării, anormalităţi sistemice şi incidenţa sporită a unor afecţiuni.Aceste procese epigenetice se realizează prin intermediul unui şir larg de mecanisme

modulatorii (procese regulatorii ARN, metilare ADN, remodelarea cromatinei,interacţiuni gene-mediu şi alte procese de modelare genomică). Trăsăturile foartevariate ale afecţiunilor din spectrul autist pot fi explicate parţial şi prin caracteristicilebiologice unice ale genelor supuse imprintingului, şi prin procesele epigenetice asociate,inclusiv ale expresiei selective la unele etape de dezvoltare distincte. Acestea pot avealoc în cadrul unor regiuni specifice ale creierului sau altor ţesuturi, rezultând întulburări epigenetice de reglare, cu reducerea expresiei genelor nesupuseimprintingului, cu efecte dozate complexe asupra genelor alele materne şi paterne, cuefecte înalt pleiotropice asociate şi relaţii genice ierarhice. Dereglarea multiplelorprocese interrelaţionate epigenetice în cazul TSA pot conduce la afectări complexe ale

reţelei expresiei genice şi ale funcţiei creierului, inclusiv expresia eronată a genelorsupuse imprintingului şi a genelor cu expresivitate bi-alelică fără a cauza o afectaregenetică clasică, stări detectate contextual şi prin studii asociate. Unele studiisugerează că patogenia TSA, inclusiv prevalenţa semnificativă a bolii la băieţi, estecorelată cu implicarea cromozomului X, prin imprintingul genelor, prin conflicteintragenomice şi dezechilibre care favorizează expresia şi efectele paterne versus

expresia genelor materne şi care rezultă în carenţe caracteristice sociale şicomportamentale.Sindromul Prader-Willi reprezintă o tulburare complexă a dezvoltării neurologice, cu

retard mintal uşor sau moderat, disfuncţii hipotalamice ca rezultat al diverselor mutaţii,inclusiv a pierderii 15q11-13 patern, disomie uniparentală maternă şi mutaţii cu localizare în centrul de imprinting a sindromului Prader-Willi/sindromului Angelman. Şi, dimpotrivă,sindromul Angelman rezultă din trei mutaţii reciproce celor ce au loc în sindromulPrader-Willi, însă decurge cu retard mintal sever, ataxie, convulsii, microcefalie şitulburări de somn pe fundalul atrofiei corticale, tulburărilor de mielinizare cerebelare,pierderea neuronilor Purkinje. UBE3A, gena responsabilă pentru dezvoltarea sindromului

Angelman, manifestă expresie bialelică în majoritatea ţesuturilor, dar expresiepreferenţială în alela maternă şi în creierul cu imprinting selectiv în ţesutul neuronal.Pierderea funcţiei genei UBE3A în sindromul Angelman rezultă din deleţia genei materne

şi a genelor adiacente (grupul 1), prezenţa duplicării cromozomiale 15 de origineparentală cu absenţa alelei materne (grupul 2), mutaţii în centrul de imprinting cumetilări aberante şi prezenţa a două alele parentale funcţionale (grup 3), mutaţii în gena



4

maternă UBE3A cu inactivarea funcţională fără alterarea profilului de metilare la mamăsau tată (grup 4); pot fi observate şi cazuri de boală fără un model clar de alteraregenetică moleculară (grup 5) cu mame asimptomatice care nasc copii cu mutaţii UBE3A şiafectări severe neobişnuite de tipul sindrom Prader-Willi asociat cu profil de metilaresimilar sindromului Angelman. Este deja pe larg recunoscută existenţa unui spectru

mare de schimbări epigenetice specific-parentale ale locusului Prader-Willi/sindromulAngelman, care contribuie la patogenia afectării şi diversitatea enormă a manifestărilorclinice. Aceste schimbări epigenetice cuprind tulburări de metilare ADN, modificărihistonice şi cromatine, asociaţii nonsens ARN, diferite modificări ale ARN în celulelesomatice şi cele germinale. Multe din defectele de imprinting observate reprezintăepimutaţii, care nu sunt asociate cu un risc sporit de recurenţă a bolii în familie. Unelestudii recente denotă corelaţii etiologice dintre sindromul Rett, sindromul Angelman şitulburările din spectrul autist.Sindromul X-fragil, cauza cea mai frecventă a retardului mintal ereditar, este asociatcu o expansiune largă a repetărilor trinucleotidice în tandem CGG (peste 200 repetări)

şi metilarea regiunilor CpG aflate cu 250 pb în faţa repetării trinucleotidice, schimbăricare conduc la silenţierea genei FMR1.Aici se observă tulburări ale plasticităţii sinaptice şi ale mecanismelor memoriei dedurată, prin implicarea proceselor post-translaţionale şi modificări diverse ale ARN-ului.Premutaţia FMR1 (cu 60-200 repetări CGG) constituie o afecţiune neurodegenerativă,manifest prin tremur şi ataxie.

3. Alimentele şi condiţiile de mediu - factori epigenetici

Componenţii nutrienţi şi cei non-nutrienţi din alimente interacţionează cu genele,influenţând concentraţia şi funcţiunile proteinelor celulare prin reglarea expresiei

genice la diferite niveluri: transcripţie genică, stabilitate ARNm, translaţie şi post-translaţie ARNm.Concentraţia proteinelor sintetizate în sistemele celulare este determinată de rata cucare sunt realizate copiile de ARNm în procesul de transcriere. Aceasta rată desinteză este condiţionată de legarea factorilor de transcripţie la secvenţa derecunoaştere specifică a ADN-ului.Sunt multe date care indică existenţa neîndoielnică a corelaţiei dintre alimentaţia înperioadele critice de dezvoltare a copilului şi susceptibilitatea sporită la unele afecţiunicronice în perioada de adult, cum ar fi afecţiunile cardiovasculare, diabetul zaharat tip

2, obezitatea, cancerul şi altele, afecţiuni cu mecanisme biologice elucidate incomplect,dar care ar putea să aibă la bază „imprintingul metabolic”, adică mecanisme epigeneticede afectare, cu alterarea expresiei genice şi schimbări în ADN.Există dovezi că şi condiţiile nefavorabile de îngrijire a copilului mic, neglijarea şimaltratarea, la fel, au un efect de durată prin mecanisme epigenetice, condiţionând unrisc sporit pentru diabetul zaharat, afecţiunile cardiovasculare în perioada de adult,schizofrenie, anxietate, depresie, predispoziţie la abuzul de droguri etc.La baza acestor fenomene stau procese de programare şi de plasticitate a dezvoltării carăspuns la factorii de mediu din perioadele timpurii şi perioadele critice de dezvoltare acopilului.

Factorii nocivi de mediu (tratamentele hormonale, stresul cronic, tulburările endocrineetc.) pot induce apariţia fenotipurilor transgeneraţionale, adică aceste condiţii nocive



5

din perioada intranatală sau postnatală conduc la susceptibilitate sporită la uneleafecţiuni nu numai la individul dat, dar această vulnerabilitate se transmite din generaţie în generaţie, chiar în lipsa unei expuneri la factori nocivi de ambianţă.

Ivan Puiu, doctor în medicină, conferenţiar universitar

Articol6

Documents

Transcript of Articol6