Curs 9 Chimie Farmaceutica

Click here to load reader

download Curs 9 Chimie Farmaceutica

of 17

  • date post

    27-Jun-2015
  • Category

    Documents

  • view

    2.788
  • download

    9

Embed Size (px)

Transcript of Curs 9 Chimie Farmaceutica

Curs Nr.9

III.CHIMIOTERAPICEIII.1.CHIMIOTERAPICE

CU SPECIFICITATEANTIFUNGICE

LIMITATA

(ANTIMICOTICE)

Daca pana nu de mult in tara noastra micozele cele mai cunoscute erau dermatofitiile si candidozele , patologia actuala include azi forme grave profunde, sistemice de micoze , care necesita tratamente adecvate . Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitia unor mutatii produse de numerosi factori dintre care mentionam: -utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive , si extinderea infectiei cu virusul HIV; -cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide de deplasare a populatiei dint-o zona in alta a globului; - dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice Fungii sunt un grup de microorganisme ,foarte raspandite in natura, dintre care 0 parte formeaza flora normal a, saprofita ,a organismului.Sunt descrise peste 100.000 specii de fungi, dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane. Infectiile fungice se numesc micoze . Factorii favorizanti care due la aparitia micozelor sunt : -tratament indelungat cu antibiotice cu corticosteroizi ,citostatice ( care afecteaza sistemul imunitar) -boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison; -afectiuni cronice debilitante sau deficitare d.p.d.v imunologic ( diabet , ciroza tuberculoza , cancer ,SIDA; -mediul excesiv de umed; -transpiratia abundenta; -varsta (copii si batranii fiind mai expusi ) -sarcma ; -microtraumatisme; -diverse iritatii ale pielii ( in cazul micozelor cutanate)Clasificarea fungilor

Fungii se clasifica in trei mari grupe ,care la randul lor cuprind numeroase specii I-dermatofiti - grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului comos al epidermului si tesutului keratinizat (par si unghii).Principalele genuri sunt :Trycophiton, Microsporum ,Epidermophyton. 2-levuri - organisme unicelulare : Candida ,Cryptococcus ,Histoplasma ,Malassezia 3-mucegaiuri sau fungi filamentosi : Aspergillius ,Coccidoides ,Penicillinum, Fusarium. 1. Prima categorie de fungi, este responsabila de producerea micozelor superficiale ale epidermului , contagioase .Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare ,cu inmultire sexuata si proprietati keratofile ,utilizand pt. nutritie keratina umana sau animala. Aceasta1

proprietate explica de ce acesti fungi, afecteaza doar tegumentele .si anexele comoase afecteaza niciodata mucoasele. Au aspectul unor filamente din care rasar organite de reproducere numite chlamidospori. Odata nidate pe tegumente, vor produce eruptii inelare sau arcuite , deoarece se dezvolta ca pe un mediu de cultura.

SI

nu

2.Levurile ( cea dea doua grupa) ,sunt ciuperci unicelulare cu inmultire asexuata ,prin diviziune .Din aceasta categorie fac parte tulpinile enumerate mai sus ,dintre care de importanta terapeutica sunt Candida albicans si Phytosporum ovale ,sinonim Malassezia furfur. Levurile genului Candida, utilizeaza ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat (zaharuri)inclusiv glicogenul din tegumente si mucoase .Acesta fiind mai usor accesibil la nivelul mucoaselor, vom intalni mai frecvent candidoze ale mucoaselor decat ale tegumentelor. Levura Phytosporum ovale ,este 0 ciuperca lipofila care utilizeaza ca substrat nutritiv trigliceridele sebumului ,astfel ca manifestarile clinice vor apare pe zonele seboreice ale corpului ,fiind responsabila de producerea matretii. Atat Candida cat si Phytosporum sunt de regula agenti saprofiti ai mucoaselor ,in primul caz, respectiv ai zonelor seboreice, in cazul celui de al doilea si devin conditionat patogeni daca numarul de colonii depaseste 0 anumita limita, sub influenta favorizanta a factorilor intemi sau extemi. 3.Fungii filamentosi sau mucegaiurile - formeaza hife intretesute intr-un miceliu ,caruia ii distingem doua parti : miceliul vegetativ , cu crestere submersa in mediul de cultura si miceliul aerian , unele fiind purtatoare de spori , iar coloniile formate sunt mari , catifelate , pufoase. Denumirea latina generica pt. toate micozele superficiale ale pielii este de (sau epidermofitii).In functie de localizare se cunosc -tinea interdigitalis -tinea plantara -tinea inghinala -tinea manum -tinea corporis Localizarea epidermofitiilor la nivelul unghiilor se numeste onicomicoza Localizarea la nivelul parului de pe scalp sau barba se numeste tricofitie. Infectiile fungice sistemice se produc atunci cand fungii invadeaza organele inteme.Unele specii de de drojdii saprofitice ca : Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, pot patrunde in organism in anumite conditii -prin caile respiratorii, tractul gastro-intestinal ,interventii chirurgicale sau perfuzii intravenoase.Odata patrunse in organism sunt diseminate pe cale sanguina invadand cavitatile mai profunde ale corpului, provocand micoze sistemice .Acestea uneori pot evolua spre forme grave, mergand pana la deces.2

Infectiile fungice sistemice, severe, se situeaza pe locul 4 in randul infectiilor nosocomiale din terpiile intensive. Mai mult decat atat, mortalitatea prin infectii micotice sistemice este si ea f mare. Astfel 40% din pacientii cu cancer, au drept cauza a decesului infectii sistemice cu Candida spp. si 900/0din transplantatii decedati , au ca si cauza de deces infectiile sistemice induse de Aspergillus spp. La ora actuala numarul mlc. Exista mai multe c1asificari ale substantelor cu actiune antifungica in functie de criterii ce tin de structura chimica , mecanism de actiune ,provenienta etc. l.dupa structura chimica : -antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B . Nistatina, Natamicina) -antibiotice antifungice lipopeptidice( Caspofungina) -antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica ( Griseofulvina ) -derivati de imidazol ( Clotrimazol , Miconazol, Ketoconazol) -derivati de bis-triazol ( Fluconazol) -derivati de triazol ( Itraconazol) -derivati tiocarbamati( Tolnaftat, To1cic1at) -derivati de pirimidina ( Flucytosina) -derivati de alilamine si amine tertiare (Naftifina, Terbinafina) -derivati de morfolina (Amorolfma) 2.dupa modul de actiune : - fungistatice , - fungicide. 3 .din punct de vedere farmacologic -antifungice de contact -antifungice de uz sistemic 4.dupa provenienta -antimicotice obtinute prin biosinteza ( in culturi)- Griseofulvina , Nistatina , Natamicina , AmfotericinaB -anitimicotice de sinteza - caracterizate printr-o mare diversitate de structuri. 5.dupa criteriul aplicabilitatii : -antimicotice de uz local - destinate tratamentului micozelor superficiale , localizate pe piele sau pe mucoase ( oral a, intestinla ,uretrala , vaginala) -antimicotice destinate tratamentului micozelor sistemice (micoze viscerale ,micoze sistemice invazive ,micoze oportuniste) care rec1ama difuzarea si accesul medicamentului pe cale sistemica. 6.dupa mecanismul de actiune corel at cu structura chimica: a)-antimicotice care inhiba biosinteza ergosterolului(lanosterol-14-a-demetilaza) din peretele celular si interfera functiile acestuia: - antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B, Nistatina,Natamicina ,Griseofulvina3

substantelor

antifungice

utilizate m terapeutica

este relativ

- azoli /conazoli generatia I-imidazoli -benzil imidazoli ( Clotrimazol, Bifonazol ) -eteri (fenil-metoxietil-imidazol ( Miconazol , Isoconazol) - azoli / conazoli generatia aIIa- imidazoli -(Ketoconazol) - triazoli - (Itraconazol) - tiocarbamatii ( Tolnaftat) - alilaminele si aminele tertiare( Naftifina , Terbinafma) - dervatii de morfolina b)- antimicotice care inhiba sinteza peretelui celular fungic - antibiotice antifungice lipopeptidice ( Caspofungina ) c)-antimicotice care interfera functiile acizilor nuc1eici ai celulei fungice(diviziune celulara , metabolismul bazelor azotate , sinteza proteica ) - antibiotice antifungice cu structura spiro-bezofuranica ( Griseofulvina ) - derivati pirimidinici( Flucytosina) d) - inhibitori ai transportului membranar al aminoacizilor Peretele celular al fungilor, reprezinta prima tinta pentru selectivitatea toxica a agentilor antifungici din cauza structurii chitinice - absenta din celulele umane - si datorita prezentei glucagonului .Din acest motiv studiile au fost indreptate spre sinteza de inhibitori ai chitinei .Astfel unii produsi naturali -Nicomicina si Polioxina - sunt inhibitori de chitina, ei actionand drept inhibitori competititivi probabil datorita similaritatii lor structurale cu substratul enzimatic UDP-N- acetilglucozamina ncesar sintezei de chitinaA. ANTIBIOTICE l.Antibiotiee ANTIFUNGICE

antifungiee eu struetura polieniea

Polienele, actioneaza asupra fungilor prin legarea de sterolii din structura membranei acestora distrugandu-i integritatea, prin crearea unor sparturi in membrana, ce determina pierderea unor constituenti celulari cu molecule mici .Consecinta este dezorganizarea structurii celulare a fungilor .Nista tina(DCI), Sinonime:Myeostatin,Stamiein Nystatinum(FRX)

Antibiotic obtinut prin biosinteza ,prin izolarea din mediile de cultura ale Streptomyces noursey, avand 0 structura polienica, glicozidica ,in care partea glucidica este 3.6-didezozi-3-amino-D-manoza, numita micozamina ,iar agliconul este un macrocic1u polienic cu sapte duble legaturi si 0 grupare lactonica numita nistatinolida . Nistatinolida este 0 lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 grupari metil , 8 grupari hidroxil a1coolice , 0 grupare cetonica si una carboxilica .Este legata beta -glicozidic de micozamina

4

Nistatinolida

JOHH... .. ... -

OH

~

cHfOH

Micozamina

Proprietati Nistatina este 0 pulbere cristalina galben-cafenie, higroscopica ,cu miros slab, sensibila la lumina si caldura , foarte greu solubila in apa , putin solubila in alcool insolubila in cloroform si eter.Solutia apoasa are pH-ul 6,5-8 , dar este s