ANTITIROIDIENE

Antitiroidienele sunt medicamente utilizate în tratamentul diverselor forme de hipertiroidism. În practica medicală se întrebuinţează derivaţi de tiouree.

PreparatePropiltiouracil. Se administrează pe cale orală 100 mg la 8 ore sau 150 mg la 12 ore. La

doze mai mari de 300 mg subdivizarea se face la 4 – 6 ore. În criza tireotoxică, propiltiouracilul este antitiroidianul preferat, datorită blocării conversiei T4 la T3. Se administrează 200 – 400 mg la 4 ore, la nevoie prin tub naso-gastric sau intrarectal. Există şi preparate parenterale.

Metimazol. 2. Tiamazol (metimazol)

Thyrozol®, cpr. 5mg, 10mg, 20 mgSe administrează de obicei în doză unică de 30 – 40 mg, pe zi,. Carbimazol Carbimazol 5, cpr. film. 5 mg

Mecanism de acţiuneAntitiroidienele inhibă incorporarea I în reziduurile tirozil ale tiroglobulinei şi inhibă

cuplarea acestor reziduuri, pentru a forma iodotironina. Se pare că reacţia de cuplare este mai sensibilă decât reacţia de iodare la antitiroidiene. Această explică de ce pacienţii cu hipertiroidism răspund bine la doze de antitiroidiene, care suprimă numai parţial organificarea iodului. Deci aceşti derivaţi interferează cu oxidarea iodurii şi a reziduurilor iodotirozil. Efectul se realizează prin inhibiţia peroxidazei. Progresiv, prin inhibiţia biosintezei hormonale, depozitele de tiroglobulină iodată sunt hidrolizate şi hormonii sunt eliberaţi în sânge. Efectele clinice devin evidente odată cu scăderea concentraţiei plasmatice a hormonilor tiroidieni. Pe lângă aceste efecte, propiltiouracilul inhibă parţial deiodarea periferică a T4 la T3. Metimazolul nu are acest efect . În acest context, în stările severe de hipertiroidism, când limitarea conversiei T4 la T3 este benefică, se preferă propiltiouracil.

Antitiroidienele reduc de asemenea imunoglobulinele cu activitate de stimulare a tiroidei, prezente în boala Graves. Acest efect ar fi consecinţa ameliorării hipertiroidismului ca atare şi influenţarea favorabilă a statusului imun. Pentru aceasta pledează efectul imunologic benefic similar al altor clase de antitiroidiene, cum ar fi percloratul.

Antitiroidienele sunt ineficace în guşa toxică nodulară.

Alegerea terapiei antitiroidieneTratamentul în hipertiroidism se face cu antitiroidiene, iod radioactiv sau tiroidectomie

subtotală. Nu există consens în alegerea modalităţii de tratament. Terapia cu antitiroidiene, pe durată lungă, anticipează remisiunea la cei cu guşe mici şi forme uşoare de hipertiroidism. În cazul guşilor mari şi a bolii severe se optează pentru terapia definitivă, chirurgicală sau prin iod radioactiv. În unele ţări (USA) se preferă 131I.

La vârstnici, se recomandă depletarea glandei tiroide de hormonii preformaţi, prin antitiroidiene înainte de tratamentul cu iod radioactiv. Prin aceasta se previne exacerbarea severă a hipertiroidismului în cursul dezvoltării tiroiditei de iradiere.

Tiroidectomia subtotală se indică la hipertiroidieni tineri, cu guşe mari, la copii şi la gravide alergice la antitiroidiene, în semestrul doi al sarcinii şi la pacienţi care preferă intervenţia chirurgicală tratamentului cu antitiroidiene. O problemă terapeutică dificilă este oftalmopatia tiroidiană. Deşi nu există un consens în aprecieri, se pare că iodul radioactiv agravează această complicaţie. Hipotiroidismul, ca şi fumatul este un factor de risc în oftalmopatia din hipertiroidism.

Tratamentul cu antitiroidiene în hipertiroidism

Antitiroidienele se utilizează în hipertiroidism în următoarele situaţii. a. tratament definitiv pentru controlul bolii, anticipând remisia spontană a bolii Graves. b. în asociere cu 131I pentru a grăbi recuperarea, în aşteptarea efectului iradierii.c. controlul hipertiroidismului pentru pregătirea intervenţiei chirurgicale. d. în tireotoxicoza din sarcină şi în criza tirotoxică. Răspunsul clinic la antitiroidiene depinde de doză, de mărimea guşii şi concentraţia serică a

T3, înainte de tratament. Aceste repere depind de asemenea, de cantitatea de hormon stocată, de t ½ a hormonului la periferie şi de gradul de blocaj al sintezei hormonilor tiroidieni. Starea tirotoxică se ameliorează de obicei în 3 – 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului, iar eutiroidismul se obţine după 12 săptămâni.

După această perioadă se reduc dozele, dar nu se întrerupe terapia. Răspunsuri întârziate apar în guşele mari şi în administrarea iodului anterior antitiroidienelor. La doze mari şi uneori la dozele uzuale, pot apărea, după anumite perioade de timp, semne de hipotiroidism. În acest caz se reduc dozele, şi dacă este cazul se face tratament cu hormoni antitiroidieni. După tratamentul iniţial se fac teste tiroidiene (indicele tiroxinei serice libere, concentraţia totală T3), la fiecare 2 – 4 luni. Odată ce s-a ajuns la eutiroidism, pacientul este supravegheat şi controlat la 4 – 6 luni. Se apreciază reducerea volumului glandei. O creştere a dimensiunilor arată probabil hipotiroidism, situaţie în care se reduc dozele de antitiroidian şi se adaugă levotiroxina. Combinarea antitiroidienelor cu hormoni tiroidieni de la început, contrar unor păreri, nu aduce nici un beneficiu.

Tratamentul cu antitiroidiene se face până la apariţia remisiei. Studii mai vechi au arătat că aproximativ 50% din pacienţii hipertiroidieni rămân în remisie după 1 an de tratament, pe perioade lungi, practic nedefinite. Date mai recente arată totuşi o proporţie mai redusă a acestor remisiuni, fiind implicat şi iodul alimentar în această modificare. Din păcate, nu se poate prezice efectul tratamentului la începutul acestuia.

Influenţă defavorabilă exercită evoluţia lungă a bolii, glande tiroidiene mari şi eşecul terapeutic anterior. Se va ţine seama de asemenea că hipotiroidismul este, la urma urmei, una din modalităţile de evoluţie a bolii Graves (Basedow). Persistenţa guşii, în tratamentul cu antitiroidiene arată insucces terapeutic dacă cumva pacientul nu este hipotiroidian.

Semne favorabile ale tratamentului sunt: reducerea dimensiunilor glandei, ameliorarea sau dispariţia simptomatologiei la doze mici de menţinere, scăderea imunoglobulinelor stimulatoare tiroidiene, supresia captării 123I la administrarea T3 şi T4 şi răspuns normal al TSH la administrarea TRH. Acesta din urmă este un predictor al remisiei.

Tratamentul cu antitiroidiene în sarcinăTirotoxicoza apare la aproximativ 0,2% din sarcini, cel mai adesea ca boală Graves.

Antitiroidienele constituie terapia de alegere, 131I fiind contraindicat. Antitiroidienle prezintă siguranţă în administrare. Iniţial s-a crezut că transferul propiltiouracilului prin placentă este mai redus, dar diferenţele dintre antitirioidiene sunt nesemnificative din acest punct de vedere. Carbimazol, utilizat de scandinavi, ar fi asociat mai rar cu malformaţii congenitale intestinale.

Se menţine indicele de tiroxină în jumătatea superioară a nivelelor normale sau chiar uşor crescut cu doze mici de antitiroidian. De menţionat faptul că boala Graves se ameliorează frecvent în cursul sarcinii, astfel că în preajma travaliului pacientele pot fi menţinute pe doze foarte mici. În schimb după naştere, nu rareori, apare recăderea şi agravarea bolii Graves. În această situaţie se alege propiltiouracil, deoarece ar trece în cantităţi mai mici în lapte. Dar, şi metimazol, la doze mai mici de 20 mg/zi nu modifică funcţia tiroidiană la sugar. În cursul sarcinii, pentru a reduce riscul de hipotiroidism fetal, se determină frecvent funcţia tiroidiană maternă şi se reduc la nevoie dozele de antitiroidiene.

Efecte adverseIncidenţa efectelor adverse este redusă, de 3% respectiv 7% pentru propiliouracil şi

metimazol. De fapt, nu ar exista diferenţe semnificative între cele 2 medicamente. Agranulocitoza este reacţia adversă cea mai severă, cu incidenţă la propiltiouracil şi metimazol de 0,44%, respectiv 0,12%. Incidenţa maximă la antitiroidiene ar fi de 1:500. În cazul metimazolului ar exista o relaţie doză - efect.

2

Agranulocitoza poate apărea în primele săptămâni sau după perioade lungi de tratament. Pacienţii sesizează ca semn de debut, sensibilitate faringiană şi febră. De obicei agranulocitoza este reversibilă la întreruperea antitiroidienelor, iar recuperarea poate fi accelerată prin rhGCSF (factor de stimulare a granulocitelor). De menţionat că tirotoxicoza poate evolua uneori cu granulocitopenie uşoară, care poate fi însă şi semn de agranulocitoză. De aceea, se impune determinarea periodică a leucocitelor.

Cea mai frecventă reacţie adversă constă, de fapt, în erupţii cutanate. Aceastea pot fi urticariane, papulare, uneori purpurice. De cele mai multe ori cedează spontan, fără întreruperea terapiei. Uneori necesită antihistaminice H1, corticosteroizi, sau schimbarea antitiroidianului. De remarcat că nu există sensibilizare încrucişată între propiltiouracil şi metimazol.

În cursul terapiei cu antitiroidiene se observă de asemenea, febră, hepatită, nefrită. Testele hepatice pot fi alterate la doze mari de propiltiouracil. Vasculita apare rar, dar observaţii recente evidenţiază anticorpi ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibodies) la aproximativ 50% din pacienţii trataţi cu propiltiouracil. Apariţia acestor anticorpi este însă rară la metimazol.

3