Curs 9 Chimie Farmaceutica

17
Curs Nr.9 III.CHIMIOTERAPICE CU SPECIFICITATE LIMITATA III.1.CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE) Daca pana nu de mult in tara noastra micozele cele mai cunoscute erau dermatofitiile si candidozele , patologia actuala include azi forme grave profunde, sistemice de micoze , care necesita tratamente adecvate . Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitia unor mutatii produse de numerosi factori dintre care mentionam: -utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive , si extinderea infectiei cu virusul HIV; -cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide de deplasare a populatiei dint-o zona in alta a globului; - dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice Fungii sunt un grup de microorganisme ,foarte raspandite in natura, dintre care 0 parte formeaza flora normala, saprofita ,a organismului.Sunt descrise peste 100.000 specii de fungi, dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane. Infectiile fungice se numesc micoze . Factorii favorizanti care due la aparitia micozelor sunt : -tratament indelungat cu antibiotice cu corticosteroizi ,citostatice ( care afecteaza sistemul imunitar) -boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison; -afectiuni cronice debilitante sau deficitare d.p.d.v imunologic ( diabet , ciroza tuberculoza , cancer ,SIDA; -mediul excesiv de umed; -transpiratia abundenta; -varsta (copii si batranii fiind mai expusi ) -sarcma ; -microtraumatisme; -diverse iritatii ale pielii ( in cazul micozelor cutanate) Clasificarea fungilor Fungii se clasifica in trei mari grupe ,care la randul lor cuprind numeroase specii I-dermatofiti - grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului comos al epidermului si tesutului keratinizat (par si unghii).Principalele genuri sunt :Trycophiton, Microsporum ,Epidermophyton. 2-levuri - organisme unicelulare : Candida ,Cryptococcus ,Histoplasma ,Malassezia 3-mucegaiuri sau fungi filamentosi : Aspergillius ,Coccidoides ,Penicillinum, Fusarium. 1. Prima categorie de fungi, este responsabila de producerea micozelor superficiale ale epidermului , contagioase .Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare ,cu inmultire sexuata si proprietati keratofile ,utilizand pt. nutritie keratina umana sau animala. Aceasta 1

Transcript of Curs 9 Chimie Farmaceutica

Page 1: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Curs Nr.9III.CHIMIOTERAPICE CU SPECIFICITATE LIMITATA

III.1.CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)

Daca pana nu de mult in tara noastra micozele cele mai cunoscute erau dermatofitiilesi candidozele , patologia actuala include azi forme grave profunde, sistemice de micoze , carenecesita tratamente adecvate .

Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitiaunor mutatii produse de numerosi factori dintre care mentionam:-utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive , si extinderea infectiei cu virusulHIV;-cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide dedeplasare a populatiei dint-o zona in alta a globului;- dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice

Fungii sunt un grup de microorganisme ,foarte raspandite in natura, dintre care 0

parte formeaza flora normala, saprofita ,a organismului.Sunt descrise peste 100.000 speciide fungi, dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane.

Infectiile fungice se numesc micoze . Factorii favorizanti care due la aparitia micozelorsunt :-tratament indelungat cu antibiotice cu corticosteroizi ,citostatice ( care afecteaza sistemulimunitar)-boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison;-afectiuni cronice debilitante sau deficitare d.p.d.v imunologic ( diabet , ciroza tuberculoza ,cancer ,SIDA;-mediul excesiv de umed;-transpiratia abundenta;-varsta (copii si batranii fiind mai expusi )-sarcma ;-microtraumatisme;-diverse iritatii ale pielii ( in cazul micozelor cutanate)

Clasificarea fungilorFungii se clasifica in trei mari grupe ,care la randul lor cuprind numeroase specii

I-dermatofiti - grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului comos alepidermului si tesutului keratinizat (par si unghii).Principalele genuri sunt :Trycophiton,Microsporum ,Epidermophyton.2-levuri - organisme unicelulare : Candida ,Cryptococcus ,Histoplasma ,Malassezia3-mucegaiuri sau fungi filamentosi : Aspergillius ,Coccidoides ,Penicillinum, Fusarium.

1. Prima categorie de fungi, este responsabila de producerea micozelor superficiale aleepidermului , contagioase .Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare ,cu inmultiresexuata si proprietati keratofile ,utilizand pt. nutritie keratina umana sau animala. Aceasta

1

Page 2: Curs 9 Chimie Farmaceutica

proprietate explica de ce acesti fungi, afecteaza doar tegumentele .sianexele comoase SI nuafecteaza niciodata mucoasele.

Au aspectul unor filamente din care rasar organite de reproducere numitechlamidospori.

Odata nidate pe tegumente, vor produce eruptii inelare sau arcuite , deoarece sedezvolta ca pe un mediu de cultura.

2.Levurile ( cea dea doua grupa) ,sunt ciuperci unicelulare cu inmultire asexuata ,prindiviziune .Din aceasta categorie fac parte tulpinile enumerate mai sus ,dintre care de importantaterapeutica sunt Candida albicans si Phytosporum ovale ,sinonim Malassezia furfur.

Levurile genului Candida, utilizeaza ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat(zaharuri)inclusiv glicogenul din tegumente si mucoase .Acesta fiind mai usor accesibil lanivelul mucoaselor, vom intalni mai frecvent candidoze ale mucoaselor decat aletegumentelor.

Levura Phytosporum ovale ,este 0 ciuperca lipofila care utilizeaza ca substratnutritiv trigliceridele sebumului ,astfel ca manifestarile clinice vor apare pe zoneleseboreice ale corpului ,fiind responsabila de producerea matretii.

Atat Candida cat si Phytosporum sunt de regula agenti saprofiti ai mucoaselor ,inprimul caz, respectiv ai zonelor seboreice, in cazul celui de al doilea si devin conditionatpatogeni daca numarul de colonii depaseste 0 anumita limita, sub influenta favorizanta afactorilor intemi sau extemi.

3.Fungii filamentosi sau mucegaiurile - formeaza hife intretesute intr-un miceliu,caruia ii distingem doua parti : miceliul vegetativ , cu crestere submersa in mediul de cultura simiceliul aerian , unele fiind purtatoare de spori , iar coloniile formate sunt mari , catifelate ,pufoase.

Denumirea latina generica pt. toate micozele superficiale ale pielii este de <tinea>(sau epidermofitii).In functie de localizare se cunosc-tinea interdigitalis-tinea plantara-tinea inghinala-tinea manum-tinea corporisLocalizarea epidermofitiilor la nivelul unghiilor se numeste onicomicozaLocalizarea la nivelul parului de pe scalp sau barba se numeste tricofitie.

Infectiile fungice sistemice se produc atunci cand fungii invadeaza organeleinteme.Unele specii de de drojdii saprofitice ca : Aspergillus, Blastomyces, Candida,Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, pot patrunde in organism in anumite conditii -princaile respiratorii, tractul gastro-intestinal ,interventii chirurgicale sau perfuziiintravenoase.Odata patrunse in organism sunt diseminate pe cale sanguina invadandcavitatile mai profunde ale corpului, provocand micoze sistemice .Acestea uneori pot evoluaspre forme grave, mergand pana la deces.

2

Page 3: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Infectiile fungice sistemice, severe, se situeaza pe locul 4 in randul infectiilornosocomiale din terpiile intensive.

Mai mult decat atat, mortalitatea prin infectii micotice sistemice este si ea f mare.Astfel 40% din pacientii cu cancer, au drept cauza a decesului infectii sistemice cuCandida spp. si 900/0din transplantatii decedati , au ca si cauza de deces infectiile sistemiceinduse de Aspergillus spp.

La ora actuala numarul substantelor antifungice utilizate m terapeutica este relativmlc.

Exista mai multe c1asificari ale substantelor cu actiune antifungica in functie de criteriice tin de structura chimica , mecanism de actiune ,provenienta etc.l.dupa structura chimica :-antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B . Nistatina, Natamicina)-antibiotice antifungice lipopeptidice( Caspofungina)-antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica ( Griseofulvina )-derivati de imidazol ( Clotrimazol , Miconazol, Ketoconazol)-derivati de bis-triazol ( Fluconazol)-derivati de triazol ( Itraconazol)-derivati tiocarbamati( Tolnaftat, To1cic1at)-derivati de pirimidina ( Flucytosina)-derivati de alilamine si amine tertiare (Naftifina, Terbinafina)-derivati de morfolina (Amorolfma)2.dupa modul de actiune :- fungistatice ,- fungicide.3 .din punct de vedere farmacologic-antifungice de contact-antifungice de uz sistemic4.dupa provenienta-antimicotice obtinute prin biosinteza ( in culturi)- Griseofulvina , Nistatina , Natamicina ,AmfotericinaB-anitimicotice de sinteza - caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.5.dupa criteriul aplicabilitatii :-antimicotice de uz local - destinate tratamentului micozelor superficiale , localizate pe pielesau pe mucoase ( oral a, intestinla ,uretrala , vaginala)-antimicotice destinate tratamentului micozelor sistemice (micoze viscerale ,micoze sistemiceinvazive ,micoze oportuniste) care rec1ama difuzarea si accesul medicamentului pe calesistemica.6.dupa mecanismul de actiune corel at cu structura chimica:a)-antimicotice care inhiba biosinteza ergosterolului(lanosterol-14-a-demetilaza) din peretelecelular si interfera functiile acestuia:

- antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B, Nistatina,Natamicina,Griseofulvina

3

Page 4: Curs 9 Chimie Farmaceutica

- azoli /conazoli generatia I-imidazoli -benzil imidazoli ( Clotrimazol, Bifonazol )-eteri (fenil-metoxietil-imidazol ( Miconazol ,Isoconazol)

- azoli / conazoli generatia aIIa- imidazoli -(Ketoconazol)- triazoli - (Itraconazol)

- tiocarbamatii ( Tolnaftat)- alilaminele si aminele tertiare( Naftifina , Terbinafma)- dervatii de morfolina

b)- antimicotice care inhiba sinteza peretelui celular fungic- antibiotice antifungice lipopeptidice ( Caspofungina )

c)-antimicotice care interfera functiile acizilor nuc1eiciai celulei fungice(diviziune celulara ,metabolismul bazelor azotate , sinteza proteica )

- antibiotice antifungice cu structura spiro-bezofuranica ( Griseofulvina )- derivati pirimidinici( Flucytosina)

d) - inhibitori ai transportului membranar al aminoacizilorPeretele celular al fungilor, reprezinta prima tinta pentru selectivitatea toxica a

agentilor antifungici din cauza structurii chitinice - absenta din celulele umane - sidatorita prezentei glucagonului .Din acest motiv studiile au fost indreptate spre sinteza deinhibitori ai chitinei .Astfel unii produsi naturali -Nicomicina si Polioxina - sunt inhibitori dechitina, ei actionand drept inhibitori competititivi probabil datorita similaritatii lorstructurale cu substratul enzimatic UDP-N- acetilglucozamina ncesar sintezei de chitina

A. ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE

l.Antibiotiee antifungiee eu struetura polienieaPolienele, actioneaza asupra fungilor prin legarea de sterolii din structura membranei

acestora distrugandu-i integritatea, prin crearea unor sparturi in membrana, ce determinapierderea unor constituenti celulari cu molecule mici .Consecinta este dezorganizareastructurii celulare a fungilor .

Nista tina(DCI),Sinonime:Myeostatin,StamieinNystatinum(FRX)

Antibiotic obtinut prin biosinteza ,prin izolarea din mediile de cultura aleStreptomyces noursey, avand 0 structura polienica, glicozidica ,in care partea glucidicaeste 3.6-didezozi-3-amino-D-manoza, numita micozamina ,iar agliconul este un macrocic1upolienic cu sapte duble legaturi si 0 grupare lactonica numita nistatinolida .

Nistatinolida este 0 lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 grupari metil ,8 grupari hidroxil a1coolice , 0 grupare cetonica si una carboxilica .Este legata beta -glicozidicde micozamina

4

Page 5: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Nistatinolida

J OH

OH

OH

H-•...-...~...

cHf

MicozaminaProprietati

Nistatina este 0 pulbere cristalina galben-cafenie, higroscopica ,cu miros slab, sensibila lalumina si caldura , foarte greu solubila in apa , putin solubila in alcool insolubila in cloroform sieter.Solutia apoasa are pH-ul 6,5-8 , dar este stabila la pH = 2-9Farmacocinetica

Se absoarbe putin din tubul digestiv dand concentratii serice reduse, insuficiente pt afi eficiente terapeutic in micozele viscerale. Se elimina prin fecale in mare partenetransformat.Spectrul de activitate

Candida albicans , Blastomyces dermatitis, Coccidoides immitis , Cryptococcusneoformans si Hystoplasma capsulatum.

Activitatea microbiologica a nistatinei este exprimata in unitati intemationale (UI) siconform FRX ea este de eel putin 4400 UI nistatina /mg. Raportata la substanta uscata.Utilizari- Tratamentul candidozei bucale si esofagiene la adulti ,copii si sugari.- Tratamentul local al infectiilor fungice vaginale simple sau mixte (asociate cu

infectii bacteriene)-Profilaxia infectiilor intestinale cu fungi ,datorate administrarii antibioticelor cu

spectru largoMod de administrare- oral, sub forma de tablete sau suspensie orala- local , sub forma de pudra , crema ,sau gelSpecialitati farmaceutice:- in compozitia carora intra ca singura substanta activa

NISTATINA ( Antibiotice -Jasi)STAMICIN (Sicomed)

- in asociere cu alte substante active farmacologicCERVUGID - ovule (asociata cu cloramfenicol, metronidazol si hidrocortizon acetat)TRICOMICON - comprimate vaginale ( asociata cu metronidazol,cloramfenicol)MACMIROR COMPLEX- ovule si crema vaginal a (asociata cu nifuratel)TERGYNAN - comprimate vaginale (alaturi de metronidazol, neomicina, prednisolon)

5

Page 6: Curs 9 Chimie Farmaceutica

POLYGINAX - capsule moi de uz vaginal (alaturi de neomicina si polimixina)Conservare ( conform FRX) : in recipiente inchise etans, ferit de lumina, la eel mult 15°C.

Amfotericinum B (DCI)Sinonime:Fungizone

OHOH

OH OH OH

Structura chimicaEste asemanatoare cu cea <:t nistatinei ,avand agliconul format din inellactonic

alcatuit din 38 de atomi de carbon cu aceiasi substituenti, partea glucidica fiind totmicozamina .Spre deosebire de nistatin ,cromoforul este 0 heptena total conjugata.

In mod conventional Amfotericina B ,ramane terapia standard in multe forme demicoze sistemice invazive .Utilizarea acestei poliene este asociata insa unui grad semnificativde toxicitate , ce poate determina frisoane, febra ,dureri de cap,greata voma si chiarnefrotoxicitate.

A fost izolata in 1956 dintr-o specie de Streptomyces nodosus - originara dinVenezuela.Antibioticul izolat, contine un amestec de mai multe substante inrudite dintre care,compusul denumit amfotericina B s-a dovedit a fi mai activ , avand un spectru mai larg deactiune asupra unui mare numar de fungi ,fara a fi insa activ asupra bacteriilor ,protozoarelorsau virusurilor.

Studii recente ,au dus la obtinerea si aplicarea unor forme noi lipidice de Amfotericin B :(amfotericin B -complex lipidic, amfotericin B -colesterol sulfat si amfotericin B -liposomal).Formele lipidice de amfotericin B ,ofera multe avantaje peste cele conventionale cunoscuteale amfotericinei B ,incluzand :-cresterea solubilitatii ,stabilitatii, absorbtiei,-realizarea unor concentratii ridicate in tesuturi si organe precum plamani , ficat, splina(organe primare reticuloendoteliale) ,-buna toleranta ,-scaderea efectelor secundare in cazul asocierii cu alte medicamente ,-scaderea toxicitatii si in special a nefrotoxicitatii -Amfotericina liposomala fiind cea mai putintoxica)-posibilitatea cresterii dozei zilnice

6

Page 7: Curs 9 Chimie Farmaceutica

----- -------- ---------------------------------------~

Proprietati fizicePulbere insolubila in apa, putin absorbabila din tractul gaastro-intestinal

Mecanism de actiune :Amfotericina B ,are actiune antifungica datorata alterarii peretelui celular al fungilor.

IndicatiiAntimicotic cu spectru larg , de rezerva, utilizat in micoze diseminate ( sistemice

,oportuniste)Mod de administrare

Amfotericina B se administreaza intravenos ,sub forma de suspensie 5% in dextroza,preparata in momentul intrebuintarii.

Amfotericina B ,poate fi adesea administrata in doze mai mici, in asociere cuflucytosina .Aceasta sociere, reduce riscul complicatiilor terapeutice datorata dozelor mande Amfotericina B

Natamicina (DCnSinonim: Pimaricina

Acest antibiotic a fost izolat in 1958 din Streptomices natalensisi , avand 0 structuramacrolidica, polienica .Este utilizata exclusiv local, in tratamentul candidozelor,bucale,vulvo-vaginale , a otomicozelor a tricomoniazelor a keratozelor micotice ,dar si pentrutratamentul unor infectii ale membranei conjunctivale . Este bine tolerat.Specialitati farmaceuticePlMAFUCIN - suspensie 2,5% -pt. tratamentul candidozelor bucale , aftelor , stomatitelor , dar

Si a otomicozelor- crema 2% - pt tratamentul unor dermatomicoze si onicomicoze- ovule vaginale - utilizate in tratamentul candidozelor vulvo-vaginale

PlMAFUCORT- suspensie , unguent si crema (asociat cu neomicina si hidrocortizon)NATACYN - suspensie oftalmica

2.Antibiotice antifungice lipopeptidice

Caspofungina - Caspofungin acetat (DCI)Compus lipopeptidic ,obtinut dintr-un produs de fermentatie al Glarea lozoyensis

Antifungic fata de speciile de Aspergillus, Candida.Este indicat in:

-candidoze grave (candemie);-abcese intra-abdominale, peritoneale si pleurale cu Candida;-candidoze esofagiene;-tratamentul aspergilozei invazive, la bolnavi la care alte tratamente sunt ineficiente ,saunesuportate datorita intolerantei .

Se administreaza sub forma de solutie perfuzabila preparata in momentul administrariiNu se asociaza cu alte medicamente.Reactii adverse :tromboflebite , alergii, tulburari hepato-biliare.

7

Page 8: Curs 9 Chimie Farmaceutica

3.Antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica

Griseofulvina (DCI) ,Sinonime: Fulvicin,Grisactin ,Grifulvin, GriseofulvinGriseofulvinum (FRX)

Din punct de vedere chimic este 0 cloro -trimetoxi - metilspiro [benzofuran-ciclohexen]-diona

Cl

CHJO

o

OC~ OC~

Den umire chimica 7-cloro -2 ',4,6 - trimetoxi -6' - fJ-metilspiro- [benzofuran- 2,1 'ciclohexen]-3,4 '<diona.

Griseofulvina are la baza un sistem triciclic numit <grisan>Acest antibiotic cu proprietati antifungice a fost obtinut prin biosinteza , prin izolare

din culturile de Penicillium griseofulvum in 1939 - pt. prima data .Ulterior a mai fostizolat si din alte specii de Penicillium.Proprietati fizice

Pulbere alba, sau alb-galbuie, fara miros, fara gust ,termostabila , Solubila incloroform si dimetilformamida , greu solubila in alcool absolut si metanol , foarte greu solubilaIn apa.Spectrul de activitate

Griseofulvina este activa asupra unor specii de fungi apartinand genurilor :Trichopyton , Micosporum,Epidermophyton.Nu este activa asupra bacteriilor si altor tipuride ciuperciProprietati farmacologice

Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, trece in circulatia sanguina, dupacare se concentreaza in keratina unghiilor , pielii si parului.Pe masura ce tesuturile bolnavese refac, actiunea fungistatica a griseofulvinei continua pt. a preveni aparitia altei infectii.Valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particuleleor compusului utilizatAdministrare

Se administreaza oral 0,5 -1g./zi repartizat in 3-4 prize , iar la copii 0,25- 0,5g/zi

8

Alte antibiotice antifungice obtinute prin biosinteza -prin izolarea din culturibacteriene sunt:

- Lomofungin (DCI) -izolat din cultruri de Streptomyces lomodensisAmbruticin (DCI) - izolat din culturi de Polyangium cellulosum var.fulvum.Sinefungin(DCI) - izolat din culturi de Streptomices griseolus

Page 9: Curs 9 Chimie Farmaceutica

B.AZOLI/ CONAZOLIUn progres major in managementul infectiilor fungice sistemice, s-a inregistrat odata

cu sinteza unor compusi heterociclici cu structura azolica.Primul medicament de tip azolic, utilizat in terapia antifungica a fost Miconazolul.

Acum insa, datorita toxicitatii sale crescute -mai ales in cazul formei de administrareintravenoasa -este din ce in ce mai putin utilizat.Prin contrast cu acesta insa , treiderivati azolici, ketoconazol, imidazol si triazoli (itraconazol si fluconazol , in special) incepsa fie din ce in ce mai frecvent utilizati in terapeutica antifungica, ca altemativa laamfotericina B.Clasificare :

A.Imidazoli - azoli de generatia I - benzil-imidazoli ( Clotrimazol ,Bifonazol)- eteri (Miconazol ,Isoconazol )

l.Imidazoli- azoli de generatia IClotrimazolum (DCn,Sinonim: ClotimazolClotrimazolum (FRX)

N + c-J ~I )a IHSC6-C

IC6Hs

clotrimazol

Den umire chimica :1-[(2 -clorofeniltdifenilmetil] -1NsimidazolDin punct de vedere chimic este un derivat imidazolic N -substituit cu un rest voluminos

de trifenilmetanProprietat fizice

Pulbere microcristalina alba sau alb-galbuie , fara miros, sensibila la lumina, insolubilain apa ,usor solubila in cloroform, solubila in alcool si metanol.Se dizolva in acizi diluati.Obtinere

Prin sinteza, din difenilmetan si 0- diclorbenzen , iar intr-o etapa urmatoare ,trifenilmetanul obtinut ,prin tratare cu derivatul de imidazol sodat, formeaza produsul final -clotrimazol .

9

Page 10: Curs 9 Chimie Farmaceutica

0-r' ·CI-bC1

_ ~U He," < )-o~_\difenilmetan o-clorbenzen

trifenilmetan

Proprietati farmacologiceAntimicotic cu actiune locala (epiderma si mucoase) spectru larg de actiune antifungica

incluzand specii de Epidermophyton, Tricophyton si Candida - dar si antibacteriana:(Stafilococ auriu ,Streptococ piogen)Indicatii

Candidoza vaginal a , tricomoniaza( in asociere cu metronidazol)Particularitati farmaco-toxicolog~ce: scade actiunea altor antimicotice ( antibioticeantimicotice)Specialitati farmaceutice-continand numai clotrimazol:

CANESTEN - crema 1% si comprimate vaginale (200mg.) -produse BayerCLOTRIMAZOL -crema uz topic( 1% )si comprimate vaginale( 1OOmg.),sol. uz extern 1%GYNO-CANESTEN -crema vaginala ( 1 si 2%) si comprimate vaginale (100,200,

,500mg)- continand clotrimazol asociat cu metronidazol:

MECLON - crema uz topic(1%)crema vaginala (4%) si ovule (lOOmg)-continand clotrimazol in asocieri complexe (metronidazol, sulfat de neomicina ,diacetat dehexestrol

MECLOZOL(Ro)- comprimate vaginaleBifonazol(DCI) Bifoconazol

Ie)N- 1-0O-O-CH _

Bifonazol

Denumire chimica :l-(-bifenil)-benzilmetil-imidazolEste inrudit chimic cu Clotrimazolul fiind un derivt de bifenil- fenil-metan.

10

Page 11: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Antifungic cu actiune topica,indicat in infectii cutanate cu dermatofiti(Candida Sl

phytosporum)Spectru de actiune

Activ pe dermatofiti,levuri si fungi, dar si pe unii coci gram pozitivi si peCorynebacterium sp.Particularitati farmacologice

Are 0 penetrabilitate crescuta in structuri keratinoase ( unghii ),datorita actiuniikeratofile si 0 toleranta superioara.Specialitati farmaceuticeBIAZOL - crema 1%MYCOSPOR - crema ,solutie uz extern- 1%

Miconazol (Den

Miconazol

Den umire chimica :1-[2-bis-(2, 4-diclorfenil)metoxietil) 1N'-imidazolProprietati fizice.

Pulbere cristalina putin solubila in apa .Se foloseste sub forma de nitratFarmacocinetica

Agent antifungic deosebit de activ, obtinut prin sinteza .Este folosit in tratamentullocal al candidozelor ,tricofitiilor si pitiriazisului.

Administrat intern este toxic ,putand da fenomene grave ce merg pana lanefrotoxicitate si deces .

Se absoarbe putin dupa ce se aplica pe piele sau mucoase.Spectru de activitate

Include tulpini de Epydermophyton , Candida, Aspergillus, Malassezia furfur,Histoplasma, Coccidoides immitisSpecialitati farmaceuticeMEDACTER dermatologic - crema 2%MYCOHEAL- crema 2% si ovule 200mg.MICONAL ECOBI - crema vaginala 2%si ovule 50mg.KLION - comprimate vaginale (asociat cu metronidazol)GYNOZOL ---capsulemoi vaginale de 200 si 400mg

11

Page 12: Curs 9 Chimie Farmaceutica

......---------------- ----------------------------------- --

Isoconazol (Del)

Ie)~ ~CICH2

IH--D-CH2

\

CI CI

CI isoconazol

Denumire chimica: 1-[2, 4-dicloro-f3-(2, o-diclorobenzil-metoxit-feniletil] -imidazolIzoconazolul este un isomer al Miconazolului , de uz topic, cu aplicabilitate pe piele sau

mucoase.Spectru de activitate

Fungicid pt. Trycophyton ,Epidermophyton,Microsporum, Candida,Phytosporum,Aspergilius .Bactericid pt. streptococ si stafilococ.Specialitati farmaceutice:TRAVOGEN - crema 1%GYNO-TRAVOGEN- ovule

2.Azoli / conazoli de generatia a-II-aImidazoli - KetoconazolTriazoli - Itraconazolul

Ketoconazol

ketoconazol

Denumirea chimica: cis-1-acetl-4-[-4-[[2-(2,4-diclorfenil)-2(1N-imidazol-1-il-metiV-1,3-dioxolan-4-il]metiloxi]fenil]piperazina

Structural este derivat de diclorfenil-etil-imidazol care contine la C din pozitia a -fenilic unciclu dioxolanic aromatic (cetali=glicidil-eteri)

12

Page 13: Curs 9 Chimie Farmaceutica

ObtinereKetoeonazolul se prepara pornind de la 2,4-dicloroaeetofenona care se supune

bromurarii.Derivatul bromurat obtinut se trateaza eu imidazol (in mediu alealin) , iar eetona

obtinuta se trateaza eu clorofenesina, eand se obtine eetalul eorespunzator .Aeesta la tratare euN-monoaeetilpiperazina ,treee in Ketoeonazol

FH3 rH2Br C)~c, Br,. ¢rC 0 C_'[!;JJ.Na+ koyl -HBr e>-

CI CI -NaBr I CI

2,4-dicloro-acetofenona

CI2,4-diclorocetometil-imidazol

OH

Ho-e~H-eH2-0-o-clciorofenesina - •.

~)I ,....~~(o-CH-CH2-~CI

fl-C~H'y cetal

CI

r=.HN N-COCH3"---I

N-monoacetiIpiperazina••

Ketoconazol

13

Page 14: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Particularitati farmaco-cineticeKetoconazolul este unul dintre cele mai valoroase medicamente antimicotice din seria

azolilor, care a aparut ca urmare a cercetarilor efectuate in vederea cresterii lipofiliei acesteimolecule si a optimizarii absorbtiei ,dupa administrare oral a .

Absorbtia intestinala este mai buna in prezenta alimentelor, dar redusa dupaadministrare de medicamente antiacide.

Se elimina pe cale digestiva si urinara.Spectrul de actiune

Ketoconazolul are un spectru larg de activitate ,care include specii de Candida,Cryptococcus,Pityrisporum,Blastomices,Epidermophyton.Forma de administrare : orala (comprimate ), locala (unguente , sampoane 0Indicatii :micoze locale (cutaneo-mucoase) dar si sistemice , viscerale.Specialitati farmaceutice :NIZORAL - comprimate 200mg., crema 2%,sampon 2%,ovule.KETOCONAZOL - comprimate 200mg

Itraconazol(DCI)Are structura chimica apropiata cu cea a ketoconazolului.

Particularitati farmaco-cineticeDupa administrare orala, datorita lipofiliei ridicate a moleculei ,se distribuie in toate

tesuturile , realizand concentratii tisulare care depasesc de de zeci de ori concentratiaplasmatica ,ceia ce indica 0 biodisponibilitate orala maxima.

Itraconazolul are un putemic caracter keratofilic , care-i permite sa realizezeconcentratii terapeutice in unghii de 5 ori> decat cele plasmatice .Are remanenta in unghii SI

piele , un interval de timp de 6 luni in unghii - dupa un tratament de 3 luni si de 2-4saptamani in in piele , dupa un tratament de 4 saptamani .Spectru de activitateTinea corporis,T.pedis,T.capitis,Candida albicans ,AspergillusIndicatii

Acest produs este indicat in tratamentul oral al candidozelor uro-vaginale, in stomatite cuCandida refractare la tratamente locale,unele dermatofitoze, blastomicoza pulmonara si extrapulmonaraSpecialitati farmaceuticeORUNGAL -caps 100mg.ITRACONAZOL- caps. 1OOmg.SPORANOX - solutie perfuzabila

3.Azoli / conazoli de generatia a III aTriazoli - Fluconazol

- Voriconazol

14

Page 15: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Fluconazol(DCI)

I~)IN,XH2 i,HO-9~FCH2I

/N~L~Denumire chimica: 2-(2, 4-difluorofenil)-1,3-bis-(iN-l,2, 4-triazol-l-il)-2-pro pan-2-o1 sau:2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis -(iN -1,2,4-triazolil)-propanol.

Particularitati farmaco-cineticeFluconazolul are 0 lipofilie crescuta si 0 afinitate fata de lanosterol- demetilaze , ceia

ce-i da un bun potential terapeutic.Absorbtie intestinala buna , neinfluentata de alimente , concentratiile plasmatice de

echilibru se ating dupa 15 zile de tratament .Distributie buna in toate tesuturile si umorile , inclusiv in LCR, datorita proprietatii de a

strabate bariera hemato-encefalica.Biodisponibilitate buna dupa administrare oral aEliminarea este renala , medicamentul ramanand nemodificat.Spectrul de activitate , este unullarg (similar ketoconazolului) si include: specii de

Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidoides immitis(inclusiv in infectiile intra-craniene),Histoplasma capsulatum ,Tricophyton sp.,Blastomices dermatitides.Indicatii terapeutice

Fluconazolul este indicat in scop curativ in-meningite criptococice ( de electie)-candidoze sistemice , profunde diseminate ale peritoneului, plamanului,cailor urinare,-dermatomicoze severe

In scop profilactic este utilizat in scopul prevenirii infectiilor fungice sistemice lapacientii imunocompromisi.-oral 200-400mg./zi pana la negativarea culturilorr de laboratorAdministrare:-intra-muscular si sub forma de perfuziiReactii adverse .Fluconazolul este in general bine tolerat , dar poate da dupa tratamente delunga durata si cu doze mari : tulburari gastro-intestinale, reactii de sensibilizare, ce potmerge de la rash la colestaza sau citoliza hepatica, reactii de sensibilizare.Specialitati farmaceutice-DIFLUCAN - capsule 50mg,100mg,150mg,

-pulbere pt. soLinjectabila 200mg/ml- solutie prfuzabila 2mg./ml-lOOml

15

Page 16: Curs 9 Chimie Farmaceutica

-MYCOSIST- capsule 50mg,100mg,150mg-DIFLAZON - capsule-FLUCORIC - capsule-FLUCOHEXAL -capsule-FLUCONAZOL - capsule-FUNGOLON -capsule-MYCOMAX - capsule si solutie perfuzabila-SYSCAN - caps 100mg.

Consideratii finale asupra medicamentelor antifungice de tip azolic- spectrul antifungic al compusilor cu structura azolica este relativ comun , el

incluzand : Candida species, Cryptococus neofumans , Histoplasma capsulatum, Cocidoidesimitis , Paracoccidoides brasiliensis si Aspergillius species ( numai Itraconazolul fiind activ)

Unii derivati azolici sunt eficienti si asupra germenilor gram pozitivi.- mecanismul de actiune -azolii inhiba sinteza ergosterolului ( - component al

membranei fingilor )si deasemeni inhiba enzima citocrom P450 - fungica;- administrare usoara (orala), dar si posibilitatea administrarii si intravenos (

Fluconazolul)- toxicitate limitata - ceia ce le fac atractive pt. a fi utilizate si in viitor.Potentialul utilizarii azolilor este limitat de:

1- interactiunile care se pot produce in cazul coadministrarii de medicamente si care potconduce la efecte adverse in urmatoarele moduri:-unele medicamente pot interactiona cu azolii ducand la scaderea concentratiei plasmaticea azolilor :

antacideleantagonisti ai receptorilor H2sucralfatulomeprazolul

-alte medicamente pot creste metabolizarea azolilorizoniazidarifampicina

- phenitoinacarbamazepinafenobarbitalul

- exista asocieri care pot duce la cresterea concentratiei plasmatice a medicamentuluicoadministrat

cyclosporinafelodipinanifedipina

- digitoxina- anticoagulantele

alprazolamul2- inducerea rezistentei fungilor in special pt. Candida species ( Fluconazolul)

16

Page 17: Curs 9 Chimie Farmaceutica

Cercetatorii de la Universitatea din Alabama (SUA) Departamentul de Medicina,avertizeaza asupra riscului de scadere a eficacitatii terapeutice a azolilor (prin inducerearezistentei fungilor la aceasta categorie de medicamente) in cazul in care acestia vor fiutilizati fara a se respecta cu rigurozitate indicatiile terapeutice, sau administrarea frecventain scop profilactic (mai ales in terapia cu antibiotice cu spectru larg) sau in terapiiempmce.

In cazul micozelor cutanate cronice , rezistente la tratamente antifungice uzuale, serecomanda efectuarea de culturi din scuamele cutanate de la nivelul leziunilor - care potidentifica specia de levuri implicata si efectuarea antifungigramei , care poate indicaantifungicui la care este sensibila ciuperca.

C.ALILAMINE SI AMINE TERTIARE

NaftifinaTerbinafina

R= ( ) NAFTIFINA

R= TERBINAFINA

Proprietati-restul de alilamina tertiara ,este esential asupra activitatii antifungice,-substituentul tert-butil-etilinic din Terbinafina ,duce la optimizarea proprietatilorfannacocinetice ale acesteia, detenninand 0 absorbtie mai buna si extinderea spectrului deactivitate antifungica.Actiune farmacologicaTerbinafina - fungicid cu spectru extins si proprietati keratofile.Naftifina - fungicid cu proprietati antibacteriene si antiinflamatoare.Indicatii terapeuticeTerbinafina: se administreaza local si sistemic in onimicoze produse de dennatofiti ,candidoze cutanate, in pitiriazis (numai local)Naftifma - se administreaza exclusiv local ,in micoze cutanate, dennatomicoze inflamatorii ,supurative , onicomicoze .Specilaitati farmaceutice-Terbinafina-LAMISIL - crema 1% si comprimate 250mg.

- TERBINAFIN - comprimate 125 si 250mg-Naftifma - EXODERIL -crema si solutie uz extern -1%

- NAFTIDERM - sol uz extern 1%- NAFTIFINA ---crema1%

17