Amiloidoza renala

Definitie

Amiloidoza reprezinta o disproteinoză stromovasculară, cu apariţia unor proteine fibrilare anormale, insolubile, cu o structură imunochimică specifică, dependentă de forma bolii, cu depozitare extracelulară în diferite organe şi ţesuturi

Scurt istoric

Denumirea de amiloid a fost introdusă în anul1858 de R. Wirhov, datorită capacităţii acestei substanţe de a se colora în albastru sub acţiunea iodului şi acidului sulfuric. Amiloid, în limba greacă ''amylon" se traduce amidon. în anul 1859,Fricdriech şi Kekule au demonstrat că amiloidul nu conţine celuloză sau amidon, ci mai degrabă are o structură proteică

Clasificarea actuala clinicopatologica

1. Amiloidoza sistemica Primara Secundara Ereditara Febra familiala mediteraniana Polineuropatica Forme rare Asociata hemodializei

2. Amiloidoza localizata Cardiaca senila Cerebrala senila Endocrina Neo like

Clasificarea clinica

1. Sistemica primitive2. Sistemica asociata cu gamapatii monoclonale3. Reactiva din boli inflamatorii4. Heredo-colaterale sistemice Predominant neuropatice Predominant nefropatice Predominant cardiomiopatice5. Sistemica senile6. Localizate Tip L senile Tip L familiale Tip L nodulare

Amiloidoza primară

Amiloidoza primară- este o boală predominantă a bărbatului de peste 50 ani, de natură idiopatică şi se prezintă ca afectare a mai multor organe ( rinichi, inimă, canalul carpian, ficatul, sistemul nervos, leziuni purpurice periferice).

Amiloidoza secundarăEtiologia:-mielom multiplu-infecţii cronice- tbc, osteomielita-afecţiuni supurative cronice-boli inflamatorii (artrita reumatoidă,

psoriatică, b. Crohn, colita ulceroasă nespecifică )

-DZ II, insulinoma-neoplazii, limfoame, limfogranulomatoză

Amiloidoza eredo-familială

Se transmite: autosomal-dominant - forma neuropatică - forma nefropatică autosomal-recesiv febra mediteraneeană

familială

Organele tinta ale amiloidozei generalizate

1. Rinichiul 2. Ficat 3. Splina 4. Cord 5. Tract gastro-intestinal 6. Tract respirator 7. Tegumente 8. Sistem nervos 9. Glandele endocrine 10. Articulatiile 11. Muschi

Simptomatologia clinica generala a amiloidozeiRinichiFicat Hepatomegalie de consitenta crescuta Modificari functionale tardive Hipertensiune portala Colestaza intrahepatica rar

Splina Splenomegalie cu friabilitate crescuta

Cord Insuficienta cardiaca congestiva Afectarea endocardului valvular Pericardita exsudativa Pericardita constrictive

Tract gastrointestinal Obstructive Ulceratie Malabsorbtie Hemoragie digestive Proteinoree Diaree

Tract respirator Obstructive a cailor respiratorii respiratorii Depozite de amiloid la nivelul bronhiilor/parenchimului pulmonar

Sistem nervos Neuropatie periferica Hipotensiune postural Polineuropatie senzoriala Distructie autonoma Incontinenta sfincterian

Tegumente Papule translucide Placi/arii purpurice

Articulatii Artropatie amiloidica Noduli subcutanati

Cine este afectat de amiloidoza?

este o boala rara Cca 2/3 din pacientii prezinta forme

secundare Mai putin de 5% au forme primare sau senile 95% din pacientii cu AM primara au virsta

>40 ani si 66% sunt de sex masculin Incidenta amiloidozei este evaluata la 0,5 %

dintre care amiloidoza renala 0,7%, apare ca afectare predilecta in formele eredocolaterale

Afectarea renala in Amiloidoza este caracterizată prin depunerea extracelulară (glomeruli, canaliculi, interstiţiu, capilare) de proteine fibrilare insolubile- amiloid, ce duce la afectarea funcţiilor renale şi IRC.

Natura amiloidului Amiloidul este o proteina anormala cu

structura fibrilara constituita dintr-o componenta variabila (90 %) reprezentata de un lant de polipeptide beta-plisate, neramificate, de lungimi nedefinite si latime de 7 - 10 nm si o componenta constanta (10 %), glicoproteina nefibrilara, pentagonala, PAS pozitiva, numita substanta P sau SAP ( serum amyloid pentagonal) o a-globulina serica, al carei rol fiziologic nu este bine cunoscut ( proteina de faza acuta ?) si despre care se crede ca ar putea juca un rol de co-factor in formarea fibrilelor. Amiloidul se acumuleaza extracelular.

Fibrele de amiloid sunt vizibile doar in microscopie electronice, iar difractia cu raze x releva o configuratie beta-plisata, caracteristica. Aceasta configuratie explica puternica afinitate a amiloidului pentru colorantul Rosu de Congo si dicromismul sau specific in lumina polarizata, verde-galben, dupa impregnare.

Depunerile de amiloid incep in glomerul, initial focal in matricea mezangiala, apoi difuz in membrana bazala a anselor capilare, ducand la comprimarea acestora. Ulterior, amiloidul se depune pe versantul subepitelial si pe cel subendotelial si patrunde in lumenul capilar, obliterindu-l. Tardiv, depunerile continua pe membranele bazale ale tubilor si arteriolelor diminuind lumenul acestora. ( realizind o acidoza tubulara distala sau un diabet insipid nefrogen )

In coloratia Rosu Congo (de electie), lumina obisnuita, amiloidul apare rosu caramiziu, omogen. (Rosu Congo, ob. x20). In lumina polarizata, depozitele de amiloid prezinta birefringenta cu nuanta verde, pe fond intunecat.

In coloratia tricromica van Gieson amiloidul se coloreaza in galben.

Clasificarea structurala

Tabloul clinico -biologic

Stadii clinice: I) Latent (asimptomatic) -predomină manifestările bolii de bază -proteinurie tranzitorie, nesemnificativă, se

intensifică după efort fizic, infecţii -uneori microhematurie, leucociturie

minimă -disproteinemie stabilă (creşterea α2- şi γ-

globuline) -creşterea VSH -funcţia renală intactă -lipsa edemelor şi a HTA -biopsie-depuneri de amiloid pe parcursul

membranei capilare bazale, canaliculi, tubi colectori, scleroză în focar

-durează 3-5 ani

II) Proteinuric (albuminuric)-proteinurie la început tranzitorie, ulterior

permanentă (0,1-3 g/ 1l), albuminurie-cilindrurie, microhematurie (20 %), rar

leucociturie-disproteinemie marcată cu hipoalbuminemie

(pînă la 36%) şi hiperglobulinemie-hiperfibrinogenemie-↑VSH marcat -dezvoltarea anemiei-amiloid în mezangiu, glomeruli. Apare

scleroza şi atrofia nefronilor, hiperemie, limfostază

-durează 10-15 ani

III) Nefrotic (edematos)-Sindromul nefrotic cu proteinurie masivă, hipo-

şi disproteinemie marcată, hipoalbuminemie, hiper-α2- şi γ-globulinemie

-hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiper-β-lipoproteinemie-edeme pronunţate, refractare la diuretice-anemie-hipotensiune arterială (afectarea

suprarenalelor)-hepato- splenomegalie (50%)-afectarea tuturor compartimentelor renale,

scleroză şi atrofii în stratul medular, cel cortical intact

-în st II şi III rinichii sunt măriţi, duri-durata pînă la 6 ani

IV) Azotemic (terminal) Corespunde clinicii IRC, cu uremie

progresivă. Ca particularitate este persistenţa

sindromului nefrotic, hematuria se dezvoltă rar, sediment urinar sărac

Rinichii considerabil micşoraţi, “ratatinaţi”, cu cicatrice

Examen macroscopic

Rinichii măriţi în volum, la secţiune fermi, galbeni, suprafaţa netedă.

În stadii avansate cu IR, devin mici, granulari,

”rinichi ratatinaţi”

Tabloul clinic

Faza preclinic

ăAGU – N

Stadiul proteinu

ricProt-urie <3g/24hStadiul

nefroticProt-urie 3,5-30g/zi

Particularități :- Poliuria

- Absența HTA

Simptomatica extrarenală:

-Musculară: slăbiciune marirea masei şi densităţii

musculare prin depunere de amiloid

-Cardiacă: IC progresivă refractară la tratament, aritmii, cardiomegalie, cardiomiopatie restrictivă prin îngroşarea pereţilor

-TGI: macroglosie disfagie diaree (depuneri de amiloid pe

parcursul fibrelor nervoase intestinale) sindromul malabsorbţiei

Hepatică: hepatomegalie, colestază moderată, modificarea probelor funcţionale

Splenomegalie

-Respirator: răguşeală (depuneri de amiloid pe

coarde vocale) bronşita cronică manifestări caracteristice alveolitei

fibrozante modificări asemănătoare cu clinica

neoplasmului (e necesară TC şi bronhografia pentru a exclude cancer pulmonar)

SN periferic şi vegetativ: polineuropatie hipotensiune arterială

ortostatică impotenţă sindromul canalului carpal b. Altzheimer-Hematologică: hipofibrinogenemie creşterea activităţii

fibrinolitice afectarea endoteliului capilar→manifestări hemoragice

Waxy appearance of intradermal amyloid deposition around the eye

Macroglossia showing teeth indentations

Peri-orbital haemorrhage (raccoon or panda eyes)

Gross lymphadenopathy

Diagnostic

Se bazeaza pe examenul histologic al unui fragment bioptic renal sau hepatic. Mai accesibile si mai putin riscante sunt punctia aspiratie a grasimii subcutanate abdominale, biopsia rectala, biopsia gingivala care au o sensibilitate dignostica de 50-80%

Biopsia renala

La nivel renal depozite amiloide se observa initial in mezangiu, ulterior la nivelul MBG, sub forma unor noduli specifici.

Diagnosticul tipului de amiloidoza necesita imunofluorescenta ce releva lanturi usoare de Ig in amiloidoza AL sau proteina AA in amiloidoza AA

Scintigrafia

Scintigrafia cu SAP marcat cu Th, care se fixeaza la nivel splenic, renal, suprarenal si hepatic, mai putin la nivel cardiac.

Metoda este utila si pentru supravegherea evolutiei bolii sub tratament

Examen microscopic

Depozite de amiloid în mezangium, peretele capilarelor şi arteriolelor,tubii renali şi canale colectoare.

amiloid- material amorf, hialin, cu afinitate pentru roşu de Congo (testul histochimic patognomonic)

Prezenta amiloidului

• Coloratia cu Argint

Detectia amioidului

• Coloratia cu rosu de Congo reprezinta standardul de aur cu examinarea sub lumina polarizata

• Apple-green birefringent depozite

• Depozitele de amiloid din stadiile initiale sunt de dimensiuni mici, atasate de mezangiu fara formarea de noduli. Stadiu fiind dificil de diagnosticat

Microscopic

• Mezangiul este invadat de depozite amiloidice

Microscopic

• Depozite subepiteliale amiloidice

Microscopic

• Vasele sanguine renale sunt frecvent implicate

• DEpozitele arteriolare sunt cele mai frecvente, urmate de cele arteriale, capilare, venoase

Microscopic

• Depozitele Interstitiale de amiloid 50%• Depozitele se initiaza in ariile adiacente

vaselor sanguine• Depozitele la nivel medular se intilnesc mai

frecvent

Microscopic

• Depozite rigide variabile in dimensiuni , 7-to 10nm-dm fibrile

Microscopia Electronica

Alte metode Fluorescence Thioflavin S and T Methyl violet Sulphonated Alcian blue

Curr Opinion Nephrol Hypertens. 2007;16:196

Detectia Amiloidului

Sen S. Arch Pathol Lab Med 2010: 134: 532

EvoluţieAmiloidoza renală odată diagnosticată, are

evoluţie spre insufucienţă renală progresivă. Evoluţia este determinată de tipul de amiloidoză (primară, secundară), alte localizări (cardiace, hepatice), gradul afectării funcţionale renale. Media de supravieţuire variază între 2-13 ani

Prognosticul este agravat de: ICC, fibroza interstiţială şi creatinina serică majorată.

Complicaţia clasică- tromboza de vena renală cu instalarea IRA

Tratamentul

simptomatic

• Trat.sindromului nefrotic:• Aport proteic crescut (fără IR)• GCS – interzis• Diureticele au aplicabilitate limitata avind in vedere ca nefropatia amiloidica

evoluiaza cu poliurie utilizarea lor poate creste tendinta la deshidratare si hipovolemie crescind riscul de tromboza renala

• Trat. IR:• Regim igieno-dietetic• Echilibrarea HE, AB• Corectarea anemiei• Corectarea HTA

Tratament specific

Colhicină (blochează depunerea amiloidului)—începem cu1 mg/24 h, mărind pînă la 2 mg/ 24h Unitiol—începem cu 3-5 ml sol 5%, treptat ajungem la 10 ml/24 h. Cura — 30-40 zile, se repetă de 2-3 ori/an Dimetilsulfoxid (leagă grupările sulfhidrice proteice prevenind formarea fibrilelor amiloidului)— sol 1-5% cîte 30-100 мл Delagil ( stabilizează membranele lizosomale, inhibă unele enzime, sinteza mucopoliyaharidelor acide şi a acizilor nucleici— 0,25 mg 2 ori/zi timp de 1-2 ani

Tratamentul

Amiloidoza AA• Tratamentul cauzei• Colchicina – rezultate neconcludente

Amiloidoza AL• Prednison + Melfalan

Amiloidoza ereditară• Colchicina 1-2 mg/zi

• Pacientii cu stadii avansate ale bolii prezinta doua optiuni terapeutice

• Hemodializa

• Transplantul

Transplantul renal