Tratat genetica: capitolul 10

Tratat genetica: capitolul 10

BOLILE CROMOSOMICE Anomaliile cromosomice constituionale pot sau nu s produc un dezechilibru genetic i n funcie de acest efect consecinele lor fenotipice sunt diferite (vezi capitolul 6.C). Anomaliile de numr sau structur neechilibrate determin un fenotip anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de concepie eliminndu-se ca avort spontan sau nou nscut mort. Numai 1 la 250 de nou nscui vii au trisomii sau monosomii, complete sau pariale, care produc anomalii fenotipice caracteristice unor sindroame cromosomice specifice; anomaliile autosomale sunt mai grave dect cele gonosomale, manifestndu-se prin tulburri de cretere, retard mintal, anomalii somatice (majore i/sau minore); anomaliile cromosomilor sexuali produc n special disgenezii gonadice. Anomaliile de structur echilibrate dei n marea lor majoritate nu modific fenotipul purttorului pot produce tulburri de reproducere, fie prin blocarea gametogenezei fie prin producerea unor gamei anormali. Numeroase studii epidemiologice au demonstrat c anomaliile cromosomice reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate i de tulburri de reproducere (vezi tabelul 6.6 capitolul 6.C.3). Medicii din numeroase specialiti vor fi confruntai cu patologia cromosomic i de aceea ei trebuie s cunoasc reperele fenotipice majore care pot semnaliza acest tip de patologie, precum i situaiile concrete n care ar trebui s recomande o analiz cromosomic, prenatal sau postanatal (vezi capitolul 9.B.1).A. BOLI CROMOSOMICE AUTOSOMALE. Bolile cromosomice produse prin anomalii neechilibrate ale autosomilor sunt numeroase (peste 100 de entiti). Exist numai trei anomalii complete i omogene compatibile cu supravieuirea: trisomia 21 (sindromul Down), trisomia 18 (sindromul Edwards) i trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autosomale sunt rare i se gsesc n mozaic. Anomaliile de structur neechilibrate produc trisomii i monosomii pariale dintre care vom semnala n special sindromul velo-cardio-facial (del 22q11) considerat al doilea ca frecven dup sindromul Down. nainte de a descrie succint principalele entiti clinice (detalii puteti gasi pe internet) vom preciza cteva idei: anomaliile fenotipice caracteristice fiecrei afeciuni sunt determinate de anomalii de dozaj ale unor gene specifice situate pe cromosomii/segmentele cromosomice implicate; pentru moment se cunosc puine date despre aceste gene dar cu siguran ele vor aprea n viitorul apropiat schimbnd probabil substanial modul de abordare a acestor afeciuni; dezechilibrul genetic, indiferent de tip, determin o serie de semne comune (Opitz, 1981): tulburri de cretere prenatal i postnatal, dismorfie facial i, frecvent, anomalii congenitale majore multiple, displazii, dermatoglife anormale, alterri ale structurii i funciei SNC (retard mintal), tulburri ale funciei gonadale; cunoaterea lor poate orienta un diagnostic spre categoria boli cromosomice. gravitatea afectrii fenotipice depinde de mai muli factori: mrimea dezechilibrului genetic; tipul de anomalie cromosomic; coninutul genic i cantitatea de eucromatin / heterocromatin a cromosomului implica; numrul celulelor afectate (aneuploidii omogene sau n mozaic)(vezi capitolul 6.C.2). dei bolile cromosomice sunt incurabile iar posibilitile de profilaxie limitate, exist totui multiple aciuni care pot ameliora ngrijirea bolnavilor precum i depistarea prenatal precoce. 1. TRISOMIILE AUTOSOMALE1.1. SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21 Sindromul Down sau trisomia 21 este cea mai frecvent i cea mai bine cunoscut boal cromosomic. A fost descris clinic de John Langdon Down n 1866 dar, abia n 1959, Jerome Lejeune i colaboratorii au stabilit c afeciunea este produs de trisomia 21. Incidena trisomiei 21 a fost estimat la 1:650 1:800 nou-nscui vii (prevalena global este dup Bray et al, 1998 de 1,42 la 1000 (1/704); frecvena produilor de concepie cu trisomie 21 este ns mult mai mare (1 la 200) dar circa sunt eliminai ca avorturi spontane. Boala este mai frecvent la copiii de sex masculin, raportul sexelor fiind de 3 biei la 2 fete. Simptomatologia clinic difer n funcie de vrsta la care este examinat pacientul. De obicei sindromul Down este diagnosticat clinic (gestalat) n perioada neonatal sau la sugar datorit dismorfiilor evocatoare, care, dei variaz la diferii pacieni, realizeaz un aspect fenotipic caracteristic[1] (...dac ai vzut un copil cu sindromul Down i-ai vzut pe toi). Nou-nscutul cu trisomie 21 are lungime i greutate mai mic dect parametrii vrstei gestaionale, prezint hipotonie muscular, hiperextensibilitate i reflexe comportamentale (de exemplu, reflexul Moro) reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit i fontanele largi. Faa este rotund, plat i prezint o dismorfie sugestiv: epicantus (un repliu n unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice n sus i n afar[2]; nasul mic cu rdcina turtit i narine mici i anteversate; gura deschis i protruzie lingual (datorit cavitii orale mici); urechile mai jos situate, mici i displazice. Gtul este scurt, cu exces de piele pe ceaf; minile sunt scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilie (ncurbarea) a degetului V i, frecvent, un singur pliu de flexie palmar (pliu simian); inconstant sunt prezente unele malformaii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenal, imperforaie anal) La sugar i copil fenotipul sindromului Down prezint elementele descrise mai sus. Talia i greutatea se afl sub media vrstei, hipotonia muscular persist i se asociaz cu hiperlaxitate articular i hiporeflexie nervoas. Devin mai evidente cteva dismorfii cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele palpebrale oblice n sus i n afar (mai ales cnd sugarul plnge), irisul pestri (cu pete Brushfield, de culoare maronie), hipoplazia etajului mijlociu al feei (fa plat), limb protruzionat (i mai trziu plicaturat) (figura 10.1). La nivelul membrelor brahidactilia i clinodactilia auricularului sunt mai pronunate, se pot observa (cu o lup sau prin amprentare) dermatoglifele anormale (pliu palmar transvers unic, exces de bucle cubitale, triradius axial situat distal, .a.) iar spaiul interdigital I la picior este mult mai larg. Vom preciza c nici unul din aceste semne, luate separat, nu este relevant; numai n asociere cu celelalte semne permite evocarea diagnosticului de sindromul Down (tabelul 10.1). Confirmarea citogenetic este obligatorie, mai ales pentru realizarea unui sfat genetic corect.Tabelul 10.1. Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down n perioada neonatal i de sugar (adaptat dup Hall, 1966)SemneFrecven (%)Hipotonie muscular100Reflex Moro redus85Profil facial plat90Fante palpebrale oblice n sus i n afar80Urechi mici, rotunde, jos situate 60Exces de piele pe ceaf80Pliu simian45Hiperlaxitate articular80Pelvis displazic70Clinodactilie60Prezena a 6 din cele 10 semne pledeaz pentru diagnosticul de sindrom Down Aa cum am precizat, unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaii viscerale: cardio-vasculare, digestive i renale. Malformaiile cardiace afecteaz aproximativ 40% din nou-nscuii cu sindrom Down, majoritatea fiind defecte septale (atrio-ventriculare, ventriculare sau atriale). Malformaiile digestive (3-5%) mai frecvente sunt atreziile sau stenozele duodenale i megacolonul. n al doilea an de via devine evident ntrzierea de dezvoltare psiho-motorie: toate achiziiile copilriei se fac cu 2-3 ani mai trziu dect normal; mersul este mult timp nesigur iar vorbirea relativ simpl. Copiii sunt ns linitii, asculttori, au o personalitate atrgtoare, iubesc anturajul, muzica, veselia. Dar, din pcate, sindromul Down se asociaz ntotdeauna cu un retard mental care variaz de la sever la moderat (coeficientul de inteligen QI al persoanelor afectate variaz ntre 20 i 85) i este asociat cu tulburri de limbaj. Un bolnav cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de cunotine comparabil cu cel al unui copil normal cu vrsta ntre 6 i 8 ani i nu este capabil de o via independent. n sindromul Down ritmul de cretere este redus i talia va fi cu 2 DS sub media normal a vrstei (talia maxim la adult va fi de 140 160 cm). Frecvent se asociaz obezitatea iar dezvoltarea pubertar este mult ntrziat i incomplet. Brbaii sunt sterili iar femeile au o fertilitate redus; reproducerea este ns numai accidental, tinnd cont de handicapul intelectual. Diagnosticul clinic diferenial al sindromului Down se impune n puine situaii. Macroglosia i microstomia din sindromul Down trebuie difereniate de cele din hipotiroidia congenital sau din sindromul Beckwith-Wiedemann; unele elemente ale dismorfiei cranio-faciale se ntlnesc i n sindroamele Smith-Magenis, Zellweger sau triplo-X (pentru detalii vezi OMIM sau ORPHANET). Prin efectuarea cariotipului se realizeaz certificarea diagnosticului de sindrom Down. Analiza citogenetic este esenial pentru diagnostic i obligatorie n fiecare caz, chiar dac examenul clinic este relevant, deoarece n funcie de rezultatul analizei cromosomice se calculeaz riscul de recuren i se acord sfatul genetic. Analiza cromosomic poate evidenia: trisomie 21 liber i omogen, n circa 92-95% din cazurile de sindrom Down; ele se produc prin nedisjuncie meiotic, cel mai frecvent (85-90%) matern i n special n meioza I (75%)[3]; trisomie 21 liber i n mozaic cromosomic (de tip 47/46), n circa 2-3% din cazuri; rezult prin nedisjuncie mitotic postzigotic sau, foarte rar, prin pierderea unui cromosom 21 n celule ce deriv dintr-un zigot trisomic (salvarea unei trisomii omogene); trisomie 21 prin translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomul 21 i un alt cromosom acrocentric poate fi observat n 4-5% din cazuri; cel mai frecvent se ntlnete translocaia 14q;21q care n jumtate din cazuri este motenit de la unul dintre prini (cel mai adesea de la mam, dar fr nici o legtur cu vrsta matern); translocaiile 21q;22q sau 21q;21q sunt mult mai rare i majoritatea sunt de novo; trisomie 21 parial, n mai puin de 1% din cazuri; rezult prin segregarea meiotic a cromosomilor derivativi, formai n urma unor translocaii echilibrate (ce implic un segment din cromosomul 21), prezente la unul dintre prini. Evoluie i prognostic. n primii ani de via muli dintre copiii cu sindrom Down sunt confruntai cu diferite probleme medicale. Cele mai importante sunt determinate de malformaiile viscerale, n special cardiace i digestive. Infeciile respiratorii sunt frecvente (printr-o imunodeficien nespecific) iar riscul de a dezvolta leucemie este de 15-20 ori mai mare dect n populaia general. Din aceste motive, mortalitatea n primii 5 ani de via este (era!) mare i n 1960 numai jumtate dintre copii cu sindrom Down supravieuiau pn la aceast vrst. n ultimii 30 de ani, n rile dezvoltate, rata de supravieuire s-a mbuntit semnificativ (prin tratamentul chirurgical al cardiopatiilor congenitale, antibioterapie, reducerea instituionalizrii i integrare social) iar sperana de via este acum de circa 60 de ani. ntre 5 i 39 de ani mortalitatea n sindromul Down este aproximativ asemntoare cu cea din populaia general; totui morbiditatea este mai crescut: un procent de circa 10-15% din pacienii cu sindrom Down pot prezenta una din urmtoarele problememedicale: epilepsie, tulburri vizuale (cataract, glaucom, strabism), surditate, hipotiroidie, instabilitate atlanto-axial. Dup 40 de ani se instaleaz frecvent o demen senil precoce i mortalitatea crete semnificativ prin accidente vasculare. n rile dezvoltate, rata de supravieuire la 50 de ani este de 85% iar la 60 de ani este de numai 44%, adic jumtate din aceea a populaiei generale. Etiologie i patogenie Sindromul Down este produs de trisomia cromosomului 21 i mai exact de trisomia regiunii 21q22 (numit i DSCR Down Syndrome Crtitical Region). Prin analiza molecular a rarelor cazuri de trisomii 21 pariale s-a stabilit c n regiunea 21q22.1-22.3 se gsesc genele care, prin efect de dozaj, produc majoritatea semnelor clinice caracteristice sindromului Down. Secvenierea recent a cromosomului 21 permite n principiu identificarea oricrei gene de pe cromosom. n prezent coninutul genic al cromosomului 21 este estimat a fi de 329, cu 165 de gene confirmate experimental, 150 de gene prezise pe baza analizei secveneleor exprimate (tag) i 14 predicii computerizate. O caracteristic oarecum neateptat este faptul c fracia cromosomului 21 care este transcris n ARN este de fapt mai mare dect cea care este ocupat de secvenele codante ale genelor. Un mijloc utilizat pentru studiul genelor implicate n producerea manifestrilor clinice din sindromul Down este acela al modelelor animale. La oareci, genele corespunzatoare cromosomului uman 21 se afla localizate pe trei cromosomi. S-a artat c trisomia genelor omologe de pe cromosomul 16 (corespunzatoare regiunii 21q22 la om) determin o serie de caracteristici asemntoare cu cele din sindromul Down (deficite ale proceselor de nvare, tulburri ale dezvoltrii craniofaciale i modificri neuropatologice asemntoare celor din boala Alzheimer). La nivelul regiunii DSCR au fost cartografiate urmtoarele gene (Hubert et al, 1997, Capone et al, 2001): APP gena pentru proteina precursor a amiloidului beta i S100B gena pentru o proteina de legare a calciului (corelate cu neuropatia de tip Alzheimer la pacienii cu sindrom Down), SOD1 gena pentru superoxid dismutaza 1, ETS2 oncogena ets-2 (implicat n riscul crescut de leucemie la bolnavii cu sindrom Down), CBS gena pentru cistationin-beta-sintetaz (implicata in metabolismul folailor) i CRYA1 gena pentru proteina alfa a cristalinului (corelat cu frecvena crescut a cataractei). Cteva gene candidat pentru retardul mintal n sindromul Down sunt: DYRK1A, ce codific o protein-kinaz (implicat n controlul proliferarii neuroblatilor), SIM2 (necesar pentru sincronizarea diviziunilor celulare n cursul dezvoltarii cerebrale), GART ce codific o fosforibozil gliacinamid-formil-transferaza (implicat n dezvoltarea prenata a cerebelului), PCP4 proteina tip 4 a celulelor Purkinje (rol n dezvoltarea cerebelului), DSCAM Down syndrome cell adhesion molecule (considerat a fi implicat n creterea axonal precum i o gen candidat pentru defectele congenitale cardiace) i GRIK1 receptor pentru glutamat (implicat n funcia celulelor piramidale ale cortexului). Cu toate progresele realizate, patogenia sindromului Down are nc multe enigme. Problema esenial este ns elucidarea etiologiei acestei trisomii frecvente. Vrsta matern este singurul determinant evident al nedisjunciei (vezi capitolele 5.C.1 i 6.C) dar numai circa 25% din pacienii cu sindrom Down se nasc din femei peste 35 de ani. i totui, faptul c 85-90% din cazuri rezult prin nedisjuncie matern (3/4 n meioza I) sugereaz intervenia unui factor de risc ce acioneaz la acest nivel (Yoon et al, 1996). S-au emis diferite ipoteze dar nici una nu a fost validat de probe convingtoare. Evidenierea asocierii ntre unele polimorfisme ale genelor care codific enzime implicate n metabolismul folailor i riscul pentru nedisjuncia cromosomic ce conduce la sindromul Down a fost iniial demonstrat ntr-un studiu follow-up (de urmarire), dar nu a putut fi confirmat n alte studii ulterioare. Sfat genetic. O problem frecvent n sfatul genetic este determinarea riscului naterii unui copil cu sindrom Down. Datele actuale arat c riscul depinde n principal de vrsta mamei dar i de cariotipul celor doi prini; vrsta patern pare s nu aibe nici o influen asupra riscului. Incidena medie a sindromului Down n populaia general este de 1 la 700 nou-nscui (Bray et al, 1998). Dup 35 de ani riscul ncepe s creasc de la 1 la 375 pn la 1 la 25 (45 de ani), de aceea s-a ales vrsta de 35 de ani ca o indicaie de screening ecografic i biochimic (vezi mai jos) precum i de diagnostic prenatal (riscul unui fetus cu sindrom Down fiind mai mare dect riscul de avort asociat procedurii biopsie de viloziti coriale sau amniocentez). O problem delicat este riscul unui cuplu care are o rud cu sindrom Down i cariotip necunoscut; lund n discuie frecvena trisomiei n funcie de vrsta femeii precum i posibilitatea unei translocaii cel mai mare risc calculat este de 1 la 640 (deci aproape de prevalena n populaie) i el este valabil pentru copilul surorii bolnavului. Riscul de recuren al sindromului Down, dup ce s-a nscut un astfel de copil, este dependent de tipul de trisomie 21. n trisomia 21 liber i omogen riscul de recuren este n medie 1%; pentru femeile sub 30 de ani este puin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorit unor mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelai cu cel determinat de vrsta matern. Riscul de recuren este nesemnificativ n trisomiile prin mozaic (Prim metod de screening este triplul test bazat pe determinarea n sngele matern (trimestrul II de sarcin) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) i a estriolului neconjugat (uE3). Testul este sugestiv pentru sindromul Down cnd sunt depistate: un nivel crescut al -fetoproteinei, un nivel crescut al gonadotrofinei corionice umane i un nivel sczut al estriolului neconjugat. Acest test are o acuratee de 70% i un procent de 5% rezultate fals pozitive. De civa ani se folosete cvadruplul test, care asociaz la triplu test i dozarea inhibinei A, a crui sensibilitate este de 81% (Roizen i Petersen, 2003); de asemenea a fost introdus analiza unor markeri biochimici de trimestrul I, n special proteina plasmatic A asociat sarcinii PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) i fracia liber a -hCG, care cresc acurateea metodei la 85%, reducndu-se totodat i frecvena rezultatelor fals pozitive. A doua metod de screening este reprezentat de ecografia fetal (la 11-14 sptmni de sarcin), principalele semne de alarm (pentru prezena unui ft cu sindrom Down) fiind edemul cefei (translucena nucal) n primele luni de sarcin i scurtarea femurului / humerusului n a doua parte a sarcinii. Combinarea rezultatelor screeningului ecografic i biochimic cu vrsta matern a dus la realizarea unor scheme de predicie a probabilitii unui fetus cu sindrom Down. Confirmarea diagnosticului necesit examenul citogenetic al amniocitelor (efectuat n sptmnile 12-16 de sarcin) sau al celulelor din vilozitile coriale (efectuat n sptmnile 9-12 de sarcin). ngrijirea copiilor cu sindrom Down ridic numeroase probleme care sunt bine standardizate i implic diveri specialiti (informaii la adresele Internet menionate n bibliografie). Vom sublinia doar faptul c este necesar o susinere psihologic continu i un sprijin adecvat al prinilor pentru a face fa problemelor ridicate de creterea unui astfel de copil. De asemenea nu trebuie ignorate problemele etice ale sfatului genetic i diagnosticului prenatal n aceste cazuri (vezi capitolul 20).1.2 sindromul EDWARS SAU trisomia 18. Inciden. Sindromul Edwards sau trisomia 18 are o inciden de aproximativ 1/5000-8000 de nateri (prevalena medie: 1 la 6000 nn), majoritatea cazurilor (80%) fiind de sex feminin; incidena la concepie este mult mai mare dar aproximativ 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminai prin avort. Simptomatologie. Nou-nscutul prezint o greutate mic pentru vrsta gestaional, hipertonie (!) i o dismorfie cranio-facial evocatoare: cap alungit (dolicocefalie) cu occiput proeminent, frunte teit, microretrognatism, urechi jos implantate i hipoplazice ("urechi de faun"). (figura 10.2). Degetele minii sunt strns flectate i nclecate ntr-un mod caracteristic: degetele 2 i 5 acoper degetele 3 i 4; Unghiile sunt hipoplazice i dermatoglifele anormale (exces de arcuri, pliu simian). Sternul este scurt iar piciorul are aspectul de piolet (datorit proeminenei posterioare a calcaneului) i halucele scurt. Mai exist diverse tipuri de hernii sau omfalocel, Frecvent sunt prezente malformaii congenitale grave: cardiace (90% dintre cazuri), renale, cerebrale, vertebrale. Suspiciunea clinic[4] este susinut i de evidenierea anamnestic a polihidramniosului n cursul sarcinii (la circa 60% din cazuri). Diagnosticul clinic diferenial poate fi fcut cu secvena de akinezie fetal sau sindromul Pena-Shokeir tip I i cu artrogripoza distal tip 1; ambele prezint contracturi articulare multiple, inclusiv nclecri ale degetelor, dar lipsesc malformaiile cardiace i dismorfia facial caracteristic trisomiei 18. De asemenea, prezena malformaiilor viscerale menionate poate duce uneori la confuzia cu asociaia CHARGE (vezi capitolul 14). Analiza citogenetic stabilete diagnosticul definitiv prin punerea n eviden a unei trisomii 18 complete - omogen (94%) sau n mozaic (5%) sau o trisomie 18 parial (1%).Evoluie i prognostic. Sperana de via este foarte mic, aproximativ 90% dintre copii murind n primele 6 luni de via datorit malformaiilor viscerale grave. Doar 5% supravieuiesc dup vrsta de 1 an, dar prezint o ntrziere sever n dezvoltarea psihomotorie. Etiologie i patogenie. Sindromul Edwars este produs de trisomia 18. n trisomiile complete cromosomul adiional rezult n marea majoritate a cazurilor (95%) prin nedisjuncie matern; frecvena trisomiei 18 prin nedisjuncie crete o dat cu creterea vrstei materne, dar spre deosebire de trisomia 21, peste 50% dintre erorile de distribuie se produc n meioza II. Nu s-a localizat nc o regiune critic pe cromosomul 18 care s fie corelat cu fenotipul sindromului Edwards clasic dar, foarte probabil aceasta este localizat pe 18q. Trisomiile pariale rezult datorit unei translocaii sau inversii, care de obicei este motenit de la unul din prini. Sfat genetic. Se estimeaz c riscul de recuren dup naterea unui copil cu trisomie 18 complet este de 1-2%. n trisomiile pariale riscul depinde de prezena sau absena unei translocaii la prini. Depistarea prenatal a trisomiei 18 este posibil n 60% din cazuri pe baza ecografiei fetale (ntrziere n creterea intrauterin, chiti ai plexurilor coroide, mrirea cisternei magna, prezena unei malformaii majore) i a triplului test (valori sczute ale AFP, hCG i uE3); confirmarea se face ns numai prin efectuarea analizei cromosomice a celulelor fetale.1.3 sindromul PATAU SAU trisomia 13. Inciden. Sindromul Patau sau trisomia 13 are o inciden de aproximativ 1/10.000-20.000 de nateri (Wylkie et al. 1994) Simptomatologie. Nou-nscutul prezint n cazurile tipice ntrziere n cretere, microcefalie cu suturi larg deschise, aplazie cutanat n regiunea vertexului sau occiputului, frunte teit, microftalmie /anoftalmie, colobom irian, despicturi orofaciale, urechi malformate, pumnul strns cu degetele nclecate, polidactilie postaxial la mini i/sau picioare. Aproape constant se ntlnesc malformaii ale SNC (arhinencefalie sau holoprosencefalie), ale cordului (80%) i sistemului urogenital. Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristic: despictur labio-palatin, microftalmie/anoftalmie i polidactilie postaxial observat la aproximativ 70% dintre pacieni. Absena lor parial face diagnosticul mai dificil dei sunt i alte semne care pot evoca trisomia 13 (figura 10.3)(de exemplu, proeminena rdcinii i vrfului nasului); orice copil cu semne de holoprosencefalie trebuie testat citogenetic pentru trisomie 13. Examinarea postmortem evideniaz malformaii caracteristice: holoprosencefalia[5], displazia chistic renal i pancreatic.Analiza citogenetic este decisiv pentru diagnostic; n circa 80% din cazuri trisomia 13 este complet, liber i omogen; mozaicurile sunt foarte rare, n schimb n circa 20% de cazuri au fost identificate trisomii complete sau pariale produse prin translocaii neechilibrate, de obicei t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care jumtate sunt motenite de la unul dintre prini. Necesitatea unor decizii urgente de management a malformaiilor cardiace la nou nscui implic un diagnostic citogenetic imediat ; n aceste cazuri sau pentru stabilirea diagnosticului postmortem se poate recurge la analiza FISH interfazic cu sonde pentru cromosomul 13.Evoluie i prognostic. Malformaiile viscerale multiple i severe determin decesul a peste 50% din cazuri n prima lun de via. Doar 3% din bolnavi supravieuiesc peste un an, avnd un retard mental sever. Supravieuirea este mai mare n trisomiile pariale 13q. Etiologie i patogenie. Sindromul Patau este produs de trisomia 13. n cazurile produse prin nedisjuncie, cromosomul 13 suplimentar este de origine matern i eroarea de disjuncie s-a produs n meioza I (Robinson et al, 1996). ncercrile de a identifica genele rspunztoare de semnele cardinale ale trisomiei 13 sunt nc puine i neconcludente. Sfat genetic. n cazul trisomiilor libere, riscul de recuren al afeciunii este foarte mic (mai mic de 1%) n timp ce pentru translocaiile Robertsoniene motenite de la un printe riscul poate fi de aproximativ 10% pentru translocaii ntre cromosomi D neomologi sau chiar 100% n translocaiile ntre cromosomii 13. Diagnosticul prenatal de trisomie 13 este sugerat de identificarea ntrzierii de cretere i prezena malformaiilor cerebrale (holoprosencefalia) i viscerale menionate; triplul test nu este edificator si numai analiza citogenetic a celulelor fetale va trana diagnosticul. 2. SINDROAMELE CU DELEII AUTOSOMALE Studiile citogenetice clasice i, mai ales, cele care folosesc marcajul n benzi al cromosomilor metafazici au dus la identificarea a numeroase deleii cromosomice. Dar, n majoritatea cazurilor, numrul de pacieni depistai era mic i acest lucru a mpiedicat definirea unor sindroame asociate deleiilor. Intr-un numr redus de cazuri a fost, totusi, posibil stabilirea unei corelaii genotip fenotip ceea ce a permis definirea ctorva sindroame produse de deleii cromosomice. Incidena lor global este redus, circa 1/7000 de nateri. Cel mai frecvent sunt ntlnite n practic sindromul cri du chat (5p) i sindromul Wolf-Hirschhorn (4p). nainte de a prezenta succint cele dou sindroame vom preciza c deleiile pot aprea de novo sau ca rezultat al unei translocaii neechilibrate; de aceea este necesar totdeauna efectuarea cariotipului la prini, pentru a descoperi dac unul dintre este sau nu purttor (situaie n care riscul de recuren este crescut).2.1. sindromul cri du chat Sindromul cri du chat este produs printr-o deleie important a braului scurt al cromosomului 5. Denumirea acestui sindrom deriv din particularitatea plnsului copiilor afectai, asemntor cu mieunatul de pisic (datorat unei anomalii a laringelui). Incidena bolii este de circa 1/50000 de nateri, dar prevalena sindromului la copii cu retard mental sever este de aproximativ 1%. Simptomatologie. La sugar, semnele clinice sunt: plns caracteristic, dismorfie cranio-facial cu microcefalie, facies rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos nserate, uneori cu tuberculi preauriculari, micrognaie (figura 10.4). Particularitatea plnsului ncepe s se atenueze dup vrsta de 2 ani, ngreunnd diagnosticul clinic, mai ales pentru c unele din semnele menionate se modific sau se atenueaz. Pacienii prezint un retard mental sever i au deseori malformaii cardiace i genito-urinare. Analiza citogenetic relev deleia 5p- dar mrimea segmentului deletat variaz la diferii pacieni. Evoluie i prognostic. Afeciunea evolueaz cu un retard mental sever iar supravieuirea este variabil Etiologie i patogenie. Sindromul cri du chat este produs de monosomia parial 5p- fiind ntotdeauna implicat banda 5p15. Genele implicate n fenotipul sindromului nu au fost identificate; se tie doar c majoritatea semnelor fenotipice sunt determinate de haploinsuficiena unor gene din subbanda 5p15.2 iar hipoplazia laringian ce produce plnsul caracteristic apare cnd deleia intereseaz subbanda 5p15.3. Majoritatea cazurilor sunt sporadice, doar circa 15% sunt urmaii unui printe purttor al unei translocaii echilibrate. Sfat genetic. Riscul este minim pentru deleiile de novo i variabil atunci cnd unul din prini are o translocaie (vezi capitolul 9.C.3).2.2. sindromul WOLF-HIRSCHHORN Sindromul Wolf-Hirschhorn, determinat de monosomia 4p-, este o anomalie rar, cu o inciden de circa 1/50.000 de nateri. Simptomatologie. Boala este caracterizat prin: hipotrofie staturo-ponderal marcat, microcefalie i o dismorfie facial caracteristic: hipertelorismul, arcadele sprncenare proeminente i rdcina nazal lrgit dau feei un aspect comparat cu o casc de lupttor grec) (figura 10.5); frecvent urechile sunt anormale (jos inserate, helix plat, sinus preauricular) i exist malformaii cardiace grave; retardul mental este constant i sever. Analiza citogenetic. Deleia 4p- poate fi identificat uneori pe cromosomii metafazici dar suspiciunea clinic implic folosirea tehnicilor de nalt rezoluie i FISH. Regiunea critic, a crei deleie produce fenotipul caracteristic este localizat n regiunea 4p16. Se recomand ntotdeauna analiza cromosomic a prinilor Evoluie i prognostic Sperana de via este limitat, 1/3 din cazuri murind n primul an de via. Sfat genetic. Numeroase cazuri sunt sporadice i riscul de recuren este foarte mic, dar uneori deleia este consecina segregrii unei translocaii parentale i riscul de recuren crete.3. SINDROAMELE CU MICRODELEII I MICRODUPLICAII CROMOSOMICE Mai multe sindroame dismorfice, care au fost iniial definite clinic, s-au dovedit a fi produse de o deleie cromosomic mic (sub 4Mb), dificil sau imposibil de observat prin tehnicile convenionale; aceste deleii submicroscopice sau microdeleii pot fi evideniate fie prin tehnicile de analiz cromosomic de nalt rezoluie fie prin FISH, folosind sonde specifice segementului respectiv[6] (vezi capitolul 2.D.3). Tabelul 10.2 Sindroame produse prin microdeleii sau microduplicaii cromosomiceSindromTip rearanjament LocalizareGeneidentificateFenotipWilliamsdel(7)(q11.23)Elastin, sintaxin, LIMK, RFC2, WSCR1Dismorfie facial caracteristic, stenoz aortic supravalvular, laxitate articular, hipercalcemie, hipostatur, retard mental, profil cognitiv i psihic particularLanger-Giedion(triho-rino-falangian)del(8)(q23-q24)EIF3S3, RAD21, osteoprotegerina,Facies particular, pr rar, nas bulbos, anomalii ale degete exostoze cartilaginoase, retard mentalWAGRdel(11)(p13)PAX6, WT1Tumor Wilms, Aniridie, malformaii Genito-urinare, Retard mentalBeckwith-Wiedemanndup(11)(p15.5)(5% cazuri)1IGF2, CDKN1CDismorfie cranio-facial, macroglosie, defecte ale peretelui abdominal, macrosomie, visceromegaliePrader Willi del(15)(q11-q13)cromosom patern(75% cazuri)1SNRPN, necdinaHipotonie neonatal, dismorfie cranio-facial caracteristic, obezitate, hipogonadism, retard mental moderat, tulburri de comportament.Angelmandel(15)(q11-q13)cromosom matern(70% cazuri)1UBE3AMicrocefalie, retard mental sever, tulburri de mers i echilibru, absena vorbirii, tulburri caracteristice de comportament.Rubinstein-Taybidel(16)(p13.3)(20% cazuri)1CREBBPDismorfie cranio-facial particular, police i haluce lit, malformaii cardio-vasculare, retard mentalMiller-Dieckerdel(17)(p13.3)LIS1, ABR, 14-3-3-epsilon, CRK, PRP8 MYO1C, SKIP, PITPNA, SCARF1, RILP,SERPINF1Retard mintal sever i tulburri neurologice secundare lisencefaliei, dimorfie facial caracteristicSmith-Magenisdel(17)(p11.2)RAI1, NT5M, SGN3Retard mental sever, tulburri de somn, comportament automutilant, dismorfie facialAlagilledel(20)(p11-p12)JAG1Dismorfie facial, stenoz arter pulmonar,anomalii vertebrale, colestaz hepaticVelo-cardio-facial /DiGeorgedel(22)(q11.2)(85% cazuri) del(10)(p13)(15% cazuri)TUPLE1, GSCL HIRA, .aDespictur sau insuficien velo-palatin, , malformaii cardiace cono-truncale, dismorfie facial caracteristic, hipoplazie timus i paratiroide (hipocalcemie)Cat-eyedup(22)(q11)CECR7Colobom irian si/sau coroidian, despicatura palatina, malformatii cardiace, renale, hernii, atrezie anala.DMD, CGD, RP, hipoplazie suprarenal del(X)(q21)DMD, CGD,RPDistrofie muscular Duchenne, boal granulomatoas cronic (CGD), retinit pigmentar (RP), insuficien suprarenalianAzoospermiedel(Y)(q11.23)AZFa, AZFb, AZFcinfertilitate1 Sindromul poate fi produs i prin alte mecanisme (de ex., disomie uniparental, mutaii)Studiile moleculare au artat c punctele de ruptur sunt localizate n secvene repetitive scurte, identice, care flancheaz (ncadreaz) un anumit segment cromosomic. Prin mperecherea greit a acestor secvene din cromosomii omologi i crossing over inegal (recombinare omolog nealelic) (vezi figura 5.19) rezult deleii sau duplicaii ale segmentului respectiv (aneusomie segmentar). Aa cum am artat n capitolul 6.B.1.3, recombinarea omolog nealelic sau inegal este consecina arhitecturii speciale a genomului i reprezint un mecanism major de producere a unor boli genomice (prin pierderea sau duplicaia unei /unor gene) (vezi caseta 6.1); n funcie de mrimea segementului implicat rezult boli mendeliene, sindroame cu microdeleii sau microduplicaii, aberaii cromosomice mari.Fenotipul sindroamelor cu microdeleie este de obicei determinat de haploinsuficiena mai multor gene nvecinate, situate n segementul deletat (figura 10.6); de aceea pentru denumirea acestor sindroame se mai utilizeaz termenul de sindroame ale genelor contigue. Spre exemplu n sindromul Williams n segmentul deletat din regiunea 7q11.23 se afl gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare 2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a cror haploinsuficien determin modificrile esutului conjunctiv (inclusiv anomaliile vasculare), tulburrile de conducere nervoas i profilul psiho-comportamental caracteristice sindromului Williams. Un alt exemplu, ce demonstreaz poate mai clar ideea de fenotip agregat, este microdeleia Xp21 ce afecteaz genele DMD, CGD, RP care fiecare produce prin mutaie o boal monogenic distinct.n regiunea cromosomic implicat n sindroamele genelor contigue s-au identificat trei categorii de gene: gene dominante; prin absena genei se produce o haploinsuficien ce determin un anumit caracter fenotipic; de exemplu, absena genei dominante PAX6 n microdeleia 11p13 produce aniridie, particularitate clinic a sindromului WAGR; gene recesive; apariia caracterului fenotipic este posibil doar n situaia n care absena genei se asociaz cu o mutaie inactivatoare a alelei localizat pe cromosomul normal; de exemplu, absena genei recesive WT1, secundar unei microdeleii 11p13, determin apariia unei tumori Wilms i a unor anomalii genitale, doar n situaia n care pe cellalt cromosom 11 gena WT1 a suferit o mutaie; gene cu amprentare genetic; fenotipul este secundar instalrii unei nulisomii funcionale sau a unei disomii funcionale a unei gene ce prezint amprentare genetic i a crui status funcional normal este monoalelic; de exemplu, n sindroamele Prader-Willi i Angelaman prin disomie uniparental 15q11-q12, fenotipul este consecina unei nulisomiii funcionale matern, respectiv patern; pe de alt parte, n sindromul Beckwith-Wiedemann, prin disomie uniparental 11p15 patern, gena IGF2 are activitate bialelic, ceea ce conduce la creterea exagerat, caracteristic sindromului.2.1 SINDROMUL VELO-CARDIO-FACIAL.Dintre multiplele entiti cuprinse n tabelul 10.2 vom prezenta mai pe larg sindromul velo-cardio-facial cel mai frecvent ntlnit n practicSindromul velo-cardio-facial (SVCF) reprezint un spectru fenotipic continuu, larg i variabil, produs n majoritatea cazurilor prin micro-deleia 22q11.2. Acest spectrum include: hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) i a glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii cardiace conotruncale, dismorfie facial sugestiv, despictur palatin sau insuficien velo-palatin (vorbire hipernazal), anomalii reno-urinare, anomalii scheletice, ntrziere n dezvoltarea psihomotorie i tulburri psihice, dificulti de nvare i altele. Unele din aceste manifestri au fost decrise ca entiti distincte, cu denumiri diferite: sindromul DiGeorge, sindromul velo-facial, sindromul anomalii conotruncale-fa, sindromul velo-cardio-facial; ulterior a devenit evident suprapunerea fenotipic parial a acestor entiti. Pentru denumirea acestui spectru fenotipic, ce include mai multe entiti clinice, s-a propus un acronim - CATCH-22 - pe baza caracteristicilor clinice i genetice (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22-cromosomul afectat). Aceast denumire, util pentru rememorarea caracteristicilor clinice, nu a fost bine acceptat deoarece are, n limba englez, o conotaie negativ. S-a sugerat c soluia cea mai bun ar fi un termen compus sindrom DiGeorge/ Velo-cardio-facial, care are avantajul c pstreaz numele principalelor sindroame componente. Probabil c aceast opiune este realist dar pentru frecvena mare a SVCF (comparativ cu sindromul DiGeorge)(SDG) precum i faptul c depind perioada primei copilrii pacienii etichetai iniial cu SDG au un aspect caracteristic de SVCF muli autori prefer termenul, mai simplu, de sindrom velo-cardio-facial considernd pe bun dreptate ca SDG este o form sever a SVCF. Inciden. Estimrile actuale ale SVCF (confirmat prin tehnici moleculare) sunt cuprinse ntre 1:2000 i 1:4000 nn, fiind astfel una din cele mai frecvente boli cromosomice, nc puin diagnosticat n practica medical. SVCF este cel mai frecvent sindrom asociat cu depictur palatin (8% din copiii cu DP) sau cu malformaii cardiace (5% din nou-nscuii cu anomalii cardiace, 40% din tetralogiile Fallot).Manifestri clinice. SVCF se caracterizeaz printr-un spectru larg i variabil (ca intensitate i vrst de debut) de manifestri fenotipice.Malformaiile cardiace sunt frecvente n SVCF (75-80%) i reprezint deseori primul semn de diagnostic. Prezena lor nu este ns obligatorie iar gravitatea lor este diferit. Cel mai frecvent se ntlnesc malformaiile conotruncale: tetralogia Fallot, arc aortic ntrerupt, defect septal conoventricular, stenoz/atrezie de pulmonar i trunchi arterial. Aceasta impune evaluarea clinic complet a acestor cazuri pentru identificarea altor anomalii i apoi testarea genetic.Dismorfia cranio-facial nu este totdeauna evident la sugari i devine mai pronunat o dat cu creterea vrstei: microcefalie, faa lung, uneori asimetric (la plns) sau flasc, prezint ariile malare terse, nasul lung i proeminent, retrognatism. (figura 10.7) Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar gama de modificri variaz de la secvena Robin cu despictur palatin evident i pn la integritate structural a palatului dar cu grade diferite de insuficien velofaringian, ce determin refluarea lichidelor pe nas n timpul sugerii, nghiitului, precum i vorbirea nasonal. Anomalii endocrine i imunologice. Hipocalcemia neonatal (manifest prin convulsii, tremor, rigiditate), consecina unui hipoparatiroidism congenital, poate fi cel mai precoce i unicul semn la sugar n formele medii de SVCF. Aplazia timic (i secundar marea susceptibilitate la infecii grave, letale) este un semn cardinal pentru forma DiGeorge a SVCF (10% cazuri) dar hipolazia timusului i forme variate, combinate, dar moderate de imunodeficien (a numrului /funciei celulelor T) sunt comune n SVCF, mai ales la sugari i la copii mici. Aceasta impune o evaluare imunologic atent a copiilor suspeci de SVCF. n SVCF se mai ntlnesc: statura mic (33%), anomalii musculo-scheletice (60%), anomalii uro-genitale (10%), anomalii neurologice. Dezvoltarea psihomotorie i n special dezvoltarea limbajului este ntrziat. Un retard mintal uor sau moderat este prezent la 40% restul avnd dificulti colare importante. Copiii cu SVCF pot avea tulburri de comportament variabile, de la timid i nchis n sine pn la neinhibat i hiperactiv, iar la 10-22% din adolescenii i adulii cu SVCF se ntlnesc tulburri psihiatrice majore.Diagnosticul clinic de SVCF nu este uor deoarece sindromul prezint un spectru larg i variabil de manifestri fenotipice; pacienii pot pot manifesta forma grav, deseori letal (datorit malformaiilor cardiace i/sau deficienelor imune) a sindromului DiGeorge, fenotipuri intermediare (ca n SVCF clasic) sau numai tulburri uoare de dezvoltare i anomalii faciale subtile sau vorbire hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu. Un alt element ce trebuie subliniat este faptul c unele caractere clasice ale VCFS sunt dependente de vrst (aspectul facial tipic poate s nu fie evident n primul an de via, tulburrile de vorbire sau nvare se observ mai trziu; vrful nasului lat/bulbos este evident la tineri i la aduli) iar altele (dismorfie facial) sunt mai subiective. De aceea sindromul VCFS ar putea fi luat n discuie la noi-nscui/ sugari cu anomalii cardiace cono-truncale i/sau secven Robin dar i la copii mai mari cu ntrzieri n dezvoltare i anomalii faciale sau ORL, dar fr semnele cardinale ale VCFS. Diagnosticul diferenial se va face cu alte sindroame care prezint elemente comune cu SVCF: tricho-rhino-falangian, Langer-Giedion, Stickler, cerebro-costo-mandibular, alcool fetal i distrofia miotonic. Diagnosticul citogenetic molecular este diagnosticul de certitudine. Deleia 22q11 este deobicei prea mic pentru a fi identificat prin cariotipul de rutin. In aceste cazuri microdeleia poate fi demonstrat prin FISH, pe metafaze cromosomice, cu sonde pentru 22q11[7]. Dac analiza cromosomic sau proba FISH evideniaz deleia 22q11 atunci vor fi investigai ambii prini, deoarece n 10-15% din cazurile de SVCF deleia va fi prezent la unul din prini (exceptnd cazurile rare de mozaicism germinal). Evoluie i prognostic. Circa 8% din pacieni decedeaz, de obicei n primele 6 luni, n special prin malformaii cardiace sau din cauza deficitele imune severe. Un procent variabil din pacieni au un retard mental uor dar majoritatea prezint dificulti de nvare. Nu exist nici un element predictiv valabil al expresiei i evoluiei clinice dar exist posibiliti eficace de intervenie medical, psihologic sau educaional care pot corecta multe din manifestrile bolii. Etiopatogenie. Studiile recente privind etiopatogenia SVCF au demonstrat c majoritatea pacienilor (80-85%) cu SVCF (dar nu toi!) au deleii de mrime variabil n regiunea 22q11.2. La circa 80-90% din pacieni deleia se produce de novo, este sporadic; restul pacienilor motenesc deleia de la unul din prini, mai frecvent de la mam, care pot avea semne fenotipice minore. Dei mrimea deleiei la persoanele afectate este variabil nu exist nici o corelaie ntre mrimea deleiei i fenotip; cea mai mic regiune a ADN care este comun deletat (regiunea critic minim) are 480 Kb lungime; se presupune c aceast regiune conine gena/ genele care determin fenotipul SVCF; au fost identificate genele GSCL, CTP, CLTD, HIRA, TMVCF i TUPLE1[8], din care GSCL i HIRA au fost implicate n dezvoltarea embrionar la oarece sau pui de gin iar TUPLE1 este exprimat n perioadele critice ale dezvoltrii inimii i vaselor mari;Circa 15% din pacieni cu fenotip cert de SVCF nu au o deleie detectabil cu markerii folosii; explicaiile posibile ar fi: o deleie foarte mic n regiunea critic, nedetectabil cu sondele moleculare actuale; o mutaie punctiform a uneia din genele din aceast regiune; o mutaie sau microdeleie n alt cromosom (heterogenitate genetic); o fenocopie produs de ageni teratogeni .Concomitent cu eforturile de elucidare a etiologiei VCFS s-au realizat studii care au ncercat descifrarea patogeniei sindromului. Se tie c mai multe esuturi i organe afectate la pacienii cu VCFS deriv embriologic din arcurile i pungile faringiene III i IV. S-a presupus c anomaliile feei, cordului, timusului i glandelor paratiroide observate n SVCF sunt produse printr-un defect n diferenierea i/sau migrarea celulelor crestei neurale craniale. Totui, o parte din caracterele clinice asociate SVCF nu pot fi explicate numai printr-un defect al celulelor crestei neurale. Marea sa variabilitate fenotipic n condiiile unor deleii identice ca dimensiuni presupune intervenia altor mecanisme. Etiopatogenia VCFS nu va fi neleas dect atunci cnd vor fi identificate n regiunea critic a deleiei genele ce produc semnele majore ale SVCF, inclusiv diferenierea / migrarea celulelor din creasta neural cefalic. Identificarea unei mutaii ntr-una din genele candidat la pacenii cu VCFS fr deleie ar fi un argument important. Sfatul genetic. Riscul de recuren este nesemnificativ n microdeleiile de novo; n schimb prezena deleiei la unul din prini face ca riscul de recuren s fie de 50%. B. SINDROAMELE CU ANOMALII ALE CROMOSOMILOR SEXUALI Anomaliile cromosomilor sexuali numerice i structurale, omogene sau n mozaic sunt printre cele mai frecvente boli genetice, avnd o inciden global de 1 la 400 nou-nscui de sex masculin i 1 la 650 nou nscui de sex feminin (Robinson et al, 1998). Fenotipurile asociate cu aceste anomalii cromosomice sunt, n general, mai puin severe comparativ cu sindroamele autosomale datorit inactivrii cromosomului X i numrului mic de gene de pe cromosomul Y, fenomene ce reduc consecinele dezechilibrului cromosomic. Dezvoltarea fizic i psihic sunt de obicei relativ puin afectate; n schimb anomaliile cromosomilor sexuali se asociaz frecvent cu disgenezii gonadice i sterilitate. De aceea, orice ntrziere n dezvoltarea pubertar, amenoreea primar sau secundar precoce, azoospermia i sterilitatea reprezint indicaii clinice importante pentru studiul cromosomilor.1. sindromul Turner Sindromul Turner este determinat de monosomia X, complet sau parial, singura monosomie viabil la specia uman. Inciden. Boala afecteaz aproximativ 1/2500-1/3000 din nou-nscuii de sex feminin dar se estimeaz c aproximativ 2% din concepiile recunoscute clinic prezint monosomie X care este letal n 95% din cazuri, embrionii fiind avortai (Sybert,2001)(vezi etiopatogenia). Simptomatologie. Este important de subliniat c sindromul Turner tipic poate fi identificat (n circa 2/3 din cazuri) la natere sau nainte de pubertate, deci la vrste ce permit aplicarea unei terapii hormonale de supleere, destul de eficace. O treime din cazuri pot fi diagnosticate clinic n perioada neonatal prin urmtoarele semne evocatoare: copil de sex feminin, cu talie i greutate mai mic pentru o vrst gestaional normal, limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) pe faa dorsal a minilor i picioarelor[9], gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feele laterale ale gtului) i distan intermamelonar mare (figura 10.8). O alt treime din cazuri pot fi identificate prepubertar; suspiciunea clinic se bazeaz pe existena unui ntrzieri majore de cretere, ce devine evident dup 2-3 ani i atinge -3 DS fa de medie la 10 ani. La aceasta se poate aduga gt scurt, palmat, cu inseria joas a prului pe ceaf i torace lat cu mameloane ndeprtate. Postpubertar diagnosticul clinic este sugerat de triada: hipostatur, amenoree primar, caractere sexuale secundare feminine deficitare. Hipostatura este semnul cardinal al sindromului Turner. n absena tratamentului cu hormon de cretere, nlimea pacientelor cu sindrom Turner se ncadreaz n intervalul 130-150 cm, dependent de talia prinilor; cu un tratament cu STH, iniiat nainte de 10 ani, se ctig 6-10 cm la talia final. Amenoreea primar (absena ciclurilor menstruale) i deficitul de sexualizare sunt secundare disgeneziei gonadice, produs prin degenerescena ovocitelor (ce ncepe n viaa fetal) i nlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase. Rareori, degenerescena este incomplet (mai ales la persoane cu monosomie X n mozaic), ceea ce conduce la o dezvoltare pubertar aproape normal i la apariia de cicluri ovulatorii neregulate; totui, i la aceste cazuri, menopauza este precoce, iar probabilitatea de a avea o sarcin este infim. Deoarece ovarele disgenetice nu produc ovule, pacientele cu sindrom Turner au sterilitate primar i definitiv.. Absena secreiei hormonilor sexuali feminini (estrogeni i progesteron) induce amenoree primar, dezvoltare insuficient a caracterelor sexuale secundare feminine (glande mamare puin dezvoltate, pilozitate axilar absent, pilozitate pubian redus) i creterea FSH i LH. Organele genitale externe au aspect infantil, iar uterul este hipoplazic. Terapia de supleere cu estrogeni (nceput prepubertar) corijeaz deficitul de sexualizare fenotipic. n sindromul Turner exist o dismorfie cranio-facial necaracteristic, manifestat prin: aspect matur al feei, facies triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat nalt, anomalii dentare, urechi proeminente. Alte semne ce pot fi identificate la pacientele cu sindrom Turner sunt: diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian, torace plat (n scut) cu distan intermamelonar crescut, cubitus valgus (axul antebraului face un unghi obtuz deschis n afar cu axul humerusului), scurtarea metacarpianului IV, unghii convexe hipoplazice, prezena a numeroi nevi pigmentari. n 30-40% din cazuri pot fi identificate malformaii congenitale renale sau cardiace (coarctaie de aort, prolaps de valv mitral, bicuspidie aortic). Dermatoglifele sunt anormale: triradius axial n poziie distal (t sau t) i suma crestelor digitale (SCD) mai mare dect media la sexul feminin. Inteligena este normal sau la limita inferioar a normalului, cu o scdere n special a percepiei spaiale i a capacitii de abstractizare. Pacientele pot avea deficite auditive prin anomalii ale urechii interne. Diagnosticul clinic diferenial se face n copilrie cu sindromul Noonan: hipostatur, facies caracteristic, gt scurt, palmat, deformaii toracice/sternale, malformaii congenitale de cord (n special stenoz pulmonar, cardiomiopatie hipertrofic sau DSV); la pubertate se vor lua n discuie alte cauze de ntrziere pubertar. Analiza citogenetic este decisiv pentru diagnostic. Testul cromatinei X este negativ n cazurile cu monosomie omogen i pozitiv, dar cu valori reduse, n cazul monosomiei n mozaic sau n monosomiile pariale prin anomalii structurale. n prezena unor isocromosomi X de bra scurt, a unor deleii sau cromosomi inelari X dimensiunea corpusculului Barr este mai mic (aproximativ 0,7m) dect valoarea normal, n timp ce prezena unui isocromosom X de bra lung se asociaz cu un corpuscul Barr mai mare (aproximativ 1,2m). Considerm c testul cromatinei X este un test screening simplu i ieftin. Examenul cromosomic este esenial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine. n circa 50-60% din cazuri cariotipul evideniaz o monosomie X omogen; n 25% din cazuri se ntlnesc difertite tipuri de mozaicuri[10], ce includ obligatoriu o linie cu monosomie X total sau parial (cel mai frecvent 45,X/46,XX -15% cazuri); n restul cazurilor se gsesc anomalii de structur ale cromosomului X: isocromosomi X de bra lung sau de bra scurt, deleii Xp sau Xq, cromosomi inelari. Evoluie i prognostic. n perioada copilriei probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care au malformaii cardiace sau renale ce pot face diferite complicaii. Depistarea precoce a bolnavelor permite folosirea unei terapii eficace cu hormon de cretere i, prepubertar, cu estrogeni. Ulterior, pot s apar, mai frecvent dect n populaia general, tiroidite autoimune, HTA, obezitate i diabet zaharat noninsulino-dependent. Inseria social este de obicei bun iar viaa de familie este posibil. Etiopatogenie. Studii recente au artat c circa 2% din sarcinile recunoscute clinic prezint monosomie X. Cauzele care determin lipsa frecvent a unui gonosom nu se cunosc. Eliminarea ca avorturi spontane a peste 95% din embrionii cu monosomie X se datoreaz probabil haploinsuficienei unor gene importante de pe cromosomul X care scap inactivrii. Nu se cunoate nc care este explicaia faptului c dei letalitatea in utero a monosomiei X este mare, nou nscuii cu aceeai anomalie supravieuiesc muli ani fr probleme vitale deosebite. Ipoteza conform creia majoritatea lor sunt mozaicuri cromosomice nedetectate nu a fost confirmat; se pare c naterea copiilor cu monosomie X omogen este corelat cu prezena unei placente diploide. Dintre cazurile de nou nscui cu monosomie X omogen, 50-70% au origine patern, fiind consecina unei nedisjuncii sau ntrzieri anafazice n meioza tatlui, care duce la formarea de gamei lipsii de gonosom. Patogenia sindromului Turner este n curs de elucidare. Analizele moleculare au indicat c absena braului scurt al cromosomului X determin hipostatura (probabil prin haploinsuficiena genei SHOX[11], localizat n regiunea pseudoautosomal a braului scurt al cromosomului X) i de malformaiile congenitale, n timp ce deleia braului lung al cromosomului X produce disfuncia gonadic. Sfatul genetic. Riscul de recuren al sindromului Turner este uor crescut n raport cu riscul existent n populaia general. Diagnosticul prenatal este posibil numai atunci cnd se identific semne ecografice de alarm: hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformaii congenitale cardiace sau renale dar diagnosticul unui fetus Turner ridic probleme etice majore privind continuarea sau ntreruperea sarcinii.2. sindromul Klinefelter Sindromul Klinefelter este consecina fenotipic a trisomiei gonosomale XXY sau a altor polisomii XY; un fenotip asemntor au i brbaii XX. Inciden. Sindromul Klinefelter are o inciden mai mare de 1 la 1000 nou-nscui de sex masculin (probabil 1/600) dar multe cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificrilor fenotipice reduse. Reprezint principala cauz de hipogonadism la brbat. Simptomatologie. Diagnosticul clinic al acestei afeciuni este posibil doar postpubertar. n copilrie sindromul Klinefelter poate fi suspectat n prezena unei staturi nalte, a aspectului gracil i a dificultilor de adaptare colar. La pubertate talia crete, pe seama membrelor inferioare[12].Testiculii rmn mici (sub 3 cm lungime x 1,5 cm lime, deci un volum < de 3ml), fermi, nedureroi la palpare datorit disgeneziei gonadice (nedezvoltarea celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi) i degenerescena Leydigian, determin absena spermatogenezei i a secreiei de testosteron). Nivelul sczut al testosteronului se asociaz cu valori crescute ale hormonilor gonadotropi (FSH i LH). n absena testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate[13]: pilozitatea facial, axilar i troncular sunt absente, pilozitatea pubian este redus, corpul are conformaie de tip feminin, vocea este nalt, iar adipozitatea are o dispoziie de tip ginoid. Penisul se dezvolt, de obicei, normal (disociaie peno-orhitic) i funcia sexual este normal. n circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin)[14] (figura 10.9). Sterilitatea din sindromul Klinefelter este primar i definitiv, pacienii cu aceast afeciune reprezentnd aproximativ 10% din brbaii cu azoospermie. Rareori, la pacienii cu mozaic cromosomic, fertilitatea este pstrat, existnd posibilitatea apariiei de descendeni. Dezvoltarea intelectual este aproape normal, coeficientul intelectual fiind la limita inferioar a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienii cu sindrom Klinefelter prezint tulburri de nvare, determinate de dislexie. Deficitul intelectual este corelat cu prezena unui numr crescut de cromosomi X. Inseria social este de obicei dificil. Diagnosticul clinic diferenial se face n special cu sindromul Kallman care asociaz hipogonadismul cu anosmia. Analiza citogenetic pune diagnosticul de certitudine. Testul cromatinei sexuale X i testul cromatinei sexuale Y sunt pozitive. Cariotipul relev n 85% din cazuri o trisomie 47,XXY liber omogen. n circa 12-13% din cazuri sunt prezente diferite mozaicuri cromosomice (cel mai frecvent: 46,XY/47,XXY) i mai rar alte cariotipiri 48,XXXY, 49,XXXXY; prezena unui numr mai mare de cromosomi X se asociaz cu creterea severitii modificrilor dismorfice i a retardului mental. Rareori se gsete un cariotip 46,XX (brbaii XX, la care un mic segment de Yp este translocat pe un cromosom X). Evoluie i prognostic. Sperana de via este normal. Pot aprea probleme de adaptare social i tulburri de comportament. Etiopatogenie. Sindromul Klinefelter este produs de trisomia XXY sau poli-XY. Aceaste anomalii cromosomice produc disgenezia testicular dar mecanismul prin care cromosomii X suplimentari determin acest efect nu se cunoate. Trisomia XXY omogen are n 60% din cazuri origine patern (obligatoriu n meioza I) i n 40% din cazuri origine matern (nedisjunciei n meioza I 75% - sau meioza II). Trisomia n mozaic este secundar unei nedisjuncii cromatidiene n mitozele unui embrion cu sex genetic masculin sau pierderii unui cromosom X la un zigot XXY. Sfat genetic. Riscul de recuren nu este mai mare dect n populaia general, fiind dependent de vrsta matern numai n circa 30% din cazuri.3. TRISOMIA x i alte polisomii x Trisomia X sau sindromul triplo X afecteaz 1/1000 de nou-nscui de sex feminin i nu produce modificri majore caracteristice. Diagnosticul clinic, n general dificil, este sugerat de urmtoarele semne: talia deasupra mediei i coeficientul de inteligen la limita inferioar a normalului (tulburri de vorbire, dificulti de nvare, probleme educaionale), dismorfie facial necaracteristic (facies rotund, cu fante palpebrale oblice n sus i nafar), tulburri menstruale (cicluri neregulate, menopauz precoce) i de reproducere (sterilitate sau avorturi spontane repetate). Aceste modificri sunt inconstante i de obicei femeile sunt fertile, putnd avea copii normali sau copii cu trisomie X sau trisomie XXY. Explorrile citogenetice precizeaz diagnosticul. Cromatina X este pozitiv, fiind evideniate celule cu unul sau doi corpusculi Barr. Cariotipul poate releva o trisomie X omogen sau n mozaic. n 90% din cazuri, cromosomul X suplimentar provine dintr-o nedisjuncie n meioza matern (de obicei este afectat meioza I). La aceste cazuri a fost observat o asociere cu vrsta matern crescut n momentul concepiei. La pacientele cu polisomii X intelectul este mult mai sever afectat i de obicei exist manifestri dismorfice i sterilitate. Cariotipul evideniaz o tetrasomie X sau pentasomie X, omogen sau, mai frecvent, n mozaic.4. sindromul 47,XYy Trisomia XYY este relativ frecvent, dar diagnosticul clinic este rareori stabilit datorit modificrilor fenotipice minore pe care le determin. Incidena afeciunii este de 1/1000 de nou-nscui de sex masculin. Fenotipul se caracterizeaz prin talie nalt, dezvoltare intelectual normal, dar coeficientul de inteligen este cu 10-15 puncte mai mic dect cel al persoanelor nrudite. Prezint deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de nvare (prin dificulti de citire i deficit de atenie), probleme educaionale, hiperactivitate i impulsivitate (agresivitatea i comportamentul aberant, descrise iniial n literatur, sunt rare). Diagnosticul se pune numai prin analize citogenetice: testul cromatinei Y pozitiv, cu doi corpusculi F, iar cariotipul este 47,XYY. Toate cazurile sunt consecina unei nedisjuncii n meioza II patern. De regul persoanele cu trisomie XYY au fertilitate normal, dar uneori pot fi depistate tulburri de spermatogenez, care induc hipofertilitate. Dei, teoretic pot forma gamei anormali, riscul unor descendeni XXY sau XXX nu este mai mare dect n populaia general. Diagnosticul prenatal este de obicei ntmpltor dar evidenierea unui ft 47,XYY pune probleme dificile pentru pstrarea sau ntreruperea sarcinii.C. TULBURRILE DE REPRODUCERE DE CAUZ CROMOSOMIC Circa 10% din cupluri nu pot avea o sarcin, dei i doresc acest lucru, dup un an de via sexual normal i fr anticoncepionale. Aceste cupluri sunt definite ca sterile (infertile); infertilitatea afecteaz n proporii egale brbatul sau femeia. Alte 10-20% din sarcini sunt pierdute ca avorturi spontane iar la 1% din cupluri se produc avorturi repetate. Aceste date ne arat c tulburrile de reproducere sunt o problem medical frecvent i important. Cauzele tulburrilor de reproducere sunt multiple: genetice, malformative, endocrine, imunologice sau de mediu. Abordarea medical implic aciuni complexe din care nu pot lipsi abordarea i evaluarea genetic deoarece, aa cum vom vedea, ntr-o proporie semnificativ de cazuri intervin factori genetici.1. STERILITATEA FEMININSterilitatea la femei poate avea cauze multiple (tabelul 10.3): disgenezie sau disfuncie ovarian (40%), obstrucie tubar (40%) i anomalii sau boli ce afecteaz tractul reproductiv (vagin, cervix, uter) (20%) (Willson, 2000).Tabel 10.3. Cauzele de sterilitate la femei (dup Williamson i Ellias, 1992)categorieBoliManifestriDisgenezie ovarian Anomalii cromosomice Anomalii congenitaleSindrom Turner (45,X)Disgenezie gonadic 46,XX (233300; 233400)Talie mic, gt palmat, caractere sexuale secundare reduse, amenoree primar.Disgenezie ovarian izolat cu sau fr surditateDisfuncie ovarian Tulburri n sinteza hormonilor sexuali. Ovare displazice. Alte boli endocrine. Boli sistemice, afeciuni croniceHiperplazia congenital suprarenal Tip I (201710)Sindromul Stein-Levinthal.Deficien hipofizar.Disfuncie cerebral, infecii, autoimunitateExces de androgeni; deficit de cortizol i aldosteron.Ovare polichistice, hirsutism.Deficien n FSH, LH.Perturbarea stimulrii hipofizare a ovarelor.Anomalii ale tractului reproductiv Uterine Col uterin, vaginUter bicorn, bipartitMulte sindroame plurimalformativeAsociaia MURCSSecvena RokitanskyAplazie cervix, vagin septatModificarea anatomiei uterine.Sindromul McKusick/Kaufman (236700): anomalii cardiace, renale, digitale.Anomalii uterine, renale, ale coloanei cervicale.Anomalii uterine, renale.Anomalii cervix sau vaginaleInflamaii ale tractului reproductiv Infecii Endometrioze Gonoree, sifilis, chlamidia.esut endometrial n afara uteruluiObstrucie tubar.Menstruaii anormale, dureri pelvine Anomaliile cromosomice care afecteaz structura i funcia ovarian sunt reprezentate n primul rnd de sindromul Turner (inclusiv disgenezia gonadic mixt 45,X/45,XY) i, mai rar, alte aneuploidii (unele cazuri de trisomie X sau polisomie X), deleii sau translocaii X-autosom (vezi Layman, 2002). Regiunile critice corelate cu disgenezia ovarian sunt POF 1 (Xq26-q28) i POF 2 (Xq13.3-q22) n care se gsesc probabil gene necesare dezvoltrii normale a ovarelor (de ex., gena DIAPH2 n regiunea POF2). Alte boli genetice i anomalii congenitale menionate n tabelul 10.3 au un determinism monogenic sau multifactorial .2. STERILITATEA MASCULINCauzele care produc sterilitate masculin (tabel 10.4) sunt reprezentate, n ordinea frecvenei, de ctre varicocel (dilataii anormale ale venelor cordonului spermatic ce pot comprima canalele deferente) (40%), disgenezie testicular (14%), tulburri endocrine (9%), diferite alte obstrucii ale canalelor deferente (8%), testiculi necobori congenital (criptorhidie, 4%), inflamaii.Tabel 10.4. Cauzele de sterilitate la brbai (dup Williamson i Ellias, 1992)categorieBoliManifestriDisgenezie testicular Anomalii cromosomice Masculinizare inadecvat (pseudohermafroditism masculin) Anomalii congenitaleSindrom Klinefelter (47,XXY)Disgenezie gonadic 46,XY (prin mutaii ale genei SRY)Testicul feminizant (313700)Multe sindroame cromosomice i mendelieneTalie nalt, caractere sexuale secundare reduse, testiculi miciFenotip femininFenotip feminin, deficit receptori de androgeniCriptorhidism, micropenis, spermatogenez anormalDisfuncie testicular Tulburri n sinteza hormonilor sexuali. Alte anomalii endocrine Ageni din mediu. Spermatogenez anormalSindromul Reifenstein (313700)Hipoplazii congenitale suprarenalSindromul Kallman (308700)Oreion, hipertermie (testiculi intra-abdominali) radiaiiSindromul Kartagener (244400).Anomalii cromosomice structuraleDeficit parial de receptori de androgeni.Deficit de androgeni, deficit de cortizol, aldosteron.Disfuncie hipofizar, anosmie.Testiculi hipoplazici, blocarea spermatogenezei.Azoospermie, dilataii bronice, situs inversus.Oligo(azoo)spermieAnomalii ale tractului reproductiv Canale deferente UretrVaricocel.Fibroz chisticMulte sindroame malformative cu hipospadias sau stenozDilataii varicoase ale venelor cordonului spermaticAbsena canalelor deferente, afectare pulmonar i gastro-intestinal.Sindromul McKusick-Kauffman: anomalii cardiace, renale, digitaleInflamaii ale tractului reproductiv InfeciiGonoree, sifilis, chlamidia, TBC.Obstrucie canale deferente.Cauzele genetice sunt relativ frecvente n sterilitatea masculin. Anomaliile cromosomice constituionale afecteaz 15% dintre subiecii cu azoospermie i 6% dintre subiecii cu oligospermie sever (AVORTURI SPONTANE NOU-NSCUII MORI.Aa cum am menionat, 90 % din cupluri sunt fertile dar nu sunt scutite de alte tulburri de reproducere. n 10-20% din cazuri produsul de concepie se poate elimina sub forma unui avort (n primele 28 sptmni de sarcin) sau a unui nou-nscut mort (dup sptmna 28); avorturile se submpart n precoce (08 sptmni) i tardive (9-27 sptmni)Etiologia pierderilor de sarcin este complex, implicnd factori genetici, malformativi, endocrini, placentari, materni, imunologici (anticorpi antisfingolipide)(tabelul 10.5). Anomaliile cromosomice fetale au o pondere variabil dar ntotdeauna important. Numeroase studii au artat c avorturile spontane precoce (AP) implic n peste 50% din cazuri eliminarea unui embrion cu anomalii cromosomice. Frecvena anomaliilor cromosomice depinde de morfologia avortului. Din acest punct de vedere Kalousek (1997) deosebete trei categorii: AP cu cretere dezorganizat (58-70% din toate AP) au o inciden mai mare a anomaliilor cromosomice; AP cu morfologie normal sunt produse mai ales de anomalii de faz luteal sau anomalii uterine; AP cu defecte focale au un procent mare de anomalii cromosomice dei atunci cnd se observ malformaii unice trebuie invocat mai ales un determinism multifactorial.Avorturile tardive produse dup sptmna 9 de sarcin prezint o frecven de numai 4-7% anomalii cromosomice, de obicei monosomie X, triploidii i trisomii autosomale comune. Triploidiile se asociaz cu anomalii placentare (vilozitile coriale devin chistice) de tip mol hidatiform complet sau parial.Tabel 10.5 Tipuri de pierderi de sarcin(dup Kalousek, 1997)Tip (frecven, morfologie)A.C(%)EtiologieImplicaii Avorturi precoce (AP) (0 8 spt.) Cretere dezorganizat (GD) (58-70% din AP) GD1 (sac, fr embrion) GD2 (embrion, fr RP) GD3 (embrion, RP) GD4 (embrion, disproporii) Morfologie normal (16-34% AP) Defecte focale (5-18% din AP) defecte de tub neural, membre, despicturi palatine50607352372092

Trisomii (27%) Poliploidii (10%) Monosomii X ( 9%) Rearanjri ( 2%)Defect de faz lutealAnomalii uterineMonosomie X, Triploidie, TrisomiiDe obicei RR sczutStudiul cromosomilor parentali cnd sunt 3 AP sau atunci cnd embrionul are o anomalie de structur.RR sczutn cazul n care cariotipul este normal este posibil un RR mendelian sau multifactorialAvorturi tardive (9 27 spt)4-7Malformaii majoreMonosomie X, triploidieAnomalii placentareRR multifactorialRR micRR micNou nscui mori (>28 spt)5-10Boli materne (40%)(+abuz nicotin, alcool, droguri)Dezlipire de placent (15%)Malformaii majore (15%)IUGR (11%)Sindroame mendelieneSindroame cromosomice Deobicei RR micRR sczutRR multifactorial0-50%0-50%RR micDecese neonatale (0 4 spt dup natere) (sunt determinate de cauze prenatale)?2-5PrematuritateMalformaii congenitale Unice Sindroame Infecii (produc corio-amniotite)Boli materneHidrops fetal RR micRR multifactorial0 50%RR micRR mic0 50%AP avort precoce; RP pigment retinian (ochi); AC anomalii cromosomice; RR risc de recuren pentru ft anormal i/sau avortLa produii de avort au fost identificate toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate, care n ordinea frecvenei sunt: trisomii, poliploidii, monosomia X, anomalii structurale neechilibrate. Se ntlnesc toate tipurile de trisomii, cu excepia trisomiei 1; cea mai frecvent este trisomia 16. Monosomia X este cea mai frecvent anomalie individual.Avorturile repetate (recurente) ( 3) sunt prezente la 0,8-1% din toate cuplurile i cauzele genetice (anomalii cromosomice, de obicei structurale neechilibrate, i boli monogenice letale) se afl pe locul trei dup boli endocrine i malformaii sau boli uterine. Translocaiile neechilibrate (5% din avorturile recurente) pot fi consecina segregrii unei translocaii echilibrate la unul din prini; n aceast situaie, riscurile unei femei purttoare sunt: 80% avort, 4% nou nscut malformat, 16% nou nscut normal. n situaia n care prinii sunt normali cromosomic riscurile empirice de recuren sunt: 24% dup dou avorturi spontane consecutive i 36% dup trei avorturi. Deci probabilitatea de a finaliza o sarcin prin naterea unui copil este mai mare de 60%.Nou nscuii mori sunt rezultatul unor cauze multiple i variate: boli materne (inclusiv consumul de nicotin, alcool, droguri), IUGR (ntrziere n creterea intrauterin - datorit anomaliilor placentare, infeciilor fetale, sindroamelor genetice), malformaii majore, sindroame mendeliene, sindroame cromosomice (5-10%), decolare de placent.Orice pierdere a unei sarcini dorite este un eveniment traumatizant, care implic un sprijin psihologic atent. ntrebrile cu care se confrunt medicul sunt: de ce s-a produs? Ce risc exist la sarcinile urmtoare? Analiza aprofundat a cauzelor de ctre o echip specializat i dotat corespunztor permite rspunsuri adecvate. Cert este c intervenia factorilor genetici este important i, funcie de determinismul monogenic, multifactorial sau cromosomic, riscurile variaz de la 50% la 3% (tabelul 10.5). La orice cuplu confruntat cu mai multe pierderi de sarcin (avorturi i/sau nou nscui mori) se va face analiza cromosomic chiar dac numai 2-5% din aceste cupluri au, la unul din parteneri, o anomalie cromosomic echilibrat.BIBLIOGRAFIE CAPITOL 10INTERNET1. Aliana grupurilor de sprijin (suport) pentru bolnavii cu afeciuni genetice: http://www.geneticalliance.org2. Asociaia Sindromul Klinefelter: http://www.genet.org/KS3. Congresul national al sindromului Down (USA): http://www.members.carol.net/~ndsc4. Geneclinics baz de date despre bolile genetice: (http://geneclinics.org)5. Organizaii internaionale pentru sindromul Down: http://www.nas.com/downsyn/org.html 6. Organizaie naional pentru boli rare (NORD): http://www.pcnet.com/~orphan/7. OMIM catalogul bolilor mendeliene la om: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/ 8. Orphanet baz de date pentru boli genetice(http://orphanet.infobiogen.fr) 9. POSSUM (http://possum.net.au/)10. Programul HELIX (sfat i teste genetice) al Universitii i Spitalului de copii din Washington: http://www.healthlinks.washington.edu/helix/11. Societatea naional (USA) sindromul Down: http://www.ndss.org12. Societate Sindromul Turner (USA): http://www.turner-syndrome-us.orgBibliografie specific selectiv1. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics Health supervision for children with Turner syndrome Pediatrics 1995, 96: 1166-1173. 2. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics Health supervision for children with Down syndrome Pediatrics 2001, 107: 442-449. 3. Antonelli a, Gandini L, Petrinelli P - Chromosomal alterations and male infertility - J.Endocrinol.Invest. 2000,23:677-683

4. Bray I, Wright DE, Davies C, Hook EB Joint estimation of Down syndrome risk and ascertainment rates: A meta-analysis of nine published data sets Prenatal Diag. 1998;18:9-20

5. Capone GT Down syndrome: advances in molecular biology and the neurosciences J. Dev. Behav. Pediatr. 2001, 22: 40-59.

6. Carey JC. Trisomy 18 and trisomy 13 syndromes in Management of Genetic Syndromes ed. Cassidy SB, Allanson JE. Wiley-Liss, New York, 2001, 417-436. 7. Emanuel BS, Shaikh TH Segmental duplications: an 'expanding' role in genomic instability and disease Nat. Rev. Genet. 2001, 2: 791-800.1. Hobbs CA, Sherman SL, Yi P et al Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome Am. J. Hum. Genet. 2000, 67: 623-630.

2. Hubert RS, Mutton S, Chen X-N et al BAC and PAC contigs covering 3,5 Mb of the Down syndrome congenital heart disease region between D21S55 and MX1 on chromosome 21 Genomics, 1997;41:218-226 3. Hunter AG Down syndrome in Management of Genetic Syndromes ed. Cassidy SB, Allanson JE. Wiley-Liss, New York, 2001, 103-129.

4. Kalousek DK. - Pathology of abortion: the embryo and the previabil fetus In Gilbert-Barnes E, ed. Potters Pathology of the fetus and infant, Mosby, StLouis, 1997, pp 106-128.12. Layman LC. Human gene mutations causing infertility - J Med Genet 2002; 39:153-161.13. Levy B, Dunn TM, Kern JH, Hirschhorn K, Kardon NB Delineation of the dup5q phenotype by molecular cytogenetic analysis in a patient with dup5q/del 5p (cri du chat) Am. J. Med. Genet. 2002, 108:192-197.1. Linsday EA Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome Nat. Rev. Genet. 2001, 2: 858-868.

2. Ogata T., Matsuo N. Turner syndrome and female sex chromosome aberrations Hum.Gent. 1995;95:607-629.

3. Pryor L, Kent M, Muallem A. Microdeletions in the Y chromosome of infertile man N.Engl.J.Med., 1997;336:534-539.

4. Regan L. Recurrent miscarriage BMJ 1991;302:543-544

5. Robinson A, Bender BG, Linden M. Prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities in Genetic disorders and fetus, 4th edition, Milunsky A ed., Baltimore, John Hopkins University Press, 1998, p.249-368.

6. Roizen N.J, Patterson D Down's syndrome Lancet, 2003, 361: 1281-1289.

7. Saenger P. Tuners syndrome Curr.Ther.Endocrinol.Metab. 1997;6:239-243.

8. Thielemans BJ, Spiessens C, Hooghe TD - Genetic abnormalities and male infertility. A comprehensive review Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 1998;81:217-225.

9. Torf CP, Christianson RE Anomalies in Down syndrome individuals in a large population based registry Am.J.Med.Genet. 1998;77:431-43823. Zollino M, Lecce R, Fischetto R, Murdolo M, Faravelli F, Selicorni A, Butte C, Memo L, Capovilla G, Neri G Mapping the Wolf-Hirschhorn syndrome phenotype outside the currently accepted WHS critical region and defining a new critical region, WHSCR-2 Am. J. Hum. Genet. 2003, 72: 590-597.1. Yoon PW, Freeman SB, Sherman SL et al Advanced maternal age and risk of Down syndrome characterised by meiotic stage of the chromosome errors Am.J.Med. Genet. 1996;58:628-633

[1] Diagnosticul este mai dificl la prematuri

[2] Aceste caracteristici au dus la denumirea improprie i prohibit de mongolism.[3] Originea matern sau patern a nedisjunciei meiotice i tipul ei nedisjuncie n meioza I sau meioza II au fost stabilite prin tehnici moleculare.

[4] Pentru un neonatolog fr experien n dismorfologie este util folosirea scorului de diagnostic propus de Marion et al, 1988.

[5] Holoprosencefalia este un defect al liniei mediane, afectnd creierul (o singur emisfer cerebral, ventricul cerebral unic, agenezie de corp calos), structurile oculare (microftalmie/ anoftalmie) i mugurele frontal (modificrile fronto-faciale pot fi severe cu ciclopie i proboscis sau hipotelorism i despictur velo-palatin median sau minore cu hipotelorism i incisiv superior central unic).

[6] Examenul clinic este esenial pentru alegerea sondei deoarece trebuie s orienteze diagnosticul spre un anumit sindrom.

[7] n cazurile negative se vor folosi sonde pentru 10q21, un alt locus ce poate da un fenotip VCF

[8] GSCL gen din clasa goosecoid a factorilor de transcripie cu homeodomeniu implicat n dezvoltarea embrionar; CTP proteina mitocondrial de transport a citrailor; CLTD gena D pentru lanul greu al clatrinei, cu rol n transducia semnalelor; HIRA se exprim n cursul dezvoltrii embrionare n regiunea cefalic i mugurii membrelor; TMVCF codific o protein transmembranar cu funcie necunoscut; TUPLE1 codifc un factor transcripional.

[9] Reprezint persistena unui limfedem generalizat aprut n viaa fetal i vizibil uneori i sub form de hygroma colli cysticum - o acumulare de lichid seros n dilataii limfatice ale gtului

[10] Analizele moleculare (FISH, PCR) au evideniat n unele studii recente o frecven de 70% a mozaicurilor; datele trebuiesc ns a fi confirmate.

[11] Gena SHOX este una din genele implicate n dezvoltarea organismului.

[12] aspect determinat de nchiderea trzie a cartilajelor de cretere n absena testosteronului.

[13] Administrarea de hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine, are efecte benefice.[14] Ginecomastia este consecina secreiei de ctre glandele suprarenale (n prezena nivelurilor crescute de FSH i LH) a unei cantiti crescute de androgeni aromatizabili, transformai n ficat n estrogeni, care produc stimularea celulelor mamare. Apariia ginecomastiei este asociat cu un risc crescut de cancer mamar, persoanele cu sindrom Klinefelter reprezentnd circa 3% din toate cazurile de cancer mamar la brbat.