Colegiul Naional de Medicin i Farmacie Raisa PacaloCatedra Discipline Farmaceutice Disciplina Chimia Farmaceutic

Studiul independent Subiectul: Tetraciclinele. Cefalosporinele

Profesor Natalia SrbuGr. Didactic IIA elaborat eleva grupei 43. Jalbu Cristina

Chiinu, 2013

Planul lectiei:1. Tetraciclinele generalitati;2. Preparatele tetraciclinelor;3. Cefalosporinele generalitati;

1. Tetraciclinele generalitatiTetraciclinele sunt un grup de antibiotic cu spectru larg de actiune, produse de unele specii de Streptomyces.

Tetraciclinele au la baz acest nucleu naftacencarboxamidic

Toate tetraciclinele sunt substante cristaline, galbene, sensibile la lumina, cu gust amar si fara miros. Ele sunt foarte putin solubile in apa, mai solubile in alcool metilic si etilic, acetona, acetat de etil, isolubile in eter, benzene, toluene.Tetraciclinele au un spectru foarte larg, fiind active asupra virusurilor mari, riketsiilor, germenilor grampozitivi si gram negative, asupra spirochetelor si a unor protozaore.

Clasificarea tetraciclinelor:I. Clasificarea dupa generatii:1. Tetracicline din I generaie Clortetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina Demeclociclina2. Tetracicline de a-II-A generaie Doxiciclin Minociclin Metaciclin Rolitetraciclina (administrare injectabil)

II. Clasificarea chimica (Se refer la metoda de obinere, izolare din culturi bacteriene, sau sintetizate pe cale chimic):1. Naturale Tetraciclin Clortetraciclina Oxitetraciclina Demeclociclina2. Semisintetice Doxiciclina Limeciclina Meclociclina Minociclina RolitetraciclinaFarmacologieAbsorbia oral este bun, fiind influenat de alimente, sau de anumii ioni metalici (Ca++, Fe++, Al+++) datorit formrii cu aceti ioni a unor combinaii complexe, care apoi sunt greu absorbabile. La nivel rectal absorbie este redus, putnd chiar aprea efecte adverse. Nu se aplic pe seroase, mucoas nazal.Sunt indicate n pneumonie cu pneumococ, infecii streptococice, stafilococice, tifos, tularemie, psitacoz, bruceloz,, holer, antrax, gonoree. Mai poate fi utilizat i n tratarea posibilei infecii[2] cu Helicobacter Pylori, o bacterie identificat la bolnavii cu ulcer gastric.Tetraciclinele inhib dezvoltarea bacterian prin legarea de subunitile 30S ale ribozomilor, (secvena 16S ), mpiedicnd astfel legarea aminoacil-ARNt de complexul ARNm-ribozom. Celulele bacteriene devin rezistente la aciunea tetraciclinelor prin 3 mecanisme:Enzimatic-modificarea enzimatic a nucleului tetraciclinelor (printr-o reacie de acetilare)Eflux-mecanism de aprare a organismului, care "respinge" substanele toxice sau antibioticele.O gen codeaz o proteina care activeaz pompa de tetraciclinProtecie ribozomal. O gen activeaz o protein , care poate avea diverse efecte n funcie de gen: blocarea legrii tetraciclinei de ribozomi legarea de ribozomi, concomitent cu deformarea steric ceea ce permite legarea de ARNt legarea de ribozomi concomitent cu deslocuirea tetraciclinei.FarmacocineticaProfilul tetraciclinelor difer ntre cele 2 generaii: Tetraciclinele de prima generaie au un timp de injumtire scurt, absorbie de circa 80% la nivelul stomacului, duodenului. Absorbia este influenat de alimente, de prezena cationilor divaleni (Ca++, Fe ++)sau trivaleni (Al +++). Din contr, tetraciclinele din a doua generaie un timp de njumtire mult mai mare (20 ore n cazul doxiciclinei),o biodisponibilitate mult mai bun, (minociclina difuzeaz foarte bine n LCR).Datorit liposolubilitii crescute realizeazz concentraii mari n plmni, saliv, bil, organe genitale.ToxicologieToxicitatea tetraciclinelor este relativ redus. ns n cazul administrrii pe perioade ndelungate pot aprea efecte digestive (anorexie, grea, vom). La nivel hepatic determin efecte toxice cu evoluie mortal (nu se administreaz la bolnavii cu insuficien hepatic). La nivel renal determin afectarea toxic. Se acumuleaz n oase i dini, determinnd astfel afectarea smalului dentar, a pigmentaiei dentare (nu se administreaz la gravide n a 2-a jumtate a sarcinii, la copii sugari i mai mici de 8 ani). La nivel SNC produc (mai ales minociclina) aa numitul sindrom Pseudotumor cerebri (sindrom fals de hipertensiune cranian).

2.Preparatele tetraciclinelorA. Tetraciclina Tetracyclinum

Descriere: Pulbere cristalin galbena, fara miros, cu gust amar, higroscopica. Solubiliatea :Foarte putin solubila in apa, greu solubila in alcool etilic.

B. Clorhidrat de doxiciclina Docycilini hydrochloridum

Descriere: Pulbere cristalin galbuie, cu miros slab de alcool etilic. Solubiliatea :Lent solubil in 3 parti de apa, solubila in 4 parti de alcoool metilic, practice insolubila in chloroform si eter.

Metode de identificare: Identitatea preparatului se efectueaza prin metoda cromatografica si dupa clor ionul.Determinarea cantitativa: Metoda cromatografica.Intrebuintari: Se utilizeaza in infectiile cailor respiratorii superioare si inferioare, provocate de microorganisme.Forme de livrare: Capsule 100mg.

Conservare:Se pastreaza la loc frit de lumina in capsule.

C. Minociclina Minocyclini dihydrochloridum

Descriere: Pulbere cristalin galbuie, usor higroscopica. Solubiliatea :Usor solubila in apa.

Intrebuintari: Minociclina este foarte activa asupra stafilococilor rezistenti la alte tetracicline. Se foloseste la tratarea pneumoniei, in complicatii purulente, etc.Forme de livrare: Capsule a cite 100 mg. Flacoane a cite 100 si 150 mg.Conservare:Se conserva in flacoane sterile .

3. Cefalosporinele generalitati

Cefalosporinele sunt un tip de antibiotic betalactaminic semisintetic, produs de specii de ciuperci Cephalosporium, foarte active pe multe microorganisme, fiind utilizat in tratamentul infectiilor. Recunosc acelasi mecanism de actiune ca si al penicilinelor - inhiba transpeptidaza - o proteina receptoare specifica, PBP (protein binding penicilliN); in consecinta nu se mai formeaza legaturile transversale ale polimerului peptidoglicanic din peretele microbian.

Clasificare:I. Dupa calea de administrare:1. cefalosporine pentru administrare orala: cefadroxilul; cefalexina; cefuroxima axetil;2. cefaIosporine cu administrare parenterala: cefalotina cefazolina; cefamandol; cefoperazona,; ceftazidima; cefotaxima; ceftriaxona etc. II.Dupa criterii clinico-microbiologice.1. Cefalosporinele de generatia I: cefadroxilvl, cefalexina, cefalotina, cefapuina, cefazolina, cefatrizina. Sunt active mai ales pe cocii gram-pozitivi - sunt foarte sensibili stafilococul aureu, inclusiv tulpinile penicilinazo-pozitive, streptococul piogen, pneumococul. Sunt sensibili meningococul, unii bacili gram-pozitivi - bacilul difteric, Clostridium perfringens. Bacilii gram-negativi sunt putin sensibili.

2. Cefalosporinele de generatia a-II-a: cefaclorul, cefamandolul, cefonicidul, cefotetanul, cefotiamul, cefoxitina, cefuroxima. Au un spectru mai larg; cefamandolul si mai ales cefuroxima sunt active si pe unele tulpini de Proteus indol-pozitiv, Enterobacter, H. influenzae, inclusiv pe cele care produc beta-lactamaza. Cefoxitina este activa pe majoritate anaerobilor - cum este Bacteroides.3. Cefalosporinele de generatia a-III-a sunt: cefoperazona, cefotaxima, cefsulodina, ceftazidima, latamoxefui. Sunt mai putin active fata de bacilii gram-pozitivi, in schimb sunt foarte active pe multi germeni gram-negativi: enterobacterii - indeosebi pe tulpinile multirezistente (Serratia, Proteus indol-pozitiV). Ceftazidima si cefoperazona sunt active fata de Pseudomonas aeruginosa.4. Cefalosporinele de generatia a-IV-a sunt: cefepima, cefpirona. Sunt active pe multe bacterii care produc beta-lactamaza, mai ales pe enterobacteriaceae, sunt mai active pe bacteriile gram pozitive fata de cefalosporinele de generatia a-III-a. Farmacocinetica. Cele mai multe cefalosporine se absorb redus din tubul digestiv si de aceea, majoritatea sunt administrate parenteral - im si iv. Difuzia tisulara este buna, cele de generatia a-Il-a patrund si in LCR, daca meningele este inflamat. Metabolizarea este variabila cu fiecare compus. Cele mai multe se excreta pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Indicatii terapeutice. Cefalosporinele suni antibiorice de rezerva. Cele de generatia I sunt o alternativa la tratamentul cu peniciline - se folosesc in infectii cu germeni gram pozitivi. Cefalosporinele de generatia a-II-a si a-III-a sunt indicate in: profilaxia infectiilor in chirurgia cardiaca, profilaxia infectiilor stafilococice in chirurgia osteo-articulara, profilaxia si tratamentul infectiilor ginecologice, tratamentul infectiilor stafilococice profunde ale oaselor, al infectiilor pulmonare cu H.influenzae, stafilococul aureu (in caz de infectii intraspitalicesti se asociaza cu un aminoglicoziD). Cefalosporinele de generatia a-IIl-a sunt indicate in: septicemii, meningite, infectii osteo-articulare, pneumonii, infectii urinare, ginecologice - mai ales cu germeni gram-negativi. Cefalosporinele de generatia a-IV-a sunt indicate in tratamentul infectiilor intraspitalicesti, infectii cu baci li gram-negativi aerobi si bacterii gram-pozitive, iar in asociere cu aminoglicozide, in infectiile grave cu Pseudomonas aeruginosa. Efectele adverse. Cele mai comune sunt manifestarile alergice cutanate, mai rar produc bronhospasm, soc anfilactic. Exista o sensibilitate incrucisata intre peniciline si cefalosporine. Cefaloridina poate leza rinichiul, cu aparitia unei nefrite interstitiale. Pot produce (mai ales cele de generatia a-III-A) hipovitaminoza K (cu sangerarI), suprainfectii cu enterococi, candida, colita pseudomembranoasa prin Clostndium difficile -toate aceste manifestari fiind atribuite fenomenului de dismicrobism.