Infecţia cu HIVSIDA

Clasificarea retrovirusurilor

• Familia retrovirusurilor se clasifică în trei subgrupe:

- oncovirusurile sunt retrovirusurile cele mai răspândite, asociate cu diverse tumori şi leucemii;

- lentivirusurile sunt virusuri care provoacă boli cu evoluţie lentă (pneumonii, tulburări neurologice); HIV face parte din această subgrupă fiind identificate până în prezent două tipuri de virus: HIV-1 şi HIV-2.

- spumavirusurile sunt prezente la numeroase mamifere, dar nu sunt asociate cu nici o patologie cunoscută la om.

Aspecte structurale• Virusul se prezintă sub forma unor particule sferice

cu diametrul de 80-100 nm care posedă o anvelopă externă lipidică prevăzută cu spiculi (glicoproteine) şi o nucleocapsidă densă, excentrică, sub formă de trapez sau baston, constituită din proteine interne virale, enzima necesară replicării (reverstranscriptaza) şi ARN-ul viral.

• Rezistenţa HIV în mediul exterior este slabă, virusul fiind inactivat la 560C în 30 minute, cu dezinfectante uzuale: apă oxigenată, alcool, detergenţi.

Genomul viral• Genomul retrovirusurilor este constituit din trei regiuni

principale denumite gag, pol şi env, care codifică antigenele nucleocapsidei, enzimele necesare pentru replicarea virală şi proteinele de la suprafaţa virionului.

• Secvenţa LTR (Long Terminal Repeat) de talie variabilă este prezentă la fiecare extremitate a ADN-ului proviral, permiţând integrarea provirusului în genomul celulei gazdă; ea conţine şi elemente promotoare necesare pentru expresia genelor virale.

• Există cel puţin 6 gene virale suplimentare, denumite tat, rev, vif, vpr, vpu şi nef.

• Ele sunt implicate în fenomenele de reglare a expresiei proteinelor virale şi în replicarea virusului.

• De asemenea, ele par să modifice expresia anumitor gene celulare, provocând o alterare a funcţiei celulelor sistemului imun infectate de virus

Variabilitatea genetică a HIV• HIV-1 se clasifică în trei grupe genetice distincte: M,

N şi O.

• Grupul M (majoritar) regrupează până în prezent cel puţin 11 subtipuri de HIV-1, de la A la K. La nivel mondial domină infecţiile cu subtipul C. În România predomină HIV -1 tipul F atât la copii cât şi la adulţi, serotipurile A, B, C, D şi E fiind întâlnite în procente mult mai reduse.

• Fenomenul de recombinare genetică care apare la persoanele co-infectate cu subtipuri distincte de HIV-1 stă la originea apariţiei noilor virusuri recombinante.

• Tulpinile de HIV- 1 din grupul O (cu 3 subtipuri O1, O2 si O3), identificate în Camerun şi în Gabon, precum şi cele din grupul N, identificate tot în Camerun sunt mult mai rare.

• Linia filogenetică stabilită recent între virusurile N şi SIV de la gimpanzeu indică faptul că evenimente de antropozoonoză ar putea sta la originea infecţiei cu HIV-1.

• În mod similar, infecţia cu HIV-2 ar putea fi rezultatul introducerii la om a SIV.

• HIV-2 se clasifică de asemenea în subtipuri genetice distincte (de la A la E).

Ciclul de replicare al HIV în celula gazdă• Ciclul replicatic al HIV cuprinde mai multe etape comune pentru

toate retrovirusurile.

• Prima dintre acestea corespunde adsorbţiei şi pătrunderii virusului în celulă.

• Această etapă necesită recunoaşterea de către anvelopa virală (gp110/120) a moleculelor de pe suprafaţa celulară denumite receptori şi coreceptori ai HIV.

• Receptorul de mare afinitate pentru HIV este molecula CD4, care posedă o mare afinitate pentru porţiunea terminală a gp 120 virale.

• Această recunoaştere nu este însă suficientă pentru pătrunderea virusului în celula gazdă.

• Ea este urmată de o modificare conformaţională a gp120 care permite recunoaşterea unei regiuni speciale, de către alte molecule de suprafaţă celulară (coreceptori).

• Este vorba despre molecule a căror funcţie obişnuită este de a recunoaşte factori solubili cunoscuţi sub numele de chemokine.

• Printre coreceptorii HIV cităm moleculele: CXCR4 (fusina)- recunoscută de virusul T limfotrop (SI) şi CCR5- recunoscută de virusul monocitotropic (NSI).

• Studiile efectuate pe homosexualii rămaşi seronegativi după expuneri repetate sexuale au evidenţiat că aceştia sunt homozigoţi pentru o mutaţie a genei coreceptorilor CCR5 (prevalenţa în populaţia caucaziană=1%).

• Cea de-a doua etapă a ciclului replicativ cuprinde mai multe faze:

- sinteza ADN-ului proviral prin intermediul transcriptazei inverse; în timpul acestei faze apar numeroase erori de copiere care stau la originea variabilităţii genetice a HIV;

- integrarea ADN-ului proviral în genomul celulei gazdă prin intermediul integrazei virale;

• Etapele următoare conduc la expresia de noi particule virale şi depind de tipul şi de starea celulelor infectate.

• Este vorba despre:- transcripţia provirusului în ARN genomic prin intermediul ARN-polimerazei II a celulei gazdă; nivelul acestei sinteze este controlat de către proteinele de reglare codificate de genele tat şi rev;

- sinteza de proteine virale pornind de la fragmente de ARN mesager virale;

- asamblarea poliproteinelor virale şi încapsidarea ARN-ului viral conduce la maturarea proteinelor (după clivajul efectuat de către proteaza virală) şi la formarea de noi particule care înmuguresc la suprafaţa celulei, înainte de a fi eliberate în mediul extracelular.

• Celulele sensibile la infecţia cu HIV sunt în principal cele care exprimă la suprafaţa lor receptorul CD4 şi unul dintre coreceptori.

• Este vorba în principal despre populaţia de limfocite T CD4+ helper, dar şi despre monocite/macrofage, celulele dendritice şi celulele Langherans, celulele microgliale din creier.

• Aceste celule prezentatoare de antigene joacă un rol important în pătrunderea sau în diseminarea virusului în organism precum şi rol de rezervor viral.

Celule ţintă

• Limfocite CD4,

• Monocite, macrofage (rol de rezervor şi modalitate de

diseminare a virusului în organism),

• Celule foliculare dendritice din ganglionii limfatici,

• Celule microgliale de la nivelul creierului, astroglia,

oligodendroglia,

• Celule epiteliale Langerhans,

• Celulele de la nivelul retinei, col cervical, colon.

• Organele limfoide constituie un rezervor important de virus. Încă din stadiile iniţiale ale infecţiei, ganglionii par să conţină de 5-10 ori mai multe particule virale decât celulele mononucleare circulante.

• O cantitate importantă de virioni este localizată la nivelul centrilor germinativi fiind "capturată" de celulele foliculare dendritice şi prezentată/transmisă celulelor limfoide ganglionare.

• Consecinţa acestor evenimente va fi o activare generalizată şi cronică a celulelor imune care se traduce prin infiltrarea cu limfocite CD8 a centrilor germinativi, acumularea de limfocite B şi hiperplazia ganglionară observată în faza asimptomatică a infecţiei.

• Alte organe limfoide afectate în cursul infecţiei cu HIV sunt splina, intestinul şi timusul.

• Rata de replicare crescuta: 108-109 virioni/zi (mutageneză şi apariţia de tulpini virale rezistente la ARV)

• Pentru celulele CD4 infectate timpul de semi-viaţă este mai lent (aproximativ 2 zile).

• Chiar şi pacienţii asimptomatici îşi distrug constant celulele CD4, cu viteze determinate de nivelul ARN-ului plasmatic.

• Imunitatea umorală este de asemenea afectată.

• Hiperplazia celulelor B din ganglionii limfatici provoacă limfadenopatie şi secreţei crescută de anticorpi, ducând la hipergamaglobulinemie.

• Persistă producţia de anticorpi faţă de antigene întâlnite anterior; cu toate acestea răspunsul la noi antigene este deficitar şi uneori absent.

Persistenta infectiei HIV:

• Acest fapt este determinat de:– stabilirea precoce a rezervoarelor virale (celule

prezentatoare de antigene, dar şi limfocite CD4 în repaus)

– de replicarea constantă a virusului in vivo având drept consecinţă apariţia şi/sau selecţia de variante virale care scapă răspunsurilor imune ale gazdei.

• Replicarea constantă a virusului in vivo la un nivel ridicat (circa 109 virioni/zi) responsabilă de dispariţia progresivă a limfocitelor CD4 prin mecanisme directe (efect citopatogen al HIV) şi indirecte (perturbarea homeostaziei şi activarea cronică a celulelor imunocompetente).

• Astfel, activarea cronică indusă de persistenţa şi replicarea virusului în organism determină evoluţia către un deficit imun important.

EPIDEMIOLOGIE

Sursa de infecţie: omul infectat asimptomatic/simptomatic.

Transmiterea HIV necesită contact cu fluidele corporale care conţin celule infectate sau cu plasmă. HIV poate fi prezent în orice fluid sau exudat care conţine plasmă sau limfocite, în special sânge, spermă, secreţii vaginale, lapte matern, salivă şi exudatele din plăgi.

EPIDEMIOLOGIEa. Transmiterea sexuală: • Pe plan mondial 75-85% din infecţiile HIV au fost

dobândite prin raporturi sexuale neprotejate.

• Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri heterosexuale şi 5-10% unei transmiteri homosexuale.

• Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoaselor bucale, vaginale sau anale care vin în contact cu secreţii sexuale sau cu sânge care conţine virus.

• Deci orice tip de relaţie sexuală este potenţial contaminantă.

• Mucoasele prezintă o anumită permeabilitate vis-a-vis de HIV; se pot găsi celule dendritice infectate în submucoasă după o expunere netraumatică a epiteliului vaginal la HIV.

• Mucoasa rectală (epiteliu monocelular) este şi mai sensibilă la HIV.

• Raporturile ano-genitale prezintă un risc major de contaminare:- risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv- risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant.- risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoană seropozitivă sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (în cazul homosexualilor).

• Riscul de transmitere a HIV în cursul unui singur raport vaginal este în medie de 0,1% , fiind de 0,15% în sensul bărbat-femeie şi de 0,09% în sensul femeie-bărbat.

• Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu pentru un raport sexual) este de 10-30% de la bărbat la femeie şi de 12% de la femeie la bărbat.

Factori de risc pentru transmiterea sexuală:• stadiul infecţiei HIV: primo-infecţia şi SIDA, nivelul

limfocitelor CD4<200/mmc, antegenemie p24 pozitivă, încărcătură virală necontrolabilă, tulpini rezistente la ARV;

• infecţiile sau leziunile genitale: uretrite, gonoree, infecţii cu CMV; prin creşterea cantităţii de virus din secreţiile genitale.

• Prezenţa ulceraţiilor genitale creşte şi mai mult riscul de transmitere: şancru moale, sifilis, herpes (risc multiplicat cu 1,5-7 ori). Ectopia de col uterin- risc de 1,5-5 ori mai mare.

Factori de risc pentru transmiterea sexuală:• contactul sexual în timpul menstrei creşte riscul pentru

partenerul masculin de 3,5 ori.

• sângerarea în timpul raportului sexual creşte riscul de 4,9 ori (primul raport sexual are risc maxim).

• număr de parteneri sexuali.

• Folosirea prezervativelor sau diafragmelor vaginale din latex, dar nu cele din membrane naturale reduc, dar nu elimină riscul.

• Lubrefianţii uleioşi scad protecţia conferită de prezervativele din latex, deoarece le dizolvă.

b. Transmiterea pe cale sanguină afectează 4 grupuri populaţionale:

• utilizatorii de droguri IV,

• hemofilicii,

• persoanele transfuzate,

• inocularea accidentală de sânge la personalul din laboratoare.

• Practica utilizării în comun a seringilor de administrare a drogurilor IV permite inocularea unei mici cantităţi de sânge pe cale IV de la o persoană infectată la una receptoare (riscul de infectare după utilizarea în comun a unei singure seringi=0,67%).

• Riscul este şi mai mare în cazul utilizării în comun a seringilor, acelor şi a drogului.

• Contaminarea hemofilicilor a fost legată de utilizarea factorilor de coagulare la începutul anilor 80.

• Tehnicile de inactivare virală aplicate acestor produse începând din anii 1985 au redus riscul.

• Se păstrează un risc important pentru produsele cu componente celulare (nu pot fi tratate pentru inactivare; fereastră imunologică).

• Riscul în Europa de vest: 1 caz la 300.000 doze –1990 şi de 1 caz la 588.000 doze în 1995 (ameliorarea selecţiei donatorilor, inclusiv determinarea ag p24).

• Transmiterea prin transfuzii de sânge; astăzi persistă un risc extrem de redus de transmitere a HIV prin tranfuzii determinat de rezultatele fals negative şi de donarea făcută în fereastra imunologică.

• Transmiterea prin instrumentar medical contaminat cu sânge şi insuficient sterilizat (vezi România).

• Contaminarea profesională. Accidentele care au condus la infectarea HIV s-au produs în principal în timpul rănirilor sau înţepăturilor cu material contaminat efectuate în cursul intervenţiilor medico-chirurgicale sau al recoltărilor de sînge IV.

• Rareori a fost vorba despre o contaminare la nivelul unor tegumente lezate sau la nivelul unei mucoase.

• Transmiterea nu a fost dovedită decât în cazurile în care expunerea s-a făcut la sânge sau la umori contaminate cu sânge.

• Riscul după expunerea percutană a personalului sanitar la sânge=0,32% şi de 0,03% pentru expunerea la nivelul mucoaselor.

• Riscul este legat de profunzimea rănii şi de stadiul în care se află bolnavul sursă.

• Utilizarea profilaxiei cu ZDV reduce riscul postexpunere profesională cu 79%.

• Transmiterea de la medicul cu SIDA la pacient nu a fost demonstrată decât în cazul unui stomatolog din Florida care a infectat 6 persoane şi al unui ortoped parizian care a infectat o pacientă în timpul unei intervenţii chirurgicale ortopedice.

Transmiterea verticală• HIV poate să fie transmis în timpul sarcinii (transmitere

ante-natală), în timpul naşterii (transmitere intra-partum) şi după naştere, prin alăptare la sân (transmitere post-natală).

• În absenţa alăptării la sân, nivelul trasmiterii materno-fetale este de 20-25% pentru HIV-1 şi de circa 1% pentru HIV-2. În aceste condiţii se apreciază că între 35-45% dintre copii sunt infectaţi înainte de naştere şi aproximativ 55-65% în timpul naşterii.

• În zonele unde se practică alăptarea la sân, ratele de trasmitere sunt mai mari (35-45%) cu 30% transmitere ante-partum, 50% intra-partum şi 20% prin alăptarea la sân.

Evoluţia infecţiei cu HIV• Factori legaţi de gazdă: genetici, răspuns imun, activare celulară,

secreţie de citokine.

• Factori legaţi de virus: citopatogeneză, variabilitate.

• Cofactori :

– vârsta la contaminare,

– contaminarea de către un subiect foarte imunodeprimat,

– primoinfecţie simptomatică (+manifestări neurologice),

– orientarea sexuală (homosexuali=risc x 2 heterosexuali),

– ? sarcina, coinfecţii, continuarea toxicomaniei.

Cinci ţări sunt cunoscute şi recunoscute pentru incidenţa mare dar mai ales pentru impactul mortalităţii prin HIV/SIDA:

- Botswana 57%,

- Zimbabwe 42%,

- Swaziland 40%,

- Namibia 36%,

- Zambia 33,6%;

DISTRIBUTIA PE GRUPE DE VARSTA A PACIENTILOR SIDA

30 iunie 2005

< 1 an

1-4 ani

5-9 ani

10-12 ani

13-14 ani

15-19 ani

20-24 ani

25-29 ani

30-34 ani

35-39 ani

40-49 ani

50-59 ani

60 ani si peste

0500100015002000 0 200 400 600 800 1000 1200 1400

masc fem

DISTRIBUDISTRIBUŢŢIA CAZURILOR SIDA (TOTAL CUMULATIV) LA IA CAZURILOR SIDA (TOTAL CUMULATIV) LA

ADULŢI (> 14 ANI)ADULŢI (> 14 ANI)

DUPĂ CALEA DE TRANSMITERE LA 30 IUNIE 2005DUPĂ CALEA DE TRANSMITERE LA 30 IUNIE 2005

COD Cale de transmitere Masculin Feminin Total

1 Homosexual/bisexual 77 0 77

2 Utilizatori de droguri i.v. 3 3 6

3 Hemofilii/coagulopatii* 17 8 25

4 Transfuzii sânge/derivate* 108 138 246

5 Heterosexual 764 633 1397

6 Altele/Necunoscut 314 283 597

  TOTAL 1283 992 2348

*Persoane care au primit sânge sau derivate de sânge la sfârşitul anilor ‘80- începutul anilor ‘90

0

5

10

15

20

25

30

35

Prevalenţa cazurilor de infecţie HIV, între anii 1987 - 2004

Sursa: Compartimentul pentru Monitorizarea şi Evaluarea infecţiei HIV/SIDA în România – IBI “Prof.Dr.M.Balş”

Istoria naturală a infecţiei cu HIV. Aspecte clinice

• Primoinfecţia simptomatică;

(50-70% din pacienţi, la 2-4 săptămâni de la infecţie)

• Faza de infecţie cronică:

Limfadenopatie generalizată persistentă

Forme minore ale infecţiei cu HIV

• SIDA

ASPECTE CLINICEI. Primoinfecţia simptomatică• Apare la 15-30 zile după contaminare, în 20-50% din

cazuri; în restul cazurilor infecţia primară este asimptomatică.

• Sindrom mononucleozic-like: febră (90%), cefalee, mialgii, disfagie, astenie. Manifestări cutaneo-mucoase: angină eritematoasă, eritemato-pultacee sau pseudomembranoasă; erupţie cutanată de tip maculopapulos (5%) care persistă circa 10 zile. Se asociază frecvent ulceraţii cutaneo-mucoase superficiale, în principal bucale şi genitale (prezente numai după contaminarea sexuală).

• Asocierea sindrom pseudogripal + erupţii cutanate + ulceraţii cutaneo-mucoase primoinfecţie HIV.

• Adenopatiile superficiale apar în 50% din cazuri cu întârziere (în a doua săptămână de evoluţie); sunt adenopatii multiple, în regiunea cervicală, axilară şi inghinală. Regresează lent, în decurs de câteva săptămâni, unele putând persista.

• Manifestări digestive sunt mai rare dar mai specifice: diaree asociată uneori cu dureri abdominale şi candidoză orală.

• Manifestările neurologice sunt întâlnite în >10% din cazuri: meningo-encefalită, meningită limfocitară sau manifestări periferice (mononevrite, poliradiculonevrite). Paralizia facială periferică este mononevrita cea mai frecvent întâlnită.

• Asociază manifestări biologice:

1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmată de leucopenie (50%) cu neutropenie. Începând din a doua săptămână se instalează o hiperlimfocitoză progresivă (durează 2-3 săptămâni).

2. în 50% din cazuri există o citoliză hepatică în general asimptomatică şi anicterică cu creşteri de 2-10 ori ale TGP, care durează câteva săptămâni.

• Simptomele dispar spontan în câteva săptămâni. Gravitatea simptomelor se corelează cu o evoluţie mai rapidă a infecţiei.

Sindrom retroviral acut

II. Faza de infecţie cronică• În cursul acestei faze asimptomatice infecţia virală determina

diverse modificări clinice sau biologice.

• Durata până la apariţia unor forme simptomatice grave este variabilă de la un individ la altul: 2 ani 8-12-20 ani.

• Limfadenopatia generalizată persistentă se întâlneşte în faza de infecţie cronică şi reprezintă consecinţa hiperstimulării limfocitelor B.

Se defineşte prin prezenţa de adenopatii măsurând cel puţin 1

cm în diametru, dispuse în cel puţin 2 arii ganglionare extrainghinale, neaflate în continuitate şi care evoluează de cel puţin 3 luni.

Se poate asocia splenomegalie. Biopsia ganglionară arată

hiperplazie foliculară nespecifică.

Forme minore ale infecţiei HIV:• manifestări cutanate sau mucoase nespecifice:

dermită seboreică, candidoză bucală şi genitală, leucoplazie păroasă a limbii, prurigo, zona zoster, veruci, condiloame, onixis cu evoluţie către cronicizare sau cu recăderi frecvente.

• manifestări disimune: parotidită cronică, sd. Sjogren, sd. Raynaud, manifestări articulare inflamatorii, trompocitopenie idiopatică.

• simptome generale: alterarea stării generale, febră > 1 lună, diaree cronică > 1 lună, transpiraţii nocturne, scădere ponderală cu > 10% din greutatea iniţială fără altă cauză aparentă.

Dermita seboreica

Condiloame multiple

Herpes simplex

Aftoza

III: SIDA reprezintă faza gravă, tardivă a infecţiei cu HIV, definită atunci când se manifestă o boală (infecţii/tumori) care evocă o afectare a imunităţii mediate celular.

• Infecţiile oportuniste pot să afecteze orice organ, dar cel mai frecvent interesate sunt: plămânul, SNC şi tubul digestiv.

Afectarea pulmonarăa). Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii• Debutul este de obicei insidios, cu simptome care

evoluează de 3-4 săptămâni;

• Manifestări caracteristice:- tuse cronică, neproductivă; rareori asociază spută mucoasă sau hemoptizie;- jenă dureroasă retrosternală accentuată de inspir şi de tuse;- febra apare în 80-90% din cazuri;- dispnee – iniţial la efort, apoi şi în repaus (apare târziu în cursul infecţiei)

Radiografia toracică.

• Tipic, radiografia toracică evidenţiază infiltrate interstiţiale care încep în zonele perihilare şi se răspândesc iniţial către lobii inferiori şi mai târziu către cei superiori.

• Diagnosticul de certitudine necesită evidenţierea Pn. carinii prin coloraţii adecvate ale prelevatelor respiratorii : Gomori, Giemsa, imunofluorescenţă specifică.

• Cel mai frecvent prelevatele sunt obţinute prin lavaj bronho-alveolar sau expectoraţie indusă prin inhalarea de soluţie salină hipertonă.

• Tratamentul de primă intenţie: CTX, pentamidină în aerosoli, atovaquonă, primaquină+clindamicină.

• În formele severe se asociază corticoterapie.

b). Infecţia cu CMV → pneumonie interstiţială (CD4< 50 cel/mmc);

c). Infecţii cu micobacterii atipice (M kansasii sau MAC) sau cu M. tuberculosis

d). Infecţii pulmonare nespecifice: pneumococ, H. inf.

e). Alte infecţii: toxoplasmoză, criptococoză, histoplasmoză, candidoză.

f). Pneumonia interstiţială limfoidă cronică ( la copil)

g). Sarcom Kaposi (imagini nodulare sau revărsat pleural hemoragic).

Afectarea neurologică:a). Encefalita:• Encefalita cu CMV semne de ventriculită şi atrofie corticală la

RMN. Asociază şi alte determinări (corioretinită)

• Encefalita cu HIV:tulburări motorii şi/sau cognitive invalidante instalate în decursul mai multor luni (RMN → leziuni în substanţa albă periventriculară şi centrul oval).

• Leucoencefalita multifocală progresivă determinată de Papovavirusul JC (RMN- hipodensităţi difuze în substanţa albă)

• Meningita cu Cryptococcus neoformans;

b). Afectare cerebrală în focar:

• Toxoplasmoza cerebrală: abces cerebral unic sau multiplu la CT imagine în cocardă care fixează substanţa de contrast;

• Limfom cerebral primitiv: cu localizare periventriculară;

• Limfoame non-hodgkiniene;

• Metastaze cerebrale ale sarcomului Kaposi.

Toxoplasma gondii

Limfom cerebral

Manifestări digestive:• Candidoza oro-faringiană, esofagiană;

• Diaree cronică cu Cryptosporidium,

• Colite localizate sau difuze cu CMV, Cl. difficile, vv. herpetice

• Infecţii cu Campylobacter şi Salmonella diaree febrilă;

• Localizări digestive ale unor mycobacterii atipice: febră, diaree, scădere ponderală;

• Afectare hepatică: mycobacterii, toxoplasma, CMV, VHB, VHC.

Încadrarea clinico-imunologică CDC Atlanta

Nivelul CD4 A

Asimptomatică sau LAG sau

IA

B

Simptomatic

(NU A sau C)

C

Simptomatic

SIDA

> 500 cel/mmc A1 B1 C1

200-499cel/mmc A2 B2 C2

<200 cel/mmc A3 B3 C3

Categoria A

Infecţie cu HIV asimptomatică,

Limfadenopatie generalizată persistentă,

Primoinfecţie asimptomatică

Categoria B Angiomatoza bacilară, Candidoza orofaringiană, Candidoza vaginală persistentă frecventă sau care răspunde prost la tratament

Displazie de col, carcinom in situ, Sindrom general (febră, diaree peste 1 lună, G >10%),

Leucoplazie păroasă a limbii, Zona zoster recurent sau afectând mai mult de un dermatom,

Purpură trombopenică idiopatică, Salpingita, mai ales complicată cu abces tubo-ovarian, Neuropatie periferică.

Angiomatoza bacilara (Bartonella henselae)

Candidoza orala

Leucoplazie paroasa a limbii (EBV)

Limba paroasaDupa tratamente antibiotice

Herpes zoster

Categoria C (SIDA) candidoză bronşică,

traheală, pulmonară, candidoză esofagiană, cancer invaziv de col uterin, coccidiomicoză diseminată, criptococcoză

extrapulmonară, criptosporidioză/isosporoză

intestinală, infecţie cu CMV, encefalopatie cu HIV, sindrom caşectic,

infecţie herpetică, sarcom Kaposi, limfom Burkitt, cerebral

primitiv, imunoblastic, infecţie cu micobacterii

atipice, tuberculoza, pneumonie cu P.carinii, toxoplasmoză cerebrală, LEMP, septicemie cu S. nontyphi, pneumonie bact.

recurenţială

Sarcom Kaposi

Sarcom Kaposi

HHV8 microscopie electronică

Sarcom Kaposi la nivelul palatului (infecţie HIV)

Sarcom Kaposi la nivelul mucoasei conjunctivale (infecţie HIV)

Sarcom Kaposi la nivelul coapsei şi trunchiului (infecţie HIV)

Sarcom Kaposi

Diagnosticul infecţiei cu HIV la adultDIRECT INDIRECTcultură limfocitară PCR 2 teste ELISA

Ag P24 - +/±

WB de confirmare

recontrol artefact tehnicseroconversie “indeterminat” +

WB HIV 2 infectie HIV 2 recontrolnegativ +reactivitate nespecifică INFECŢIE HIV

Factori de risc

Testarea HIV în Româniaproba I de sânge

test ELISA – tehnica X (test rapid)

rezultat - rezultat +

proba a II-a de sânge

test ELISA –tehnica Y

rezultat - rezultat +

test confirmator WB

considerat neinfectat HIV

(în absenţa elementelor sugestive pt. SRA)

Western blot

Indicaţiile testelor virusologice pentru diagnostic

• ADULT: 2 ELISA +WB, rar Ag P24, cultură,

PCR

• NOU NĂSCUT: cultură (+++), PCR, rar Ag P24

• Suspiciune de seroconversie: supravegherea

serologiei în dinamică

Cronologia infecţiilor oportuniste în funcţie de deficitul imunitar

Timp

500

300

200

100

Pneumonii, sinuzite, tuberculoză, salmoneloze

Herpes, zona zoster, candidoză bucală, genitală

Candidoză esofagiană, pneumocistoză

Toxoplasmoză, criptosporidioză

CMV, micobact atipice

CD4 /mm3

1. Persoane cu anumite condiţii medicale:- boli definitorii de SIDA,- Tuberculoza pulm şi extra pulm.- alte manifestări clinice, - limfadenopatie generalizată persistentă,- sindrom retroviral acut,- alte boli grave- ITS - sarcină- donatori de sânge, spermă, organe- persoane care au primit sânge/derivate în perioada 1975-1990,- persoane născute în România în perioada 1888-1990

2. Persoane cu risc crescut de infecţie HIV:- homosexuali,- bisexuali,- persoane heterosexuale cu > 1 partener sexual în ultimele 12 luni şi neutilizarea prezervativului în ultimele 6 luni;- persoane cu parteneri sexuali multiplii,- persoane care practică sex pentru bani sau droguri,-persoane care au avut contact sexual neprotejat cu o persoană seropozitivă sau cu risc crescut de infecţie HIV,- utilizatori de droguri injectabile

3. Persoane care solicită testarea HIV

4. Persoane abuzate sexual

5. Persoane cu expunere profesională

Algoritm pentru testarea HIV în RomâniaTestarea HIV este recomandată:

Consiliere pretestare

1. ISTORIC:Simptome;Antecedente fiziologice şi patologice;Antecedente vaccinale;Factori de risc

2. EVALUARE CLINICĂ:Examen obiectiv complet asociat cu examinări complementare de specialitate:Ex. oftalmologic,Ex. dermatovenerologic;Ex. ginecologic;Ex. neurologic;Ex. psihiatric

Managementul persoanelor cu infecţie HIV

3. EVALUARE PARACLINICA:RNA-HIV; CD4; Hemoleucogramă;Teste biochimice;Radiografie toracică; IDR la PPD;VDRL sau RPR;Markeri virali hepatici;Serologie toxoplasmoză (IgG);Serologie CMV (IgG); Lipide serice;Citodiagnostic vaginal;Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza

Precizarea stadiului clinico-imunologic;Aprecierea riscului

de progresie a infecţiei HIV;

Instituirea terapiei antiretrovirale

(conform criteriilor în vigoare)

Terapia antiretrovirală-două întrebări strategice

• Când ar trebui începută?

• Cu ce?

Criterii pentru iniţierea TARV

Categoria clinică CD4 (cel/mmc)

RNA-HIV (c/ml)

Recomandare

Simptomatic Orice valoare

Orice valoare Se tratează

Asimptomatic <200 Orice valoare Se tratează

200-350 Orice valoare Tratamentul ART poate fi iniţiat în funcţie de:

- evoluţia CD4 şi/sau RNA-HIV şi

- riscul de progresie a infecţiei HIV

>350 Orice valoare Se recomandă inițierea TARV în funcţie de:

- evoluţia CD4 şi/sau RNA-HIV şi

- riscul de progresie a infecţiei HIV

>500 Orice valoare Se amână iniţierea TARV

Scurt istoric al tratamentului infecţiei cu HIV

» 1985-1988 Speranţă, urmată de disperare

• 1987 - AZT aprobat pentru tratarea infecţiei HIV

• 1988-1995 - Trei noi NRTI » Progres lent, prognostic încă nefavorabil;

• 1995 - IP• 1996 - NNRTI

» 1996-1999 Mult optimism: se poate transforma infecţia cu HIV într-o boală cronică?

» 1999-2000 Nesiguranţă: putem menţine infecţia în stadiul de boală cronică?

Consecinta introducerii inhibitorilor de proteza asupra deceselor

1. Inhibitorii reverstranscriptazei

1.1. Analogii nucleozidici

• INRT sunt analogi ai nucleozidelor naturale; sunt consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT, prin competiţie cu nucleozidele naturale. După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică alungirea acestuia, rezultând o formă incompletă şi nefuncţională a ADN-ului. Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2.

1.1. Analogii nucleozidici

• Zidovudina (Retrovir®, ZDV)

• Didanosina (Videx®, ddI)

• Zalcitabina (Hivid®, ddC)

• Stavudina (Zerit®, d4T)

• Lamivudina (Epivir®, 3TC)

• Emtricitabina (FTC)

• Abacavirul (Ziagen®, ABC)

• Combivir® = ZDV+3TC

• Trizivir® = ZDV+3TC+ABV

1.2. Inhibitorii nucleotidici (InRT)

• Tenofovirul (TDF) este primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit aprobarea pentru utilizarea în terapia antiretrovirală. În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale cu mutaţii de rezistenţă la INRT, poate fi administrat într-o priză unică pe zi (1 comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate.

1.3. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Reprezintă o familei diferită structural de cea a INRT; sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1, fiind inactivi pe HIV2. Spre deosebire de analogii nucleozidici, INNRT inhibă RT într-o manieră necompetitivă, fixându-se direct la nivelul situsului catalitic al enzimei.

• Au o barieră genetică de rezistenţă scăzută; rezistenţa încrucişată între diferitele substanţe din această clasă este puternică.

INNRT

• Nevirapina (Viramune®; NVP)

• Efavirenzul (Stocrin®, EFV)

• Delavirdina (DLV)

INNRT de generaţia a II:

• Etravirina

• Riplivirina

2. Inhibitorii de protează

• IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale.

• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut sau cronic infectate.

• Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă de drog; în absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a virionilor maturi este <1,5 ore. Astfel, concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu rata de apariţie a mutaţiilor virale.

IP• Ritonavirul (Norvir®, RTV)• Indinavirul (Crixivan®, IDV)• Saquinavirul (Invirase®, SQV)• Nelfinavirul (Viracept®, NFV)• Amprenavirul (Agenerase®, APV)• Lopinavir/ritonavir (Kaletra®, LPV/r)• Atazanavir (Reyataz®, ATV)• Tiparnavirul (Aptivus®, TPV)• Fosamprenavirul (Telzir®, FPV)• Darunavirul (Prevista®, DRV)

Inhibitori de fuziune (IF)• Enfuvirtidul (T-20) este un peptid alcătuit din 36

de aminoacizi, asemănător cu o porţiune din gp41 transmembranară a HIV, care acţionează blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă. Peptidul T-20 sub formă injectabilă (2 injecţii subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună, dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20.

• T-1249, înrudit cu T-20 se dovedeşte până în prezent activ şi asupra tulpinilor rezistente la enfuvirtid.

Inhibitori ai integrazei

• Sunt chimioterapice antiretrovirale care blochează integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă în mai multe etape succesive.

- Raltegravir

- Elvitegravir

Factori care influenţează alegerea TARV

Factori care ţin de gazdă:• RNA-HIV baseline,• CD4 baseline,• Comorbidităţi,• Potenţialul apariţiei unei

sarcini,• Prezenţa rezistenţei

primare la ARV,• Stilul de viaţă şi

preferinţele pacientului

Factori care ţin de ARV:• Potenţa,• Convenienţa,• Tolerabilitatea,• Toxicitatea asociată cu

administrarea cronică,• Profilul de rezistenţă,• Cost

Tratamentul antiretroviral

HAART (highly active antiretroviral therapy)

• 2 INRT +1IP

• 2 INRT +1INNRT

• 3 INRT

Regimuri cu INNRT

Scheme de primă alegere

EFV + 3TC + ZDV(ABV/d4T) 3-5

Alternative terapeutice

NVP + 3TC + ZDV(d4T/ABV/ddI) 4-6

Regimuri cu IP

Scheme de primă alegere

LPV/r + 3TC + ZDV 8-10

Scheme ARV de primă intenţie recomandate pe plan internaţional şi valabile şi în România

Regim Pilule/zi

Regimuri cu IP

Alternative terapeutice (în ordine alfabetică a IP)

ATV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 4-5

FPV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 6-8

IDV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 7-12

LPV/r + 3TC + (d4T/ABV/ddI) 7-10

NFV + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 12-14

SQV (hgc)/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 14-16

Regimuri cu 3 INRT- recomandate doar când regimurile de primă alegere sau alternativele terapeutice cu INRT sau cu IP nu pot fi utilizate sau nu sunt recomandate

ABV + 3TC + ZDV (d4T) 2-10

Scheme ARV de primă intenţie recomandate pe plan internaţional şi valabile şi în România

Regim Pilule/zi

Sindromul de reconstructie imunaLa pacienţii seropozitivi HIV sub tratament antituberculos instituirea tratamentului

antiretroviral poate antrena manifestări clinice într-un interval mediu de 2 săptămâni: • febră (peste 39C, cvasiconstantă), • hepatosplenomegalie, • adenopatii, • infiltrate pulmonare, • poliserozite.

Nu sunt gasite alte infecţii oportuniste Simptomele regresează spontan în 10-40 de zile,

Formele severe necesita o scurtă corticoterapie (20-50 mg zilnic) durata fiind variabilă în funcţie de evoluţia clinică.

Uneori la aceşti pacienţi apar alte manifestări clinice, uneori la nivelul SNC (meningită, tuberculom) paralel cu ameliorarea parametrilor imunitari.

Toate aceste manifestări clinice sunt asociate cu ameliorarea parametrilor virusologici (scăderea încărcăturii virale) şi imunologici (creşterea numărului de CD4) sugerând restaurarea unui răspuns imunitar inflamator şi secreţia tranzitorie de citokine pro-inflamatorii.

Evaluarea riscului de transmitere a HIV, VHB şi VHC după expunere accidentală la

sânge (expunere profesională)Risc detransmitere

Risc în funcţie de naturalichidului biologic

Virus Expunerepercutană

Contactmucoase saupiele lezată

Dovedit Posibil (maipuţin pentrutransmitereprofesional[)

Nul

HIV 0,32% 0,04% SângeLichidebiologicece conţinsânge)

Spermă,secreţiivaginale, LCR,lichid pleural,amniotic

Salivă,urină,scaun

VHB 2-10%AgHBe +10-40%AgHBe +

Necuantificat(probabil mare)

SângeLichidebiologicece conţinsânge)

Spermă,secreţiivaginale, salivă

Urină,scaun

VHC 2,1% Necuantificat,nedocumentat,plauzibil

SângeLichidebiologicece conţinsânge)

Spermă,secreţiivaginale, salivă

Urină,scaun

Conduita în caz de expunere accidentală la sânge

• Ingrijiri imediate: spălat cu apă şi săpun, clătire, antisepsie cu derivaţi conţinând clor-Javel, alcool 70°, iod- Betadină/clătire cu apă sau ser fiziologic- contact pe mucoase;

• Evaluarea riscului infecţios:– profunzimea rănii,– tipul de ac şi gestul medical în cauză,– statusul serologic şi clinic al pacientului -sursă potenţială

de infecţie (serologie HIV, VHC, AgHBs, AgHBe, CD4, încărcătură virală, stadiu clinic, tratamente anterioare).

• Informarea persoanei expuse privind riscurile infecţioase, modalităţile de profilaxie, incertitudinile asupra eficacităţii acesteia, efectele secundare. Se recomandă utilizarea prezervativului timp de 3 luni.

• Decizia asupra modalităţii de profilaxie antiretrovirală.

Modalităţi pe profilaxie antiretrovirală

• Pacient seropozitiv HIV cunoscut: prescriere imediată (în primele 4 ore după accident până la 48h), timp de 4 săptămâni.

• Serologie HIV?: decizia de profilaxie va ţine cont de tabloul clinic, severitatea accidentului, argumente epidemiologice. Se poate începe imediat o profilaxie care va fi ulterior (48h) reevaluată.

• Supraveghere ulterioară: HIV: serologie înainte de Z8 apoi la 3 şi 6 luni.

Modalităţi pe profilaxie antiretrovirală

Tipul deaccident

Produsbiologic

ProfilaxieantiHIV

Schema

SângeRisc f. mareRisc mareRisc mediu

RecomandatăRecomandatăPropusă

AZT+3TC+IVDAZT+3TC±IVDAZT+3TC

Lichidbiologic+sânge

Propusă AZT+3TC

Expunerepercutană

Alt lichidbiologic

NU

Sânge Propusă AZT+3TC±IVD

Lichid biologic+sânge

Propusă AZT±3TC

Expuneremucoasă saucutanată curisc crescut

Alt lichid NU

Transmiterea materno-fetală (TMF) a infecţiei HIV

În absenţa alăptării la sân (20-25% rata TMF):

- 25-40% antepartum

- 60-75% intrapartum

În zonele unde se practică alăptarea la sân (35-45% rata TMF):

- 20-25% antepartum

- 60-70% intrapartum

- 10-15% postpartum

Creşterea riscului de

TMF

FACTORI MATERNI:

•Statusul clinico-imunologic

•Promoinfecţia în sarcină

•RNA-HIV1, CD4+

•Ag p24 în ser

•Infecţiile urinare materne

•Sexul neprotejat, cu parteneri multipli

•Vârsta mamei

•Fumatul

•Utilizarea drogurilor

FACTORI VIRALI:

•Tipul, subtipul,

•Rezistenţa la ARV

FACTORI OBSTETRICALI:

•Proceduri invazive în timpul sarcinii

•Ruptura prematură a membranelor

•Travaliu prelungit

•Hemoragia intrapartum

•Prezenţa altor infecţii genitale (ITS)

•Corioamnionita

•Mod de naştere

FACTORI FETALI:

•Vârsta şi greutatea la naştere,

•Integritatea tegumentelor

•Sarcini gemelare

FACTORI ASOCIAŢI CU ALĂPTAREA LA SÂN

Rata TMF în funcţie de utilizarea ARV şi în funcţie de valoarea încărcăturii virale materne la naştere

Factor matern Rata de transmitere %

Utilizarea ARV

• Fără tratament

• ZDV

•Biterapie

•HAART

20,0

10,4

3,8

1,2

RNA-HIV1 maternă, la naştere (copii/ml)

• <400

•400-3.500

•3.500-10.000

•10.000-30.000

•>30.000

1,0

5,3

9,3

14,7

23,4 (p=0,0001)

Profilaxia TMF a infectiei HIV• Reducerea încărcăturii virale materne plasmatice şi

genitale până la valori nedetectabile (ARV)

• Reducerea expunerii fătului (Cezariana programata)

• Profilaxia post-expunere (prin pasajul transplacentar al ARV materne şi iniţierea TARV)

• Suprimarea expunerii postnatale (Alimentatie artificiala)