MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE

Clasificarea medicamentelor

Tehnica farmaceutica este stiinta care se ocupa cu studiul notiunilor teoretice si practice necesare realizariiformelor farmaceuticesi cu evaluarea biofarmaceutica a medicamentului.

Medicament sau agent terapeutic este orice substanta sau orice amestec de substante folosite pentru vindecarea, ameliorarea sau prevenirea bolilor sau pentru diagnosticarea unor stari patologice.

O substanta cu efect terapeutic, substanta medicamentoasa devine medicament numai dupa prelucrarea sa intr-o forma framaceutica.

Formele farmaceutice sunt mijloace prin care molecule de substanta medicamentoasa sunt eliberate si ajung la locul de actiune din organism.

In crearea unui medicament sunt implicati numerosi factori:

- Natura substantei medicamentoase;

- Calea de administrare;

- Forma farmaceutica in care substanta activa urmeaza a fi prelucrata;

- Substante auxiliare necesare realizarii acestei forme;

- Viteza de actiune dorita;

- Modul de conditionare;

- Conservarea medicamentului si stabilirea probelor de control adaptate fiecarei forme farmaceutice.

Pe parcursul desfasurarii sale tehnica farmaceutica abordeaza o serie de preocupari variate toate legate de prepararea medicamentului:

- Studiul realizarii (conceperii si prepararii) de noi medicamente;

- Studiul biodisponibilitatii medicamentului;

- Studiul operatiilor generale aplicate in domeniul farmaceutic;

- Studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizarii diferitelor forme farmaceutice;

- Studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice;

- Studiul problemelor legate de conditionarea medicamentelor;

- Controlul calitatii formelor farmaceutice pentru asigurarea securitatii pacientilor.

Medicament = substanta sau asociere de substante care se utilizeaza in scopul vindecarii sau diagnosticarii unei maladii prezente la om sau animale.

1

O.M.S medicament = orice subsatanta sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat in vederea modificarii sau studierii unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice in interesul subiectului caruia ii este administrat.

Medicatia = totalitatea medicamentelor utilizate in tratarea unei boli sau a unor afectiuni ale unui sistem, aparat sau organ.

Medicamentele ca forme farmaceutice se obtin intotdeauna pornind de la substanta medicamentoasa.

Substanta medicamentoasa (substanta activa / substanta farmaceutica) este componenta a unei forme farmaceutice care imprima propietatile farmaceutice ale medicamentului. Se mai intalneste sub denumirea de drog ( nume folosit initial pentru produse vegetale cu actiune terapeutica ) sau de principiu activ (nume care se da mai ales substantelor cu actiune terapeutica din produsele vegetale).

Clasificare

Pot fi de origine foarte diferita:

1. Produse minerale:

- Naturale, utilizate ca atare;

- Produse elaborate prin reactii chimice.

2. Produse biologice obtinute plecand de la:

a. Produse vegetale:

- Plante intregi sau parti de plante;

- Produse de exudatie ale plantelor;

- Concentrate de principii active;

- Substante chimice definite izolate din plante.

b. Produse animale:

- Organe ,tesuturi sau glande;

- Extracte de tesut;

- Constituenti activi obtinuti din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri terapeutice);

- Produse elaborate de microorganisme(antibiotice, enzime, vitamine).

3. Produse de semisinteza sau sinteza

La realizarea unei forme farmaceutice se mai folosesc si substante auxiliare (solventi, vehicule, adjuvanti,excipienti).

Aceste substante indeplinesc rol de:

2

- Dizolvarea sau dispersarea substantelor active;

- Incorporarea substantelor active si realizarea formei farmaceutice de o anumita consistenta;

- Marirea stabilitatii substantei medicamentoase;

- Ameliorarea caracteristicilor organoleptice.

Substantele auxiliare pot fi:

- Produse naturale

- Produse de semisinteza;

- Produse de sinteza.

Forma farmaceutica se mai intalneste sub denumirea de preparat sub forma galemica.

Criteri de clasificare a formei farmaceutice:

1 . Dupa modul de formulare:

- Medicamente oficinale;

- Medicamente magistrale;

- Medicamente industriale.

1.1. Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se perpara dupa formule fixe prevazute in farmacopeele actuale, au o durata de pastrare mai mare, de cele mai multe ori se gasesc gata preparate in farmacie si se pot elibera ca atare sau asociate cu alte medicamente in preparate magistrale. La prescrierea lor medicul nu specifica formula de preparare ci numai denumirea respectiva si cantitatea. Ex: solutii de citrat de magneziu, pulbere pentru solutie Bourget. Sunt considerate preparate oficinale preparatele prevazute in FR Ⅹ

1.2. Medicamentele magistrale sunt preparate a caror formulare este stabilita de medic sub forma de reteta sau prescriptie. Formulele magistrale se efectueaza in intregime in farmacie la cerere numai pe baza de prescriptie medicala, au o conservare limitata.

1.3. Medicamente industriale sunt medicamente preparate in industrie sau in laborator dupa forme aprobate de minister sau care provin din import, au o componenta fixa si actiune bine determinata, fiind introduse in terapeutica sub numele generic DCI. Aceste medicamente pot purta si o denumire conventionala inregistrata si folosita in exclusivitate de producator daca are un nume depus. Medicamentele preparate in industie sunt stabile, putand fi pastrate si folosite mult timp dupa fabricare, productia se realizeaza in sarje sau loturi. O sarja sau un lot reprezinta cantitatea dintr-un produs obtinut in cursul unui ciclu de fabricatie. Medicamentele obtinute pe cale industriala trebuie sa corespunda exigentelor impuse si sunt verificate de normele elaborate de comisia medicamentului din Ministerul sanatatii.

2. Dupa conceptia terapeutica:

3

- Medicamente alopate;

- Medicamente homeopate;

2.1. Medicamentele alopate reprezinta majoritatea preparatelor folosite curent in terapeutica. Medicatia alopata se bazeaza pe cunoasterea proprietatilor substantei medicamentoase, a moduli lor de actiune pana la nivelul celular.

2.2. Medicamentele homeopate actioneaza dupa legea similitudinii, adica un medicament homeopat este folosit in combaterea unei boli dac el provoaca omului sanatos simptome ca maladia respectiva. Ex: un medicament care produce la un om sanatos o febra febrila administrat unui bolnav care are stare febrila produce vindecarea.

Produsele homeopate se administreaza in cantitati extrem de mici, se prepara dupa un regim si metode particulare.

Se pot folosi:

- Droguri de origine vegetala, produse vegetale de preferinta proaspete;

- De origine animala, insecte, organe de animale sau secreti biologice, in special veninuri;

- Produse chimice substante pure sau complecsi chimici de origine naturala.

Materiile prime folosite trebuie sa fie de o puritate avansata, este foarte important modul in care se face diluarea, agitare prelungita favorizand actiunea homeopata prin transferul de energie, principiul dinamizarii avand o importanta deosebita.

3. Dupa sistemul de dispersie formele farmaceutice se impart in:

- Dispersii omogene;

- Dispersii neomogene;

3.1. Dispersiile omogene sunt dispersi moleculare sau micromoleculare in care componentele au afinitate reciproca (miscibilitate, solvatare), moleculele se intrepatrund fiind de dimensiuni apropiate mai mici de 10-7cm si formeza o singura faza cu 2 sau mai multe specii de molecule, se mai numesc solutii reale, adevarate.

Dupa modul de obtinere a formelor frmaceutice din categoria dispersiilor moleculare sa impart in:

a. Solutii obtinute prin dizolvare :

- Solutii medicamentoase;

- Solutii injectabile si perfuzabile;

- Solutii oftalmice.

b. Solutii obtinute prin extractie :

- Solutii extractive apoase;4

- Solutii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).

3.2. Dispersii neomogene (eterogene) sunt dispersii formate din 2 sau mai multe faze. Formele farmaceutice din acesta categorie sunt caracterizate prin suprafete de separatie intre faze cu consecinta aparitiei unor fenomene specifice de interfata.

Marimea particulelor fazei dispersate determina clasificarea dispersiilor eterogene in 3 grupe mari:

- Dispersii ultramicroeterogene;- Dispersii microeterogene;- Dispersii macroeterogene.3.2.1. Dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne intre 1-

100 nm.

Exemple:

- Solurile (mucilagiile) de macromolecule;- Gelurile specifice sistemelor micelare;- Microemulsiile si latexuri;- Unii lipozomi, nanoparticule si nanosfere.

3.2.2. Dispersii microeterogene cu dimensiunea particulelor fazei interne intre 100 nm- 10 µm.

Exemple:

- Latexuri, nanocapsule, nanosfere,lipozomi;- Aerosoli;- Microcapsule, microsfere;- Emulsii si unele suspensii;- Unguente;- Supozitoare.

3.2.3. Dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiune particulelor fazei disperse intre 10 µm si 1000µm .

Exempe:

- Emulsii grosiere;- Unele suspensii;- Unguente;- Supozitoare;- Majoritatea pulberilor;- Comprimate;- Granule;- Pilule;- Ceaiurile.

4. Dupa calea de administrare;

- Medicamente administrate pe cale orala (enterala);

5

- Medicamente administrate pe cai parenterale;

- Forme farmaceutice administrate pe cai transmucozale;

- Forme farmaceutice administrate pe cale cutanata.

5. Dupa locul de actiune:

5.1. Medicamente cu actiune locala sau topica, medicamente de uz extern, sunt forme farmaceutice care se aplica pe piele sau mucoase si sunt utilizate pentru actiunea lor locala. Cele preparate in farmacie se elibereaza cu eticheta rosie cu mentiunea „extern”.

5.2. Medicamente cu actiune generala sau sistemica, in acesta categorie intra preparate farmaceutice de uz intern (preparate orale), cele parenterale si unele supozitoare. Medicamentele cu administrare orala se elibereaza cu eticheta albastra cu mentiunea „intern”, in cazul preparatelor obtinute in oficina.

Medicamentele cu actiune generala se pot imparti la randul lor in functie de modul si de viteza de eliberare a substantelor active in:

5.2.1. Medicamente conventionale (clasice sau cu eliberare imediata);

5.2.2. Medicamente cu eliberare modificata :

a. Forme farmaceutice cu eliberare accelerata;

b. Forme farmaceutice cu eliberare incetinita, care la randul lor pot fi:

- Cu cedare repetata;- Cu cedare prelungita;- Cu cedare controlata (programata).

c. Medicamente cu eliberare la tinta.

6. Dupa operatiile farmaceutice aplicate la obtinerea lor:

- Medicamente obtinute prin dizolvare (simpla, prin intermediu, extractiva sau partiala);

- Medicamente obtinuta prin dizolvare simpla sau extrctiva urmata de alte operatii, ex: siropuri, potiuni, emulsii,aerosoli, extracte, ape aromatice.

- Medicamente obtinute prin dispersare (emulsii, suspensii, serosolii, unguente, pulberi);

- Medicamente obtinute prin dispersare si aglutinare (granulate, granule, pilule);

- Medicamente obtinute prin dispersare, aglutinare si modelare (supozitoare, pilule);

- Medicamente obtinute prin dispersare si comprimare (comprimate).

7. Dupa repartizarea dozelor de substanta activa in forma farmaceutica medicamentoasa, pot fi:

6

7.1. Forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea in doze este realizata de catre preparator. Aceste preparate ofera o mai mare precizie de dozare si facilitare la administrare. Ex: pulberi divizate, pilule, comprimate, supozitoare, fiole.

7.2. Forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple din care bolnavul trebuie sa masoare el insusi doza prescrisa de medic din preparat.

Avantaje:

- Fractionarea usoara a dozelor si posibilitatea de adaptare a posologiei la fiecare bolnav;

Dezavantaje:

- Lipsa de precizie in prelevarea dozelor;

Exemple: solutii, siropuri, suspensii, pulberi nedivizate, granulate.

8. Dupa actiunea terapeutica;

- Locul de actiune (criteriul anatomic);

- Tipul de actiune al medicamentului (criteriul terapeutic);

- Identitatea chimica a substantei medicamentoase.

In general medicamentele sunt clasificate tinand seama de principala lor indicatie terapeutica (antibiotice, antihipertensive, antiacide, etc.). Clasificarea A.T.C (anatomica, terapeutica, chimica) coceputa de consiliul nordic al medicamentului este singura luata in considerare de O.M.S si ea sta la baza Nomenclatorului de Medicamente al M.S (Ministerul Sanatatii).

9. In functie de eliberare:

- Medicamente etice, care necesita recomandarea scrisa a medicului (sunt eliberate de catre farmacist).

- Medicamente care se pot elibera la cerere OTC-uri.

ETAPELE REALIZARII UNUI NOU MEDICAMENT7

Importanta formularii

In viata unui medicament exista două perioade distincte si anume:

- Prima perioada cea a conceperii si si productiei, duce la realizarea medicamentului finit;

- A doua debuteaza din momentul cand bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul conditionat pe care il foloseste iar printr-un proces dinamic medicamentul, substanta medicamentoasa isi exercita efectul terapeutic.

Realizarea unui nou medicament se desfasoara in două etape:

- Conceperea

- Producerea

I. Cunoasterea principiului activ- preformularea

Punctul de plecare al oricarui nou medicament il constituie principiul activ, adica o substanta a carei activitate terapeutica a fost stabilita si care a fost studiata aprofundat de catre chimisti, toxicologi si farmacologi.

Atunci cand se foloseste o noua substanta medicamentoasa este necesar un studiu prealabil amanuntit pentru cunoasterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu care se desfasoara de obicei intr-o anumita ordine si care este cunoscuta sub numele de preformulare.

In cadrul preformularii sunt studiate:

- Proprietatile fizice si chimice : spectrul, solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalina, stabilitatea in stare solida si in solutii;

- Unele proprietati secundare ale pulberii de substanta activa: marimea si forma particulelor, capacitatea de ardere, compatibilitatea cu excipientii.

Trebuie de asemenea cunoscut locul si mecanismul de actiune a acestei substante in organism, diferenta dintre doza terapeutica si cea toxica si modul in care patrunde in organism, adica biodisponibilitatea.

II. Formularea

- Arta de selectionare calitativa si cantitativa aprincipiilor active si a excipientilor, in functie de forma farmaceutica si de operatiile farmaceutice pe care le necesita;

- Arta de a selectiona pentru o substanta activa data o forma farmaceutica in functie de calea de administrare.

Punctul de plecare in formare unui medicament il constituie:

- Principiul activ;

8

- Substanta dotata cu proprietati terapeutice.

Componentele unui medicament sunt:

- Substantele medicamentoase;

- Substanele auxiliare;

- Materilalele de conditionare.

In cadrul procesului de creare si de productie a unui nou medicament in functie de forma farmaceutica ce trebuie obtinuta ,in faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substante active si auxiliare, metodologia de preparare corespunzatoare si modul de conditionare adecvat al noului produs farmaceutic pentru a se asigura realizarea unui medicament corect dozat si eficient.

In prectica farmaceutica termenul de formulare se foloseste pentru e desemna compozitia cantitativa si calitativa a unei forme farmaceutice.

1. Considerente ce stau la baza formularii :

Formularea unei forme farmaceutice are in vedere o serie de factori sau de considernte legate in special de:

- Proprietatile fizico-chimice ale substantei active;

- Aspectele biofarmaceutice;

- Biodisponibilitatea;

- Aspecte terapeutice.

Factorii legati de proprietatile substantei active care influenteaza formularea, fiecare tip de forma farmaceutica cere un studiu amanuntit privind proprietatile substantei active:

- Proprietati organoleptice;

- Marimea particulelor si suprafata specifica;

- Solubilitatea;

- Viteza de dizolvare;

- Coeficientul de partaj;

- Constanta de disociere;

- Proprietati cristale;

- Starea anhidra;

- Higroscopicitatea;

- Proprietati reologice si compresibilitatea pulberii de substanta activa.

Calea de administrare si forma farmaceutica9

In functie de biodisponibilitatea substantei active, de viteza de actiune dorita, de durata tratamentului si de numarul de administrari pe zi, precum si dependent de tipul de bolnav( varsta, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat) se alege calea de administrare.

Cea mai rapida absorbtie a substantei active are loc la administrarea parenterala pe cale intravenoasa.

In cazul administrarii orale actiunea este mai intarziata datorita:

- Timpului necesar tranzitului gastro-intestinal;

- Procesului de absorbtie;

- Prezentei circulatiei entero-hepatice.

Timpul de absorbtie este influentat si de forma farmaceutica administrata.

Calea orala ( enterala ) este cea mai folosita pentru administrarea sistemica a substantei active care se absoarbe prin mucoasele digestive.

Avantaje:

- Cea mai simpla, mai convenabila, mai putin periculoasa cale de administrare.

Dezavantaje:

- Intarzierea relativa a debutului actiunii;

- Posibilitati de absorbtie neregulata;

- Distrugerea unor substante active de catre enzime si secretii ale tractului intestinal.

Ex: comprimate, capsule si preparate fluide (solutii si suspensii)

Caile parenterale se prefera cand:

- Se urmareste absorbtia rapida in cazurile de urgenta;

- Cand bolnavi sunt inconstienti sau incapabili sa foloseasca medicamentatia orala;

- Cand substanta activa este inactivata pe cale orala.

Cele mai utilizate cai parenterale:

- Calea subcutanata;

- Calea intramusculara;

- Calea intravenoasa.

Calea rectala si cea vaginala se folosesc mai ales pentru actiunea locala a substantei active, dar se poate asigura si absorbtia pentru o actiune sistemica.

10

Administrarea pe aceste cai pentru actiunea sistemica prezinta avantajul ca se ocoleste bariera hepatica, in schimb absorbtia este neregulata si adesea greu de prevazut.

Ex:

- Administrare rectala: supozitoare si solutii sub forma de clisma;

- Administrare vaginala: ovule si comprimate vaginale.

Calea topica (pe piele sau mucoase) este folosita pentru actiunea locala. Absorbtia medicamentului prin piele este slaba si neregulata.

Formularile preparatelor topice:

- Unguente, creme si paste;

- Preparate sub forma de lotiuni, solutii, suspensii sau emulsii, pudre, aerosoli, spray.

Ca substante active se folosesc:

- Antiseptice;

- Antifungice;

- Agenti antiinflamatori;

- Substante emoliente si protective.

Aplicarea topica se mai poate face pe mucoase (nazala, auriculara, oculara):

- Preparate oftalmice : solutii, suspensii si unguente;

- Preparate nazale : solutii, suspensii sau emulsii;

- Preparate auriculare : solutii, suspensii sau emulsii;

Calea respiratorie: prezinta o suprafata mare pentru absorbtie atunci cand substanta activa este eliberata sub forma de aerosoli.

Substante auxiliare: sunt acele materii prime destinate a intra i compozitia unui medicamentin concentratii variabile si care au diferite roluri.

Sunt importante două calitati:

- Inertia chimica;

- Inocuitatea.

Se vor folosi numai produse cu o compozitie chimica cunoscuta si se vor fixa cu exactitate limitele de impuritati admise.

11

ALEGEREA MATERIALULUI DE CONFECTIONARE

Materialul si recipientul de conditionare vor influenta forma in special prin contactul lor direct cu medicamentul propriu-zis.

Un material pentru conditionare primara (care vine in contact direct cu medicamentul) trebuie sa:

- Fie rezistent la variatii mari de temperatura si umiditate;

- Sa nu imbatraneasca repede;

- Sa fie impermeabil la lichide, gaze si microorganisme;

- Sa nu reactioneza fizic sau chimic cu continutul medicamentos.

Materialele care asigura ambalarea (conditionarea secundara) nu au influenta directa asupra stabilitatii si conservarii medicamentului. Au rol:

- Protejare a materialului de conditionare primara;

- Faciliteaza manipularea si transportul medicamentului;

- Permite identificarea usoara a produsului;

- Informarea bolnavului asupra continutului.

Stabilirea procedeelor de fabricare si de control

Modul de fabricare a formei farmaceutice se alege in functie de medicamentul ce trebuie realizat dar si de propietatile materialului care se foloseste. In fiecare etapa trebuie sa controlati parametri critici.

In cadrul formularii procedeul de fabricatie selectat se aplica mai intai experimental, apoi se aplica la o sarja mai mare care urmeaza a fi transpusa pentru faza pilot.

Considerente terapeutice in formulare:

In formulare se va tine seama de preferintele pacientilor:

- La copii sunt recomandate preparate lichide care se inghit mai usor si pot fi diluate la dozajul corespunzator greutatii, suprafetei corporale si varstei;

- Adultii prefera preparate solide mai usor de administrat pe cale orala;

- Persoanele cu greutati la inghitire (mai ales la persoanele invarsta) se recomanda pentru administrare orala preparate fluide.

12

2. Optimizarea formularii

Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectat si studiata in cadrul etapei de dezvoltare sau de concepere se poate face intervenind in principal la trei nivele:

- La nivelul substantei medicamentoase, substanta activa poate fi influentata prin modularea proprietatilor sale fizico-chimice;

- La nivelul substantelor auxiliare;

- La nivelul procesului de fabricatie.

Limitarea biodisponibilitatii unui medicament poate fi inlaturata prin realizarea de forme farmaceutice care sa sustina un anumit profil de eliberare dupa administrare:

- Forme cu eliberare intermitenta a moleculei substantei active (forme pulsate);

- Forme cu cedare controlata;

- Forme cu eliberare la tinta.

Formele moderne utilizeaza:

- Precursori medicamentosi (prodroguri) sunt substante biologic inactive rezultate prin modularea structurii chimice a substantei de baza a carei activitate biologica se manifesta numai invivo pe cale enzimatica sau neenzimatica;

- Vectori medicamentosi de prima, a doua si a treia generatie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule si nanosfere.

3. Testarea clinica a noului medicament

Un nou medicament obtinut cu o substanta activa noua este supus ca si aceasta din urma la toate testele farmacologice si toxicologice preclinice. Dupa finalizarea acestor teste(efectuate pe animale de laborator) se trece la studiul activitatii frmacologice pe om, studii clinice care se efectueaza in trei faze:

Faza 1: acceptare la indivizi sanatosi, urmand stabilirea tolerantei umane in functie de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta activa si apoi eliminarea sa.

Faza 2: stabilirea eficacitatii produselor si aflarea dozei la voluntarii bolnavi, precizeaza daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament.

Faza 3 : eficacitatea si acceptabilitatea la un numar mai mare de bolnavi are scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat, faptul ca este mai eficace ca un „placebo” si mai util decat produsele cunoscute deja.

13

Testele clinice permit in final:

- Precizarea valorii formei farmaceutice;

- Posologia medicamentului;

- Indicatiile;

- Fenomene secundare si contraindicatiile care vor figura in prospectul noului medicament.

4. Avizarea

Noul medicament este supus avizarii pentru a se permite fabricarea sa pe scara industriala si pentru a putea fi inregistrat.orice medicament trebuie sa fie autorizat si/sau inregistrat de catre M.S.

Autorizarea este actul prin care M.S acorda unitatilor producatoare dreptul de a fabrica medicamentul. Inregistrarea este operatia prin care M.S emite actul ce permite detinerea si eliberarea de catre farmacii si depozite farmaceutice, precum si recomandarea de catre madici a unui medicament fabricat in tara sau provenit din import.

Cererea de autorizare si/sau inregistrare a unui medicament este adresata comisiei medicamentului din M.S.

La cerere se anexeaza patru dosare:

- Dosarul farmaceutic;

- Dosarul farmacologic preclinic;

- Dosarul toxicologic preclinic;

- Dosarul clinic.

5. Productia in statia pilot si la scara industriala

Dupa obtinerea brevetului de inventie, pe baza cereri de catre OSIM si a autorizatiei de fabricatie si de introducere in terapeutica, se trece la productia de laborator intr-o statie miniaturala de fabricatie, respectiv la realizarea in faza pilot. Pilotul face legatura intre serviciul de cercetare si dezvoltare si serviciul de productie directa. Urmeaza apoi fabricarea produsului in serie la scara industriala.

14

CONDITIONAREA MEDICAMENTELOR

Conditionarea este operatia complementara care urmeaza dupa prepararea unui medicament si consta in inchiderea formei farmaceutice intr-un invelis care-i confera aspectul definitiv.

Conditionarea poate fi considerata ca o prelungire a prepararii formei farmaceutice, aceste doua etape, prepararea si conditionarea primara fiind doua faze inseparabile.

Ambalajul sau materialul de conditionare reprezinta totalitatea elementelor destinate sa cuprinda sau sa inveleasca unul sau mai multe produse in vederea asigurarii integritatii acestora si sa usureze manipularea, pastrarea si administrarea medicamentelor respective.

Conditionarea unui medicament se compune din diferite elemente care indeplinesc unul sau mai multe din urmatoarele roluri:

- Rol de protectie contra solicitarilor mecanice, contra factorilor climaterici sau ai mediului inconjuratoar;

- Rol functional - de facilitare a distribuirii medicamentului si utilizarii lui de catre bolnav;

- Rol de identificare si informare privind continutul;

- Rol de promovare a medicamentului - prezentare atractiva, in armonie cu continutul si care sa inspire incredere bolnavului.

Materialul de conditionare si invelisul propriu-zis trebuie sa raspunda urmatoarelor exigente:

- Rezistenta fizica suficienta;

- Impermeabilitate si posibilitate de etanseizare;

- Inertie fata de continut;

- Inocuitate absoluta (sa nu aiba transfer ionic);

- Comoditate la utilizare.

15

Materiale de conditionare pentru medicamente

1. Sticla. Recipiente de sticla

Sticla este unul din cele mai folosite materiale de conditionare.

Avantaje:

- Transparenta;

- Stralucire;

- Impermeabilitate pentru majorita agentilor externi;

- Rigiditate si stabilitate;

- Rezistenta la socuri termice;

- Usurinta la curatire si posibilitatea de refolosire;

- Pret de cost relativ scazut.

Dezavantaje:

- Fragilitate; Compozitia sticlei

- Densitate specifica mare.

Compozitia sticlei: Din punct de vedere chimic, sticla este formata dintr-un amestec complex de silicati sau borosalicati de sodiu potasiu, calciu, aluminiu si alte metale.

La obtinerea sticlei se folosesc:

a) Vitrifianti : cuart sau cristal de stanca si bor sub forma de borax, care prin topire trece in anhidrida borica.

b) Fondanti : oxizi de sodiu, potasiu sau carbonatii alcalini respectivi.

c) Stabilizanti : carbonati alcalino terosi si ai altor metale polivalente, care trec prin incalzire in oxizi respectivi.

Materiale auxiliare folosite:

- Afanati – elimina gazele rezultate din descompunerea termica;

- Opacizanti;

- Decoloranti;

- Pigmenti.

16

Proprietatile farmaceutice cele mai importante ale sticlei sunt:

- Puritate si permeabilitate;

- Sterilizabilitate;

- Proprietati mecanice, fragilitate;

- Proprietati optice: transparenta;

- Stabilitate chimica.

Criterii de alegere a tipului de sticla pentru conditionarea medicamentului:

Alegerea unui anumit tip de sticla se face in functie de stabilitatea chimica.

Pentru recipiente obisnuite (borcane si flacoane) se foloseste in mod curent sticla silico-calco-sodica (sticla ordinara) la care se adauga un mic procent de oxidare de aluminiu pentru cresterea rezistentei chimice si fizice.

Pentru flacoane si fiole in care se conditioneaza preparatele injectabile se va folosi sticla cu o rezistenta hidrolitica inalta.

Imbunatatirea calitatilor sticlei:

- Sticla se trateaza cu vapori sau solutii de acizi sau saruri acide;

- Metode moderne prevad siliconarea sticlei, care se realizeaza prin:

-tratare cu diclordimetilsilan;

-pe cale uscata;

-pe cale umeda.

Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai buna golire a continutului din recipient.

In functie de rezistenta lor hidrolitica, recipientele de sticla se clasifica in:

- Tip I : obtinuta din sticla neutra (de borosilicat), este o sticla cu rezistenta hidrolitica foarte mare, neutra in masa, se foloseste pentru confectionarea fiolelor si flacoanelor pentru preparatele parenterale. Este o sticla cu pret de cost ridicat.

- Tip II : obtinuta din sticla silico-calco-sodica (sticla obisnuita)tratata superficial. Este o sticla din care de asemenea se fabrica fiole si flacoane pentru preparatele parenterale, care insa nu pot fi refolosite;

- Tip III : recipiente confectionate din sticla obisnuita, cu rezistenta hidrolitica moderata, acest sort fiind indicat numai pentru conditionarea preparatelor parenterale neapoase pentru pulberi de uz parenteral, si pentru preparate de uz neparenteral;

- Tip IV : recipiente confectionate din sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica joasa, pentru preparatele lichide, semisolide, solide, dar nu de uz parenteral.

17

2. Materiale plastice :

Avantaje :

- Greutate si volum redus;

- O mai mica fragilitate decat a recipientelor de sticla;

- Transparenta;

- Rezistenta la rupere;

- Claritate si opacitate;

- Sililare la cald;

- Inscriptionare variata;

- Manevrare usoara;

- Libertate de design

- Costuri reduse.

Dezavantaje:

- Permeabilitate pentru lumina, aer si vapori de apa;

- Adsorbtia unor componente ale medicamentului;

- Pierderea unor componente volatile prin absorbtie si evaporare la suprafata;

- Patrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi din materialul plastic in produsul medicamentului prin dizolvare sau abraziune de suprafata;

- Rezistenta mecanica insuficienta;

- Posibilitatea aparitiei unor probleme de toleranta, toxicitate si stabilitate;

- Nu sunt rezistente la caldura.

Structura materialelor plastice :

Masele plastice au o structura macromoleculara de natura organica. Sunt polimeri inalti formati din lanturi lungi de monomeri.

Aceste lanturi liniare sau in parte ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite intre ele prin diferite legaturi:

- legaturi intre diferiti atomi ai aceluiasi lant (legaturi covalente);

- legaturi secundare intre lanturile mai mult sau mai putin paralele (punti de hidrogen, legaturi polare, forte Van der Waals).

18

Masele plastice poseda doua proprietati mecanice esentiale:

- plasticitatea;

- elasticitatea.

Fabricarea materialelor plastice pentru conditionarea medicamentelor

Polimeri inalti se obtin de la monomeri, fie prin polimerizare (polietilene, polipropilene, policlorura de vinil, polistirenul), fie prin policondensare (poliesteri).

Polimerii inalti obtinuti sunt apoi amestecati cu adjuvanti (plastifianti, stabilizanti, agenti de umplutura), obtinand pulberea pentru modelare, care se face diferit, in functie de comportarea polimerilor la incalzire.

Din acest punct de vedere polimeri inalti se impart in:

- polimeri inalti termoplastici – se inmoaie la cald si pot fi prelucrati in diferite forme dupa amestecarea cu diversi adjuvanti pot fi inmuiati si remodelati la infinit fara a se produce modificarea proprietatii lor.

- Polimeri inalti termorezistenti - nu se inmoaie prin incalzire, odata formati este dificil sau chiar imposibil de deformat.

Factori care modifica proprietatile polimerilor

1. Proprietatile chimice ale polimerilor :

- Legatura chimica- natura legaturii chimice poate fi atat interatomica, cat si intermoleculara;- Proprietati de rezistenta chimica- tipul de molecula din interiorul polimerului poate avea o

influenta majora asupra duritatii si densitatii.- Comportamentul vasccoelastic- arata cum se pot deforma polimerii cand sunt supusi tensiunii

si temperaturilor apropiate de Tg (punct de topire si inmuiere).- Forma moleculara;- Flexibilitatea si duritatea;- Cristalizarea;- Proprietatile de bariera.

2. Proprietatile fizice ale polimerilor :

- Duritatea;- Capacitatea de topire;- Rezistenta la impact;- Imbatranirea.

Principalele mase plastice utilizate pentru conditionarea medicamentelor

19

1. Polimeri termoplastici

Polietilenele (PE)- compusi de polimerizare a etenei, avand o structura liniara sau ramificata, pot fi:

- „cu densitate joasa” (sau de inalta presiune) polimeri cu masa moleculara mica.

- „cu densitate mare” (sau de joasa presiune) polimeri cu masa moleculara mai mare.

- „liniara cu densitate joasa”

Polietilena cu densitate mare este mai alba, mai opaca si mai rigida, rezistand la temperaturi de pana la 1150 C. Este mai putin permeabila la gaze si vapori de apa si mai putin afectata de grasimi, uleiuri si hidrocarburi.

Nu este folosita doar pentru recipiente farmaceutice, ci si pentru ambalarea alimentelor precum laptele sau a materialelor chimice ca decolorantii.

Polietilena cu densitate joasa este un solid, incolor si transparent in strat subtire, iar in strat gros este opaca, translucida, albicioasa, flexibila si rezistente la soc.

Este sensibila la temperaturi de 60-800C.

Polietilena este cel mai utilizat material pentru conditionarea medicamentelor:

- Se poate modela prin diferite procedee: injectare, extrudere, comprimare, laminare.

- Se pot combina sorturile de polietilena si se pot confectiona flacoane cu pereti supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub forma de picaturi), recipiente rigide, tuburi pentru comprimate si pulberi, tuburi pentru unguente, seringi si fiole autoinjectabile, pungi, piculete, s.a

Limitarile PE in conditionarea medicamentelor:

- Permeabilitate fata de oxigen;

- Bariera scazuta pentru miros;

- Permeabilitate inalta pentru halogeni;

- Modificarea proprietatilor mecanice si permeabilitatii in prezenta uleiurilor;

- Rezistenta mica la acizi oxidanti;

- Tendinta de rupere sub presiunea mediului ambiant.

Etilena acetat de vinil (EVA)- este un copolimer cu proprietati care depind de capacitatea de acetat de vinil folosita in reactie si de greutatea moleculara a polimerului (GM).

Copolimerii de EVA au duritate, flexibilitate si capacitate buna de sigilare la cald.

Sunt folositi ca adezivi extrudabili in structuri plasto-merice multistrat.

Etilena acid acrilic (EAA) este un polimer superior in ceea ce priveste adezivitatea, sigilarea la cald si rezistenta la stres.

20

Este folosit in conditionarea farmaceutica pentru recipiente flexibile.

Etilena vinil alcool (EVOH) se foloseste in conditionarea farmaceutica si alimentara. Este utilizata ca un plastomer bariera pentru oxigen, arome si mirosuri.

Alcool polivinilic (PVOH) este solubil in apa, este amorf si atactic . Datorita dificultatii in procesarea PVOH, polimerul nu este folosit foarte des. Recipientele din PVOH trebuie protejate de umiditate printr-o conditionare secundara corespunzatoare. Se utilizeaza ca material de conditionare pentru materialele textile (halata, lenjerie) din spital.

Polipropilena (PP) este un polimer cu transparenta mare, permeabil la gaze, rezistent la solventi organici. Este afectata de lumina, radiatii UV si aer. Este folosita pentru confectionarea articolelor care se sterilizeaza la fierbere. Este cel mai folosit material pentru seringi. Se pot face filme si ambalaje rigide.

Policlorura de vinil (PVC) obtinuta prin polimerizarea controlata a clorurii de vinil la cald, in prezenta peroxizilor, este o rezina sub forma de pulbere alba, inodora si insipida, o materie rigida, care se lucreaza ca un metal usor.

PVC rezista la acizi concentrati, baze, alcooli, grasimi, uleiuri si numerosi solventi organici, dar se umfla in contact cu hidrocarburile aromatice si este dizolvata de esteri si cetone. Este putin permeabila pentru gaze si esente si pentru vapori de apa.

Datorita rigiditatii este folosita limitat ca material de conditionare. Prin adaos de plastifianti se obtine un material mai suplu, folosit pentru obtinerea de tuburi, pliculete, cutii, flacoane, fiole mari sau saci pentru solutii perfuzabile.

Este folosita exclusiv pentru fabricarea blisterelor si filmelor din 1980.

Din punct de vedere toxicologic, PVC, monomerul, este cancerigen, dar polimerul insusi nu prezinta niciun pericol. In schimb, plastifiantii si lubrifiantii adaugati pot avea efect toxic, de aceea se impune efectuarea de teste de inocuitate inainte de folosire.

Fluoropolimerii sunt cunoscuti sub denumirea de teflon.

Teflonul- politetrafluoretilena (PTFE) este un polimer cristallin si foarte inert. Nu se foloseste direct in conditionare ci doar in echipamentele de conditionare, mai ales la acoperirea suprafetelor sigilate la cald.

Aclar-policlortrifluoretilena (PCTFE) este foarte cunoscut in conditionarea farmaceutica, in conditionarea tip blister.

Polistirenul se obtine prin polimerizarea stirenului, este ieftin si se foloseste pentru confectionarea de cuti, flacoane sau tuburi rigide.Este materialul netoxic, incolor si inodor, se poate colora usor si se muleaza prin injectare sau termoformare.Este rezistent la acizi, baze, uleiuri si alcooli, dar nu se poate folosi pentru conditionarea hidracarburilor si majoritatii solventilor organici.Poliamidele sunt materiale obtinute prin policondensare in lanturi liniare. Se cunosc sub numele de „rilsan” si nylon.

21

Rilsanul se prepara pornind de la ulei de ricin prin diferite reactii chimice se inmoaie la 1850C. Rezista la acizi, baze si solventi dar este atacat de clor si uleiuri. Este transparent, sterilizabil la cald si foarte putin permeabil pentru gaze. Permite conditionarea sub vid.Se foloseste pentru confectionarea filmelor, saculetelor, seringi, materiale chirurgicale si biberoane.

Nylon-ul este un polimer hidrofil, uti;izat in domeniul farmaceutic pentru co extrudare in structura multistrat cu rol de bariera pentru gaze.Policarbonatii prezinta o excelenta transparenta si o rezistenta remarcabila la soc si caldura. Se utilizeaza pentru seringi, flacoane de plasma, canule pentru perfuzie si biberoane.

Derivatii de celuloza: sunt materiale plastice pbtinute prin tratarea celulozei naturale in scopulplasticizarii:

- Celuloza regenerata (xantogenat de celuloza) cunoscuta sub numele de celofan este un material netermoplastic sub actiunea caldurii pierde treptat umiditatea devenind fragil si casant dar isi poate redobandi supletea rehidratanduse in atmosfewra umeda. Este putin permeabil pentru gaze, vapori de esenta si pentru lichide nemiscibile cu apa. Absoarbe foarte usor apa. Filmele de celuloza regenerate se pot colora si imprima, se pot suda prin presare la 1300C, sunt netoxice si se utilizeaza pentru acoperirea ambalajelor individuale din carton.

- Nitroceluloza se foloseste pentru lacuirea hartieisi cartonului, iar prin aditie de camfor da celuloidul.

- Acetatul de celuloza se utilizeaza sub forma de filme transparente. Peliculele de acetat de celuloza se lipesc usor fiind solubila in solventi ca acetona. Sunt permeabile pentru vaporii de apa. Rezista la incalzire pana la 1750C, apoi se carbonizeaza. Se umfla in prezenta apei. Filmele permeabile la umiditate si oxigen sunt foarte utilizate in alimentatie si farmacie.

- Siliconele se folosesc in conditionare pentru inchiderea recipientelor si ca invelisuri de suprafata pentru tratarea hartiei si mai ales pentru hidrofobizarea sticlei.

2. Polimeri termorezistenti

Fenoblastele obtinute prin policondensarea fenolilor si aldehidelor. Bachelita este un policondensat de formol si fenol.

Aminoplastele obtinute prin policondensarea aldehidelor si aminelor. Cele mai importante sunt rezinele melamina-formol. Aceste rezine servesc ca accesorii de ambalare pentru inchiderea flacoanelor sau ca invelis. Sunt lipsite de toxicitate.

Poliesteri rezulta din actiunea diacizilor asupra polialcoolilor si sunt in general copolimerizati cu un monomer stirenul. Se folosesc ca invelis protector.

Poliuretrani rezulta din actiunea diizocianatilor asupra polialcoolilor, se utilizeaza ca lacuri de acoperire si lipire. Materialele dentare, materialele de sudura, pompe de sange. Sunt folosite si ca filme cu permeabilitate diferita fata de substantele active utilizate in eliberarea transdermica.

22

3. Elastomerii

Sunt o clasa de polimeri, cunoscuti sub numele de cauciucuri. Sunt materiale formulate complexe continand intre 2-10 aditivi pentru a obtine proprietatile dorite in utilizarea farmaceutica.

In aceasta grupa sunt cuprinse:

- Cauciucuri naturale;

- Cauciucuri sintetice;

- Cauciucuri siliconice.

Elastomerii naturali contin cauciuc extras din arborele de cauciuc. Elastomerii sintetici sunt polimeri derivati din produse petrochimice. Cauciucurile obisnuite folosite in conditionarea farmaceutica: butil cauciuc, clorobutil cauciuc, cauciuc natural, cauciuc silicon.

In preparare toate trebuie supuse vulcanizarii care are scopul de a le diminua plasticitatea si de a le creste elasticitatea deoarece elastomeri sunt polimeri alifatici cu numeroase legaturi duble.

Cauciucul natural

Este un polimer inalt al izoprenului, are un grad de polimerizare 3000-4000 si M=200000-300000. O vulcanizare cu sulf 30% conduce la un produs rigid, dur cu rezistenta mecanica si electrica numit ebotina, utilizat ca material medico chirurgical.

Avantaje:

- Excelenta elasticitate;

Dezavantaje:

- Permeabilitate la gaze;

- Sensibil la oxidare;

- Migrarea impuritatilor si adjuvantilor.

Pentru imbunatatirea calitatilor se adauga o serie de adjuvanti:

- Plastifianti cu rol de a facilita dispersia si a permite prelucrarea la o temperatura joasa(uleiuri, ceruri minerale, acid stearic, ftalati);

- Vulcanizanti : sulf;- Acceleratori ai vulcanizarii : derivati organici sulfurati;- Antioxidanti : derivati fenolici, amine aromatice;- Produse de umplere pentru întarire (silice, caolin, carbune, CaCO3,BaSO4);- Pigmenti si coloranti : oxizi metalici (Fe,Co,Cr) coloranti organici, carbune;- Agenti conservanti : amine, tiazoli;- Activatori : oxid de zinc, acid stearic;- Lubrifianti : uleiuri.

Cauciucurile sintetice 23

Sunt mai rezistente la imbatranire si solventi, mai impermeabile la gaze si vapori de apa si au o compozitie mai constanta.

Pentru confectionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil.

Se pot obtine diverse sorturi de cauciuc sintetic prin asocieri variate de monomer si adjuvanti (cauciuc clor butil, cauciuc nitril).

Cauciucuri siliconice

Sunt polimeri de dimetil xiloxan.

Avantaje:

- Stabil la caldura si frig;- Rezistent la ozon;- Material puternic hidrofob.

Dezavantaje:

- Permeabil la gaze si vapori de apa;- Rezistenta limitata la solventi;- Pretul de cost ridicat.

Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru conditionare si pentru fabricarea de obiecte diverse:

- Dopuri pentru flacoane;

- Legaturi pentru inchidere;

- Tetine si capace pentru biberoane;

- Tuburi si racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzi de sange;

- Sonde.

Pentru conditionarea farmaceutica elastomerii au urmatoarele caracteristici:

- Rezistenta mare;

- Rezistenta la solventi;

- Rezistenta la radiatii si ozon;

- Rezistenta la interactiunea cu componenti conditionati;

- Impermeabilitate la gaze si umiditate;

- Elasticitate.

4. Materiale si aliaje

24

Pentru conditionarea primara a medicamentelor sunt utilizate:

• Aluminiul este cel mai folosit metal, datorita proprietatilor sale

- Masa specifica mica;- Maleabilitate;- Rezistenta chimica (datorite formarii la suprafata metalului a unui strat de oxid de aluminiu).

Stratul superficial de oxid de aluminiu are caracter amfoter si poate fi dizolvat de acizi si de alcooli.

Poate fi tras in folii care sunt usoare, relativ rezistente la oxidare, etanse la miros si gaze, opace la lumina vizibila si la raze UV.

Din aluminiu se confectioneaza tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilina folii termosudate.

• Staniul prezinta rezistenta la aer, maleabilitate si inocuitate (cu conditia sa se foloseasca in aliaj cu 97% staniu fin).Este insa un metal costisitor.

• Plumbul este din ce in ce mai rar folosit pentru confectionarea tuburilor pentru unguente datorita toxicitatii sale.

• Otelul inoxidabil este utilizat pentru confectionarea de containere, cuve de stocare a medicamentelor, ustensilelor si diverselor piese ale aparatelor care vin in contact cu medicamentul.

5. Materiale celulozice (hartia si cartonul)

Din fibrele de celuloza se confectioneaza pentru conditionare capsule, pungi, saci, cutii, etichete.

In farmacii ambalajele de hartie se folosesc ca materialul pentru conditionare primara (capsule de hartie sau pliculete pentru pulberi divizate, pungile de hartie pentru pulberile nedivizate, produse vegetale: ceaiuri).

Cartonul este folosit pentru fabricarea de cutii folosite la conditionarea secundara.

Prezinta dezavantajul ca nu ofera o protectie suficienta contra umiditatii aerului, oxigenului si microorganismelor.

Pentru imbunatatirea conditionarii hartia este tratata special:

- Acoperita cu ceara (hartie pergaminata, cerata)- Cu metale: aluminiu;- Cu materiale plastice:polietilena, policlurura de vinil.

Ele se aplica prin:

- Extrudare (procedeu de prelucrare a materialelor, in principal metale si mase plastice, constand in trecerea fortata a materialului printr-o matrita);

- Termosudare (tehnica Blister);- Evaporarea solutiilor, emulsiilor pe suprafata hartiei.

25

6. Asocieri ale materialelor de conditionare.Acoperirea si folosirea de sisteme complexe protectoare

Diferite materiale de conditionare pot fi asociate sub forma de invelisuri sau de complecsi. Acoperirile completeaza proprietatile unui material rigid care joaca in special rol de suport.

Pentru acoperire se folosesc:

- Silicati vitrifiabili : email pe suport ceramic sau metalic;

- Materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri fie ca vopsele;

- Lacuri : solutii coloidale de rezine naturale sau sintetice in solventi volatili;

- Vopselele pot fi aplicate direct pe suport;

- Silicone pe hartie;

- Parafina ca invelis exterior al ambalajelor de hartie si carton pentru hidrofobizare, sau pentru acoperirea dopurilor.

Sistemele complexe protectoare sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de natura diferita fiecare film completand proprietatile si/sau completand inconvenientele altora.

Din complecs(filme si folii laminate) se obtin pungi, capsule de acoperire, folii si benzi sudate.

Tipuri de recipiente si articole de conditionare primara

Se utilizeaza:

- Recipiente incolore, translucide pentru formele stabile;- Recipiente bine inchise;- Recipiente inchise etans sau ermetic;- Recipiente cu o singura doza(ex:fiole, microrecipiente pentru colire);- Recipiente cu mai multe doze, conditionate impreuna, nedivizate, care servesc pentru

prelevarea de portiuni succesive de medicament si asigura stabilitatea si eficienta acestuia pe toata perioada administrarii.

Sistemele de inchidere trebuie sa indeplineasca anumite conditii:

- Sa fie rezistente si compatibile cu produsul si cu spatiul de deasupra acestuia;- Daca recipientul trebuie deschis de mai multe ori sa permita reinchiderea;- Sa se poata aplica cu viteza mare in cazul productiei automate fara a scadea capacitatea de

inchidere;- Sa fie decorative;- Sa ofere informatii aditionale, rezistenta la manipulare de catre copii, posibilitatea de folosire

ca masura de administrare a dozelor;- Sa previna sau sa limiteze schimbarile cu atmosfera.

26

Pentru diferite forme farmaceutice se utilizeaza sisteme de inchidere speciale:

- Flacoane din sticla, multidoze;

- Flacoane din plastomeri, multidoze;

- Flacoane picatoare, mutidoze;

- Recipiente pentru preparate semisolide multidoze : cutii din sticla, plastomeri sau metale (aluminiu), de forma cilindrica cu deschidere larga, incolore sau colorate, inchise ci capac care se insurubeaza. Se folosesc pentru a conditiona ex tempore (pe loc) formele semisolide (unguente, paste)sau solide (supozitoare comprimate pulberi) cat si pentru medicamentele industriale si cosmetice;

- Recipiente pentru comprimate si capsule : sunt fabricate din sticla, plastomeri sau metale cu forma cilindrica cu sau fara caneluri, cu inchidere care se insurubeaza sau rezistenta la deschidere de catre copii. Alte flacoane au prevazut in capac substante pentru protectia contra umiditatii (silicagel);

- Recipiente cu sisteme de inchidere speciale cu bila pentru linimente si antisudorifice, capac cu ventil sau doze metalice pentru aerosoli sub presiune;

- Recipiente cu mai multe doze , conditionate individual se aplica la forme solide, ambalaje pentru supozitoare si ovule.

Conditionare a in doze unitare:

Avantaje:

- Permite manipularea si administrarea medicamedtelor in conditii igienice;

- Protejarea preparatelor farmaceutice solide de umiditate si frecare;

- Asigura o dozare corecta in special pentru preparatele lichide;

- Prezinta volum si masa mica;

- Evita risipa de medicament;

- Se micsoreaza riscurile folosite necontrolate a medicatiei de catre copii.

Dezavantaje:

- Este o conditionare costisitoare;

- Se poate aplica numai la preparatele realizate pe cale industriala.

27

Ambalarea medicamentelor

Recipientul (conditionarea primara) si ambalajul (conditionarea secundara) cat si prospectul care insoteste medicamentul au specificate o serie de indicatii.

Eticheta cuprinde:

- Numele intreprinderii producatoare;- Denumirea si formula produsului (calitativa si cantitativa);- Concentratia;- Forma farmaceutica;- Capacitatea recipientului;- Numar doze (pentru formele dozate);- Data prepararii;- Termenul de valabilitate;- Modul si calea de administrare.

In cazul medicamentelor industriale odata cu ambalarea se realizeaza si marcarea produdului marca fabricii, fiind imprimata pe eticheta recipientului si pe cutia de carton.

Ambalarea si marcarea sunt urmate de operatia de grupare. Cutiile de medicamente sunt grupate cate 20 si ambalate in pachete cu hartie pe care se aplica o noua eticheta.

Depozitarea medicamentelor

In farmacopee, pentru produsele farmaceutice conditiile generale de pastrare sunt prevazute in monografiile generale si in cele individuale.

In cazul medicamentelor industriale producatorul trebuie sa precizeze conditiile de depozitare atat in fisa de fabricatie cat si in norma interna.

In unele monografii este prevazuta temperatura de pastrare sau se folosesc unele expresii care corespund intervalului de temperatura:

- La rece: 2-80C;- La loc racoros: 8-150C;- La temeratura camerei:15-250C;- La cald, la caldura:30-400C.

Prin ferit de lumina se intelege ca recipientele trebuie sa fie fabricate din sticla bruna sau alte materiale care nu permit trecerea luminii.

Prin ferit de umiditate se intelege pastrare in recipiente inchise etans.

Atat substantele farmaceutice cat si medicamentele vor fi depozitate in ordine alfabetica. Medicamentele sunt aranjate si dupa termenul de valabilitate.

Substantele farmaceutice, produsele vegetale, produsele industriale si oficinale inscrise in tabelele SEPARANDA si VENENA sub cheie cu evidenta separata.

28

STABILITATEA MEDICAMENTELOR. CONSERVAREA

Modificările medicamentelor pot avea două cauze majore:

- apariţia de incompatibilităţi între componentele medicamentelor încă din momentul preparării formei farmaceutice

- acţiunea unor factori externi asupra medicamentelor în timpul păstrării acestuia.

1. Compatibilitate şi incompatibilitate

Incompatibilitatea cuprinde în primul rând interacţiunile dintre componentele individuale ale medicamentului, apărute în cursul fabricării acestora.

Pentru obţinerea medicamentului, materiile prime sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee în forme farmaceutice şi devin astfel, din punct de vedere fizic, componentele unui sistem constituit din una sau mai muite faze.

Prin asociere este posibil să apară interacţiuni cu efecte nedorite având cauze diferite: chimice, fizico – chimice, fizice.

O cauză clinică a incompatibilităţilor este prezenţa impurităţilor în materiile prime în cantitate aşa de mică încât să nu depăşească limitele în normele de calitate pentru substanţele respective, dar totuşi suficiente pentru a produce interacţii la asociere si prelucrare în forma farmaceutică.

În cazul în care interacţiunile nedorite se manifestă repede , chiar în timpul prelucrării, atunci ele se numesc incompatibilităţi.

Există două tipuri de incompatibilităţi:

1.incompatibilităţi manifestate – sunt cele care duc la modificări perceptibile în mod nemijlocit pe cale senzorială

2.incompatibilităţ i acunse (mascate) – care nu se pot observa pe cale senzorială şi pentru depistarea cărora sunt necesare probe analitice sau teste „IN VITRO”, pentru determinarea cedării substanţei active.

În funcţie de modificările proprietăţilor fizice, chimice şi microbiologice sau terapeutice ale medicamentului interacţiunile pot fi grupate în două categorii:

- interacţiuni farmaceutice

- interacţiuni terapeutice.

29

Interacţiuni farmaceutice

Incompatibilităţile pot fi de natură fizică: - absorbţia unor componente din preparatul farmaceutic la suprafaţa materialelor de condiţionare cu o structură de reţea polimerică şi cu caracter lipofil; - dizolvarea unor materiale de condiţionare primară de către unii exipienţi ca polietilenglicolii; - dezomogenizarea unor pulberi în timpul prelucrăriisub formă de comprimate sau la condiţionarea în capsule.

Incompatibilităţile de natură chimică duc la numeroase interacţiuni: - neutralizarea sarcinilor electrice cu formare de compuşi nedisociaţi; - schimburi ionice; - formarea de complexi prin donatori şi acceptori de electroni; - interacţiunea între unele componente ale materialelor de condiţionare şi substanţa din soluţia medicamentoasă; - interacţiuni între impurităţile prezente în materiile prime şi unele componente ale preparatului.

I nteracţiuni terapeutice (fiziologice)

Acestea pot apărea când un medicament conţine:

- două sau mai multe substanţe antagoniste, astfel încât efectul lor se anulează sau se potenţează:

- asocierea de alcaloizi cu cărbune

- taninuri şi alcaloizi

- unguent cu oxid galben de mercur şi colir cu sulfat de zinc

- substanţe cu acţiune competitivă:

- anestezina şi sulfamidele

- sau când acţiunea unui component în organism afectează acţiunea altui component:

- un deprimant al tusei şi un expectorant

Interacţiuni terapeutice pot fi grupate în două clase:

-Interacţiuni farmacocinetice au ca rezultat modificări ale absorbţiei, distribuţiei în organism, biotransformării şi eliminării

-Interacţiuni farmacodinam ice antrenează acţiunile sau efectele medicamentelor în organism. Prin variate mecanisme acestea măresc toxicitatea medicamentelor, determină efecte secundare adverse de aceiasi natură (exemplu: afecte depresive asupra SNC). Pot fi interacţiunile induse de medicament în metabolismul electrolitic (creşterea toxicităţii glicozidelor cardiotonice prin hipopotasemia produsă de medicamentele saluretice).

Evitarea sau eliminarea incompatibilităţilor se poate realiza ţinând seama:

-de cauzele care le produc

-de forma farmaceutică ce urmează a fi preparată

-de procesul de obţinere aplicat.

30

Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate.

Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat in condiţii corespunzătoare, î-şi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă pe o perioadă de timp stabilită, denumită perioadă de valabilitate (FRX).

Perioada de valabilitate a unui medicament este perioade de timp care se scurge de la preparare până la data limită la care acest medicament mai corespunde încă exigenţelor sau specificaţiilor stabilite oficial.

Conservarea unui medicament inseamnă păstrarea calităţii specifice a medicamentului respectiv până la expirarea termenului (a perioadei de valabilitate) determinată de producător.

Calitat ea medicamentului este determinată de conţinutul şi de puritatea substanţei active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot fi observate pe cale senzorială.

FRX prevede obligativitatea înscrierii pe eticheta recipientului atât a datei de fabricaţie, cât şi a datei de expirare, în cazul produselor realizate în industrie. Dacă nu se prevede data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat în industrie este de 5 ani.

Pentru preparatele oficinale , cu stabilitate scăzută, FRX menţionează la conservare în cadrul monografiilor respective menţiunea „se prepară la nevoie” sau „se prepară în cantităţi mici”; la unele preparate specifică chiar durata de păstrare.

În cazul preparatelor magistrale FRX prevede numai înscrierea datei de preparare pe eticheta recipientului.

Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate în farmacie variaza de la câteve zile (pentru unele soluţii, în special cele extractive ca: macerate, infuzii, decocturi) la câteve săptămâni sau chiar luni (pentru preparatele semisolide sau solide).

Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor

Înstabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.

Cei mai importanţi factori de mediu (externi) sunt:

-aerul (factor de natură materială)

-temperatura (factor energetic)

-lumina (factor energetic)

Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze CO2, umiditate, particole solide (praf, microorganisme). Pentru a se evita acţiunea distructivă a aerului FRX recomandă păstrarea majorităţii

31

preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” sau în recipiente „închise etanş”.

Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea se indică păstrarea la „ferit de umiditate”.

Temperatura este un factor care influenţează stabilitatea chimică şi fizică a medicamentelor. Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere. FRX specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură condiţii de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperatură. De obicei se indică temperatura sau intervalele de temperatură sau se folosesc expresiile „conservare la rece” sau „ la loc răcoros”.

Lumina activează unele reacţii de descompunere. Pentru a evita acţiunea luminii, FRX prevede expresia „ferit de lumină” ceea ce înseamnă că se vor folosii recipiente din sticlă de culoare brun-închisă care nu permit trecerea luminii.

Materialele de conditionare primară, considerate componente ale medicamentului pot cauza modificări în preparatul farmaceutic. De aceea FRX menţionează că recipientele şi dopusile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

Modificările medicamentelor în timpul conservării

Modificări fizice:

- modificarea gradului de dispersie prin mărimea dimensiunii particolelor solide în suspensie sau a picăturilor de lichid dispersat în emulsii

- modificarea stării cristaline prin trecerea în polimorfi cu energie liberă mai mică, stabili, dar cu solubilitate mai mică

- modificarea stării de agregare- modificarea porprietăţilor reologice (gradul de curgere, vâscozitatea)- modificarea altor proprietăţi mecanice ale formelor farmaceutice fluide şi vâscoase prin

solicitări termice sau mecanice- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de condiţionare primară (rezistenţa,

elasticitatea, densitatea, permeabilitate) datorită variaţiilor de temperatură şi solicitărilor mecanice.

Modificări chimice:

Majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare sensibile la modificări chimice sunt de natură organică. Principalele modificări se produc prin reacţii de: hidroliză, oxidare, decarboxilare, izomerizare, protoliză, polimerizare.

32

Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau reversibilă. Produşii de descompunere pot fi substanţe de sine stătătoare sau se pot descompune în continuare ducând la produşi formaţi din reacţii secundare.

În timpul hidrolizei pot avea loc şi modificări sterice: racemizarea şi epimerizarea.

Hidroliza este influenţată de:

- variaţii mari de pH- temperatură- polaritatea solventului- tăria ionică- concentraţia- prezenţa ionilor metalici- luminaO importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a materialelor de condiţionare, mai ales pentru formele solide.

Oxidarea reprezintă un proces chimic important care duce la descompunerea substanţelor capabile să piardă electroni.

Prin oxidare se produce trensformarea aldehidelor, eterilor, grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.

Principalii factori care influenţează oxidarea sunt: oxigenul, lumina, căldura, urmele de ioni metalici şi agenţii oxidanţi.

Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reacţiilor de oxidare (Cu 2+, Fe 2+, Fe 3+, Mn 2+) pot fi blocaţi prin legare de formatori de complexi ca EDTA dosodic, acid citric, fodfaţi.

Oxigenul molecular poate fi îndepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze inerte (N2). Se va alege un recipient de condiţionare porimară cu permeabilitate mai mică pentru O2 şi lumină, care acţionează frecvent ca iniţiatori de reacţie.

O posibilitate de reducere a reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă folosirea de stabilizanţi chimici:

- substanţe uşor oxidabile, care se vor oxida mai uşor decât substanţa medicamentoasă, simultan agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Exemplu: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţi, bisulfiţi, tioureea.

- substanţe cu acţiune sinergică, substanţe auxiliare care potenţează acţiunea antioxidanţilor fie prin regenerarea moleculelor de agenţi deja oxidate, fie prin complexarea urmelor de metale grele prin descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidării sau prin instalarea unei valori de pH care formează oxidare

- captatorii de radicali sunt agenţi antioxidanţi care au în molecula lor grupări fenolice împiedicate steric şi care transportă uşor radicali de H la produsele intermediare care rezultă din oxidarea compuşilor organici. Exemplu: compuşi naturali (tocoferol), compuşi sintetici (butilhidroxianisol şi esteri ai acidului galic).

Se utilizează pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi animale).

33

Decarboxilarea apare deseori la grupele carboxil ale comluşilor aromatici sau la moleculele în care există în vecinătate grupe atrăgătoare de electroni.

Decarboxilările sunt frecvent reacţii secundare ale hidrolizelor.

Racemizarea / izomerizarea este o modificare întâlnită în cazul substanţelor optic active şi ea duce de obicei la scăderea activităţii deoarece în general formele LEVA ale substanţelor optic active sunt ami eficace decât cele DEXTRO sau cele RACEMICE.

Fotoliza este o reacţie de oxidare catalizată de lumină. Lumina poate cataliza şi unele reacţii de hidroliză. Cele mai active radiaţii luminoase sunt cele din domeniu UV.

Compuşii care au duble legături conjugate au tendinţa de a absorbii radicalii şi de a separa electronii. Exemplu: menadiona, fenotiazinele, pirazolonele.

Aldehidele şi antibioticele peptidice au predispoziţii spre polimerizări.

Pentru majoritatea reacţiilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor accelerator. Acesta poate fi creat si prin cedareaioniloe de Na în mediu apos atunci când se folosesc ca materiale pentru condiţionare primară o sticlă cu rezistenţă hidrolitică scăzută.

Modificări microbiologice

Modificările microbiologice sunt produse de:

- microorganisme: bacterii, drojdii, ciuperci, virusuri, fungi şi produsele lor de metabolizare - toxine

- enzimele hidratante, oxidante- insectele care atacă materia primă de origine vegetală.

În industrie, contaminarea microbiană a medicamentelor este determinată de o serie de factori:

- direcţi: materii prime, echipamentul de producţie, igiena personalului, microflora aerului, recipientele de condiţionare

- indirecţi: forma farmaceutică, natura şi compoziţia sa.

34

CONSERVAREA MEDICAMENTELOR

Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul coservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă egală cu termenul de valabilitate prevăzut.

Pentru scurtarea timpului studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost instituite teste de stabilitate accelerată.

Conform acestor teste, medicamentele sunt supise unor condiţii externe neprielnice, restectiv unor conditii accentuate de stres, folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la atmosferă cu umiditate crescutăla variaţii de pH, , la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la centrifugare.

Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în condiţiile normale.

Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura ridicată.

De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală.

Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei lui Arrhenius care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză Ka a unei reacţii chimice: log K = log A – Ea /2,303 RT

În cadrul acestor studii se ia întotdeauna în considerare şi modul de condiţionare a medicamentelor (ambalajul şi sistemul de închidere).

Studiile de îmbătrânire accelerată reprezintă o latură esenţilaă a cercetărilor în etapa de preformulare şi in cea de formulare a medicamentului.

Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte important climatul ţării in care produsul va fi folosit pentru a se stabilii limitele condiţiilor normale de păstrare.

De obicei, condiţiile normale de conservare se referă la temperatură, la umiditatea reletivă, iluminare şi a altor contaminanţi.

În cazul in care un nou medicament este introdus în terapeutică, atunci pe întreaga durată de valabilitate se vor preleva probe din producţia în curs.

Aceste probe sunt stocate în conditii controlate de climă şi supuse unui studiu statistic pentru stabilirea termenelor de expirare al tuturor şarjelor efectuate.

35

SUPRADOZAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE CU STABILITATE LIMITATĂ

Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitaminele şi antibioticele), dar care prezintă un domeniu terapeutic mare se recomandă supredozarea con supredozarea coţinutului lor în vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesară producerii efectului terapeutic optim pe toată durata de utilizare.

Supradozarea reprezintă majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea preparatului în medie de 10 – 30% faţă de cea declarată.

Supredozarea acestor substanţe se face diferenţiat în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.

Supradozarea se recomandă numi în cazul preparatelo farmaceutice care conţin substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.

Substanţele medicamentoase care se supradozează nu trebuie să aibe i posologie cuprinse în limite foarte înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte a duratei de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.

Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate.

Pentru antibiotice supradozarea poate varia între 15% (preparate solide), 20 – 25% (supozitoare, aerosoli, unguente, creme) şi 30% (lichide).

CALITATEA MEDICAMENTULUI, ASIGURAREA CALITATII36

Calitatea poate fi definită în general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a satisface necesitatile celor care il folosesc.In cazul particular al unui medicament realizat in industrie, calitatea este aceea care este descrisa in norma sau fisa tehnica stabilita pe baza dosarului farmaceutic si unde sunt incluse toate caracteristicile de calitate care pot intervenii in eficacitatea, inocuitatea si stabilitatea medicamentului respectiv.Prin trecerea la prepararea medicamentului pe baze fizico-chimice s-au realizat produse de calitate, caracterizate prin: identitatea, puritatea si cantitatea de substanta medicamentoasa din forma farmaceutica.Medicamente:

1. Generatia I:Medicamentele clasice, conventionale: solutii, solutii injectabile, unguente, supozitoare, capsule, comprimate.Criterii de aplicare dupa 1950.(principiile fizico-chimice).

2. Generatia a II-a:Medicamente cu cedare prelungita sau sustinuta, forme farmaceutice cu precursori medicamentosi bioreversibili.Criterii de aplicare dupa 1960 (impactul cu biofarmacia).

3. Generatia a III-a:Dispositive si sisteme de cedare cu viteza controlata: pompe portabile cu programarea cedarii sau cu senzori, sisteme terapeutice.Ceiterii de aplicare dupa 1970 (impactul cu farmacocinetica).

4. Generatia a IV-a:Sisteme farmaceutice de transport la tinta a substantelor medicamentoase si anume microsfere, nanoparticule, lipozomi, macromolecule transportoare, precursori medicamentosi.Criterii de aplicare dupa 1980 (impactul cu biologia moleculară si imunologia)

ASIGURAREA CALITATII MEDICAMENTELOR REALIZATE IN INDUSTRIE . RECOMANDARILE DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE

Asigurarea calitatii unei specialitati farmaceutice este un concept care cuprinde o gama larga de activitati. Ele incep cu formularea si continua cu toate stadiile fabricatiei si mai departe cu eliberarea produsului spre folosire.Obiectivul principal al asigurarii calitatii este garantarea faptului ca fiecare lot de produs corespunde specialitatilor si este in corcondanta cu scopul utilizarii sale in termenii sigurantei eficacitatii si acceptabilitatii.Partea din acest sistem care priveste productia constituie buna practica de fabricatie si reprezinta un ansamblu de recomandari care trebuie sa permita asigurarea calitatii unui medicament in cele mai bune conditii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea Europeana si el cuprinde principiile active si liniile directoare de buna practica de fabricatie pt medicamente de uz uman si cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de tarile member ale Comunitatii.Recomandarile de buna practica de fabricatie descriu diferitele obiective care trebuie indeplinite in materie de personal, de documentatie, de spatii de lucru si de material, de organizare a productiei, de conditionare si cele privind modalitatile de control. Ele indica mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice.

37

Controlul calitatii este partea din buna practica de fabricatie care se refera la operatiile de verificare a nivelului calitatii si anume aceptarea sau refuzul materialelor primate, a produselor intermediare sau finite si estimarea stabilitatii produsului cu caracteristicile prestabilite urmata de o apreciere sau o judecata.Validarea este un element al sistemului de asigurare a calitatii care permite garantarea pt medicament a facilitatii si reproductibilitatii principalelor procedee prevazute in dosar si obtinerea calitatii prevazute.

ASIGURAREA CALITATII MEDICAMENTELOR PREPARATE IN FARMACIERECOMANDARI DE BUNA PRACTICA FARMACEUTICA

In cazul prepararii medicamentelor in farmacie calitatea acestora este asigurata prin respectarea recomandarilor de buna practica farmaceutica, stabilita de federatia international farmaceutica.Pentru desfasurarea unei activitati de calitate in farmacie , fie publica, fie de spital, sunt necesare:

- Un local corespunzator;- O dotare adecvata pt elaborarea si eliberarea medicamentului;- Un personal calificat si in numar sufficient;- O documentatie precisa si bine pusa la punct;- Un control riguros asupra materiilor prime folosite si asupra produselor obtinute in farmacie;- Pastrarea ordinei si a igienei la locul de lucru si in intreaga farmacie;- Respectarea conditiilor optime de conservare a substantei si produselor farmaceutice.

Medicamentele preparate in farmacie trebuie sa corespunda conditiilor de calitate prevazute in farmacopeea in vigoare pt forma farmaceutica respective (solutie, pulbere, unguente, etc.)

TEXTE LEGISLATIVE

Controlul materiilor prime farmaceutice si al medicamentelor se efectueaza in laboratoarele de control din interprinderile de medicamente (LCM), apartinand de Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), Bucuresti .Contolul produselor de import este efectuat numai de catre ANMDM.In circulatie sunt eliberate si medicamente importate, lista acestor produse figureaza in Nomenclatorul de medicamente si produse biologice de uz uman, elaborate de MS (Ministerul Sanatatii) care se revizuieste anual.Normele de calitate sunt:

- Farmacopeea -pt produsele si substantele oficinele;- Norma interna sau norma de calitate pt produsele fabricate numai de catre o anumita unitate

sau intreprindere;- STAS-ul -norma de control calitativ si cantitativ al unor produse fabricate industrial, care mai

sunt folosite si de alte sectoare din economia nationala;- Standardul de stat – normative de control al calitatii tuturor substantelor si produselor fabricate

in unitati economice, care sunt sub juristictia organelor de stat;- Fisa tehnologica a producatorilui fisa de fabricatie pt unele produse de import cand nu se

indica farmacopeea sau a alta norma de calitate.

MARKETINGUL MEDICAMENTELOR

38

Marketingul este definit ca “studiul activitatilor comerciale, care pleaca de la cunoasterea necesitatilor si de la psihologia consumului, tinzând a dirija, a adopta, produsele spre piata cea mai bună”.Obiectivul marketingului are la baza patru faze:

1. Cunoasterea situatiei pietei2. Conceptual privind strategia produs/piata3. Actiune:stabilirea de relatii produs /piata4. Control

Mijloacele de actiune ale marketingului pentru a satisface cumparatorul sunt:- Politica produsului- Politica de piata- Politica de preturi- Politica de distribuire- Politica de comunicare

Etape in conceptia, fabricarea si marketingul medicamentelor1. Realizarea de materii prime2. Studiul activitatii (studii farmacologice)3. Realizarea formei farmaceutice (tehnica farmaceutica)4. Controlul calitatii5. Comercializarea

ELIBERAREA MEDICAMENTELOR

Reteta (prescriptia, ordonanta medicala) reprezinta indicatia scrisa prin care se cere prepararea sau eliberarea unor medicamente si in care se arata modul si durata de tratament.Conceputa ca un act stiintific si official eliberat de medic, reteta medicala constituie un mijloc de legatura intre medical consultant si farmacistul care urmeaza sa prepare si sa elibereze medicamentele necesare bolnavului.Pentru farmacist reteta este si un act legal de justificare si contabilizare a medicamentelor in general si a celor cu regim special de eliberare cum sunt toxicele si stupefiantele in particular.

Reteta re compune din urmatoarele parti successive:1. Superscriptio2. Inscriptio3. Invocatio4. Prescriptio5. Instructio6. Subscriptio7. Adnotatio

1.SuperscriptioPartea initiala a retetei, cu antetul tiparit.

39

Cuprinde:- localitatea;- unitatea sanitara emitenta;- gratuitate sau nu.

2.Inscriptio Parte a retetei care cuprinde o serie de date despre pacient:

- Numele bolnavului;- Datele personale ale bolnavului;- Numarul fisei medicale;- Diagnostic,etc.

3.InvocatioA II-a parte a retetei si reprezinta modul de adresare a madicului catre farmacit este reprezentata prescurtat Rp care inseamna “ia”.

4.PrescriptioEste partea principala a retetei ce cuprinde medicatia prescrisa si cantitatile corespunzatoare. Pot fi prescrise medicamente industrial, oficinale sau magistrale, fiecare cu indicatii exacte privind redactarea.

a) Medicamete industriale (specialitati)se inscriu in reteta:- Cu denumirea comerciala, cand medical doreste ca bolnavul sau sa primeasca produsul unei

anumite firme sau cand preparatul farmaceutic prescris contine un amestec de substante active;- Cu denumirea comuna international, cand in farmacie se gaseste acelasi medicament produs de

mai multe firme si medical nu are o preferinta.b) Medicamente oficinale se va scrie numele din farmacopee. Ele sunt alcatuite din una sau mai

multe componente avand o singura denumire oficinala, ceea ce face sa nu fie necesara transcrierea formulei complete. Medicamentele oficinale se pot prescrie ca atare sau incluse in medicamente magistrale.

c) Medicamentele magistrale permit individualizarea tratamentului prin adaptarea dozelor la caracteristicile individuale ale pacientului atunci cand preparatele industrial nu satisfac acest deziderat. Preparatul magistral contine una sau mai multe componente care trec in urmatoarea ordine:

- medicamente de baza contin substanta active care justifica prescriptia;- medicament adjuvant potenteaza efectul medicamentelor de baza;- substante auxiliare excipianti, vehiculi, agenti pt corectarea gustului si mirosului, solubilizanti,

etc.Fiecare substanta se scrie pe rand in dreptul ei se scrie cu cifre arabe, in grame cantitatea.

Ex: natrii sulfatis 30,00 gDaca dozele reprezinta zecimi de gram cantitatile se vor scrie dupa sistemul zecimal.

Ex: papaverini hydrochloride 0,30 gNumai pt substantele toxice si stupefiante este obligatorie prescrierea cantitatii in cifre si litere.Ex: atropine sulfatis 0,004g (miligramnata quator)

Daca intr-o formula magistrala sunt prescrise 2 sau mai multe componente in aceeasi cantitate aceasta nu se repetapt fiecare substanta in parte ci in dreptul ultimului component precedat de abrev.”aa” (Ana partis= din fiecare parti egale) se scrie cantitatea.

Ex: Rp Mentholi Camphorae

Phenoli aa 0,20g

40

Lichidele se prescriu tot in grame, mai rar in ml la volum. Cale in cantitati mici sub 1-2g se scriu in picaturi cu cifre romane urmate de abrev gtt, gttis (lat.gutta,-ae=picatura) sau scris in limba romana. Ex : Rp menthae aetherolei V gttisComponentele sunt scrise in formula magistrala in functie de importanta si rolul pe care il au in realizarea efectului terapeutic: substante toxice , puternic active, anodine, solvent, vehicule, excipienti.5.InstructioParte a retetei care cuprinde o serie de indicatii ale medicului catre farmacist cu privire la forma farmaceutica, cantitatea de medicament cxare se prepara, modul de eliberare cat si recomandari adresate bolnavului.Intructiile sunt scrise sub forma unor abrevieri:M.f.sol =amesteca sa fie solutieM.f.ungM.f.pulvM.f.supp.Pentru a indica modul de eliberare a medicamentului se folosesc urmatoarele abrevieri:D.t.d= da asemenea dozeDiv.in.d.aeq=divide in doze egaleD.ad.caps.amyl= da in capsule amilaceeD.s.s.ven= da cu eticheta otravaD.s.= da si semneaza, sau se elibereaza cu eticheta intern , extern.In cazul in care medicamentul este destinat unui copil tot aici se specifica si varsta acestuia. Modul de administrare al medicamentului se scrie in limba romana pt a fi cunoscut de bolnav.6.SubscriptioCuprinde semnatura si parafa prescriptorului si stampila unitatii sanitare. In general prescriptiile medicale au un timp de valabilitate limitat dupa care nu mai pot fi utilizate, altele sunt retinute in farmacie.7.Adnotatio Ultima parte a retetei care e completata de farmacist si cuprinde data, stampila farmaciei, numarul de inregistrare al retetei, pretul precum si o serie de modificari impuse de tehnologia de preparare(corectarea dozelor depasite, denumirea excipiantilor utilizati,etc).In farmaciile cu circuit deschisLa eliberarea unui medicament la cerere, farmacistul trebuie sa se asigure ca pacientul a receptat complet si correct informatiile privind actiunea medicamentului modul de administrare durata tratamentului, efectele secundare posibile, interactiuni.In farmaciile de circuit inchisEliberarea medicaamentelor se egectueaza respectand urmatoarele instructiuni:

- In cazul in care medicamentul nu este eliberat in ambalajul original se va conditiona intr-un ambalaj propriu pe care se trece denumirea exacta concentratia si cantitatea eliberata.- Nu se va folosi acelasi ambalaj pt mai multe medicamente- Pentru acelasi bolnav,toate medicamentele se vor pune intr-un ambalaj mai mare

Farmacistul raspunde de calitatea medicamentelor si a tuturor produelor farmaceutice in momentul eliberarii lor.

VERIFICAREA ŞI CALCULAREA DOZELOR MAXIME

41

Farmacistul are un rol important în verificarea dozelor substanţelor active prescrise în formele farmaceutice, verificare necesară pentru a evita riscul supradozării.

Orice substanţă activă pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie să se afle în organism într-o anumită concentraţie şi pentru aceasta se administrează într-o anumită doză prelucrată într-o formă farmaceutică.

În FRX avem pentru orice substanţă medicamentoasă prezentată în tabele în funcţie de calea de administrare, atât dozele terapeutice uzuale, cât şi dozele terapeutice maxime pentru odată şi pentru 24 de ore. (pag 123 în FRX)

În FRX dozele maxime dozele maxime indicate sunt valabile pentru adulţii între vârstele 18 – 60 ani fără insufucianţă hepatică şi renală.

Pentru orice substanţă medicamentoasă există o anumită cantitate minimă care produce apariţia unui efect terapeutic. Această cantitate se numeşte doză minimă utilă (doză liminară). (DE25 = doza care produce efect terapeutic la 25% dintre subiecţii trataţi).

Crescând cantitatea de medicament administrată şi absorbită, efectul terapeutic creşte şi devine optim când se administrează o doză utilă medie sau terapeutică. (DE50 = doza care produce efect terapeutic la 50% dintre subiecţii trataţi). Doza terapeutică este doza la care se obţine cel mai favorabil răspuns farmacologic.Doza maximă este cantitatea maximă de substanţă care poate fi prescrisă pentru odată sau pentru 24 ore. Depăşirea dozelor maxime de medicament este permisă doar cu menţiunea „sic volo”. În cazul când viaţa bolnavului este în pericol. Chiar cu indicaţia „sic volo” medicamentul nu va fi preparat decât după reconfirmarea cantităţilor de către medic.

Pentru calcularea dozelor maxime este important să cunoaştem valorile diferitelor măsuri utilizate la administrarea medicamentului.

Indicaţiile FRX privind acest aspect sunt:- 20 picături apă la 20°C obţinute cu picătorul normal = 1g +/- 0,005- O linguriţă corespunde unui volum de aproximativ 5 mL apă (sau 5g apă)- O lingură corespunde unui volum de aproximativ 15 mL apă (sau 15g apă)

În FRVIII avem următoarele indicaţii legate de volum în grame a diferitelor măsuri:Produsul Apă Sirop Ulei

1 lingură 15 g 20 g 13,5 g1 linguriţă 5 g 6,5 g 4,5 g

În afară de aceste prezentări se mai utilizează şi următoarele exprimări pentru diferite măsuri:- un pahar cu apă este aproximativ 200 g apă- un pahar cu vin este aproximativ 100 g apă- o ceaşcă de ceai este aproximativ 150 g apă- un gram alcool 95° sunt aproximativ 63 picături- un gram alcool 70° sunt aproximativ 56 picături- 1 gram tinctură alcoolică sunt aproximativ 56 – 60 picături- un vârf cuţit pulbere sunt aproximativ 0,5 – 1 gram- o linguriţă rasă de pulbere sunt aproximativ 2 - 4 grame- o linguriţă vârf de pulbere sunt aproximativ 4 - 5 grame

42

Dependent de doza utilă avem:- substanţe toxice (doza terapeutică foarte mică) – VENENA – ETICHETĂ SCRIS ALB PE FOND NEGRU ŞI CAP DE MORT

- stupefiantele - VENENA – ETICHETĂ SCRIS ALB PE FOND NEGRU ŞI CAP DE MORT

- substanţe foarte active - ETICHETĂ SCRIS ALB ROŞU PE FOND ALB

- substanţe active (anodine, obişnuite) - ETICHETĂ SCRIS NEGRU PE FOND ALB

1. Doze maxime pentru adul ţi

Pentru calcularea dozelor maxime la adulţi putem utiliza două metode de calcul:

1. Conform primei metode de calcul cantitatea totală de substanţă farmaceutică preparată se împarte la cantitatea pentru o administrare. Calculul se face în funcţie de greutatea măsurilor – lingură sau linguriţă. Prin această împărţire se obţine numărul de administrări din preparatul respectiv.

În continuare vom împărţii cantitatea din subtanţa prescrisă cu această cifră, aflând cantitatea de substanţă prescrisă pentru o administrare.

Rp1:/ Dionină 0,50g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe ziCantitatea totală (CT) de preparat este de 150 g. Cantitatea corespunzătoare (CA) unei linguri este de 15 g. În continuare împărţim CT la CA odată şi aflăm numărul total de doze din preparat. (numărul de administrări). 150/15=10 doze (administrări)Apoi împărţim cantitatea de dionină la numărul de administrări şi vom obţine doza de substanţă conţinută într-o lingură. 0,5/10 = 0,05 g dionină pe o dozăCantitatea de dionină utilizată în 24 ore va fi următoarea: 3 * 0,05 = 0,15 g dioninăDozele maxime pentru dionină (Conform FRX) sunt:

- 0,10 g pentru odată- 0,30 g pentru 24 ore

Cantitatea prescrisă nu depăşeşte nici doza pentru odată şi nici doza pentru 24 ore.

Rp2:/ Dionină 1,50g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe ziContinuând calculele în acelaşi mod ca în cazul precedent vom obţine doza de dionină pentru odată: 150/15 = 10 doze; 1,5g/10 = 0,15 g dionină pentru odată.Doza de dionină este depăşită, iar pentru corectarea prescripţiei se va proceda în următorul mod:Doza pentru odată se va înmulţii cu numărul de administrări obţinându-se cantitatea maximă de dionină care poate fi prescrisă pe o reţetă. 0,1 * 10 doze = 1,0 g dionină (0,1 este luată din FRX)Pe acestă reţetă se poate scrie maxim 1 g dionină. De aceea se va tăia peste cantitatea de 1,5 g şi se va scrie 1,00 g.Prescripţia corectată va fi semnată de farmacistul preparator.Rp:/ Dionină 1,50g 1,00g Apă distilată q.s.ad 150g M.F. soluţie DS 3 * 1 linguri pe zi2. După a doua metodă de calcul aflăm cantitatea maximă de substanţă care poate fi utilizată pentru executarea prescripţiei. Se va utiliza reţeta nr.1 de la metoda anterioară. După verificarea reţetei şi a dozelor maxime se va constata conform dozei maxime terapeutice înscrise în FRX că o lingură poate conţine maxim 0,1 g dionină. Pentru a afla cantitatea de dionină prescrisă se utilizează:

43

15 g soluţie .......................................0,1 g dionină150 g soluţie .....................................X

X=(150*0,1)/15 = 1 g (cantitatea maximă care poate fi prescrisă pentru 150 g soluţie şi corespunde administrărilor undicate în prescripţie).În reţetă sunt prescrise 0,5 g dionină, dar doza maximă nefiind depăşită reţeta se va prepara în modul în care a fost prescrisă.

În afară de cazul anterior când numărul administrărilor este egal cu raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată mai pot fi întâlnte şi următoarele cazuri speciale:- când raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată este mai mare decât numărul administrărilor. Ex: doza pentru 24 ore / doza pentru odată = 0,2 / 0,06 iar numărul administrărilor este 3. Pentru calcului dozelor se lucrează cu doza pentru odată.- când raportul dintre doza pentru 24 ore şi doza pentru odată este mai mic decât numărul administrărilor. Ex: 0,1 doza pentru 24 ore / 0,06 doza maximă pentru odată iar numărul administrărilor este 3. Pentru calcului dozelor se lucrează cu doza pentru 24 ore.

O atenţie deosebită trebuie acordată preparării perscripţiilor conţinând substanţe toxica şi stupefiante. Substanţele din această categorie sunt depozitate la VENENA. La prescripţiile conţinând medicamente sau substanţe medicamentoase din grupa stupefiantelor, eliberarea se va face pe bază de reţetă cu timbru sec pe care se va elibera doza maximă pentru 3 zile. În cazul depăşirii dozei pentru odată sau pentru 24 ore, dar fără a depăşii doza maximă pentru 3 zile farmacistul va lua legătura cu medicul pentru clarificarea situaţiei.

2 . Doze maxime pentru bătrâni

Pentru persoanele în vârstă doza maximă se calculează astfel:

Între 61 – 70 ani Doza maximă adult * 0,9

Între 71 – 80 ani Doza maximă adult * 0,8

Între 81 – 90 ani Doza maximă adult * 0,7

2. Doze maxime pentru copii

44

Se porneşte de la doza maximă pentru aduţi şi se calculează doza pentru copii în funcţie de vârstă sau greutatea corporală. Vom prezenta metode oficinale în FRX care sunt utilizate la copii peste 2 ani.

1. Formula lui Clark utilizaă pentru copii peste 2 ani: d = (G / 70) * D * F

Unde: d – este doza terapeutică pentru copilD - este doza terapeutică pentru adultG – este masa corporală a copilului în KgF – factor de corecţie a masei corporale conform tabelului:

Masa corporală în Kg F

10 – 18 Kg 2

Sub 36 Kg 1,5

Sub 56 Kg 1,25

2. O altă metodă de calcul a dozei terapeutice la copii utilizează raportul suprafeţelor şi a maselor

corporale ale copilului şi adultului: d = D * (S / 1,73) * (70 / M)

Unde: d – este doza terapeutică pentru Kg masă corporală la copilD - este doza terapeutică pentru Kg masă corporală la adultS – este suprafaţa corporală la copil (m2)M – este masa corporală la copil (Kg)1,73 – este suprafaţa coporală medie la adult (m2)70 – este masa corporală la adult (Kg)

În FRX sunt prezentate procentele aproximative ale dozei copilului faţă de doza adultului în funcţie de suprefaţa corporală.

3. În FRIX a fost oficinală Formula lui Young pentru cakcularea dozelor maxime pentru copii. Această formulă ia în calcul vârsta copilului şi se aplică între vârstele 2 – 18 ani:

d =[A / (A+12)] * D

Unde: d – este doza terapeutică la copilD - este doza terapeutică maximă la adultA – este vârsta copilului

4. Deşi neoficinală în FRX, Formula lui Fried este aplicabilă pentru calculul dozelor maxime pentru

nou-născuţi şi sugari: dsugar = (vârsrtaluni / 150) * Dadult

O atenţie deosebită se acordă calculării dozelor pentru nou-născuţi, care sunt mult mai supuşi riscului depăşirii dozei. Posologia pentru nou-născuţi la termen 0 – 1 luni şi mai ales pentru prematuri este

45

foarte mult individualizată şi de aceea dozele uzuale pentru nou-născuţi în vârstă de până la 1 lună sunt de obicei înscrise în tabele.

Medicamentele curente folosite la nou-născuţi sunt limitate ca număr, datorită sensibilităţii sugarilor în primele luni la multe substanţe medicamentoase.

Substanţele şi produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se dau nnumai pe reţete prescrise pe formuare speciale, numerotate şi prevăzute cu timbru sec, complectate corect cu cerneală sau pix, fără ştersături.

Reţeta cu timbru sec este o reţetă cu ştampilă în relief cu o evidenţă strictă.

Datorită pericolului toxicomaniei, cantitatea totală de produs sau substanţă stupefiantă perscrisă pe o reţetă nu trebuie să depăşească doza maximă din FRX calculată pentru 3 zile.

Valabilitatea prescripţiilor cu stupefiante este de maxim 7 zile de la data emiterii. Preparatele magistrale neridicate în termen de 5 zile nu se mai eliberează şi se propun a fi distruse.

În cazuri excepţionale se pot prescrie cantităţi mai mari de stupefiante pentru 10 – 15 zile pe reţetă eliberată pe baza unui certificat şi a autorizaţiei date de forme sanitare superioare.

46