Teză de doctorat Rezumat - umfiasi.ro Doctorat/Rezumat... · Astfel, farmacometria este folosită...

i

Universitatea de Medicină şi Farmacie ―Gr T Popa Iaşi

Facultatea de Medicină

Studii

privind relaţia dintre

biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică

a unor

produse medicamentoase generice

Teză de doctorat

Rezumat

Conducător ştiinţific

Prof Dr Cătălina Elena Lupuşoru

Doctorand

Maria Ioana Antonesi

Iaşi 2011

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică

a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT

i

Cuprins

Stadiul actual al cunoaşterii 1

INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII 2

CAPITOLUL 1 BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTULUI 5

11 Definirea biodisponibilităţii medicamentului 5

12 Factori care influenţează biodisponibilitatea medicamentului 6

121 Factori care influenţează dizolvarea medicamentului 7

122 Factori fizico ndash chimici 7

123 Factori biofarmaceutici forma farmaceutică 8

124 Factori fiziologici 9

1241 Transportul transmembranar 9

12411 Transport pasiv 9

12412 Transportul activ 11

1242 Absorbţia medicamentelor 13

A Particularităţi ale absorbţiei medicamentului după

administrarea pe cale orală 13

A1 Absorbţia la nivelul cavităţii bucale 13

A2 Absorbţia la nivel gastro-intestinal 14

B Alţi factori care influenţează absorbţia medicamentului 17

B1 Rasa 17

B2 Vacircrsta 17

B3 Sexul 18

B4 Regimul alimentar 18

B5 Postura şi activitatea fizică 19

B6 Fumatul 20

1243 Efectul primului pasaj 20

12431 Primul pasaj hepatic 20

12432 Primul pasaj intestinal 20

13 Metode de calcul şi predicţie a biodisponibilităţii medicamentului 23

131 Rata şi mărimea absorbţiei 23

132 Metode matematice de calcul a biodiponibilităţii medicamentului 25

133Modele experimentale pentru predicţia biodisponibilităţii medicamentului 27

1331Modele experimentale in silico in vitro in situ 27

1332 Modele experimentale in vivo 28

CAPITOLUL 2 ANALIZA FARMACOCINETICĂ ndash FARMACODINAMICĂ

MODALITATE DE PREDICŢIE A EFICIENŢEI TERAPEUTICE A

MEDICAMENTULUI 30



ii

21 Farmacometria Modele de analiză farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn

cercetarea medicamentului şi icircn terapie 30

211 Farmacometria 30

212 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn cercetarea

medicamentului 32

213 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn terapie Monitorizarea

terapeutică a medicamentului 34

22 Modele farmacocinetice 38

221 Modele farmacocinetice compartimentale 38

2211 Model farmacocinetic monocompartimental 39

2212 Model farmacocinetic bicompartimental 42

2213 Model farmacocinetic multicompartimental cu N compartimente 44

222 Modele farmacocinetice fiziologice 44

223 Criterii matematice şi statistice icircn modelarea farmacocinetică 45

224 Alte metode de analiză farmacocinetică 46

2241 Farmacocinetica populaţională 46

2242 Farmacocinetica neliniară 47

2243 Analiza necompartimentală 47

23 Modele farmacodinamice 48

231 Biomarkeri sau criterii surogat icircn modelarea farmacodinamică 50

232 Modele farmacodinamice empirice 51

233 Modele farmacodinamice bazate pe mecanismul de acţiune 54

2331 Modele farmacodinamice de răspuns indirect 54

2332 Alte modele farmacodinamice 56

24 Histereza 57

3 CERCETAREA MEDICAMENTULUI GENERIC 58

31 Medicament generic versus medicament original Echivalenţa terapeutică 58

32 Metode de cercetare a medicamentului generic 60

321 Metode in vitro de cercetare a medicamentelor generice 60

322 Studii in vivo de cercetare a medicamentelor generice Studiul clinic

de bioechivalenţă 63

3221 Design-ului studiului de bioechivalenţă 63

3222 Medicamentul de investigaţie clinică 64

3223 Populaţia studiată Mărimea grupului de studiu 65

3224 Recoltarea şi păstrarea probelor biologice 66

3225 Metodologia analitică 67

3226 Analiza farmacocinetică 67

3227 Interpretarea statistică 68

323 Perspective icircn studiile bioechivalenţă 71

3231 Bioechivalenţa populaţională şi individuală 71

3232 Studii farmacodinamice de bioechivalenţă 72

Contribuţii personale 74



iii

CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI 75

OBIECTIVELE CERCETĂRII 75

41 Motivaţia studiilor 75

42 Scopul cercetării 77

43 Obiectivele cercetării 77

CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78

51 Materiale utilizate 78

52 Metodologia cercetării clinice 79

523 Populaţia studiată 79

5231 Criterii de includere 80

5232 Criterii de excludere 80

5234 Selecţia subiecţilor 81

524 Randomizare 81

53 Metodolgie analitică 83

54 Metodologia testării in vitro 84

55 Metodologia evaluării farmacocinetice 85

56 Metodologia evaluării farmacodinamice 86

57 Analiză statistică a datelor 86

CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI IcircNTRE

BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA

SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLIMEPIRIDĂ 88

61 Particularităţi ale metodologiei studiului 88

611 Medicament de investigaţie clinică 88

612 Metodolgia cercetării clinice 88



615 Parametri evaluaţi 91

6151 Parametri farmacocinetici 91

6152 Parametri farmacodinamici 91


62 Rezultate şi discuţii 91

621 Studiul clinic 91

622 Rezultate analitice 91

623 Rezultate farmacocinetice 92

6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92

6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96

623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99

624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 102

6241 Testul de dizolvare icircn mediul specificat icircn Farmacopeea europeană 102

Fig 68 Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de

referinţă AMARYLreg 4 mg ndash pH = 74 104

6242 Testul de dizolvare efectuat la pH = 12 106



iv



625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118

63 Concluzii 119

CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE

BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC

CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash

GLIBENCLAMIDĂ 121















Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru

medicamentul de referinţă (R) 128


724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131



73 Concluzii 140

CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE

BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI

MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI

SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142












v





82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după

administrare icircn doză unică 146


administrare icircn doză multiplă 148


82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după




824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159

8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn

doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170

CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173

CONCLUZII FINALE 181

ASPECTE DE ORIGINALITATE 185

PERSPECTIVE DE CERCETARE 185

Anexe 186

Bibliografie 225



1

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII

Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi

caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi

efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau

reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -

efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a

menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un

lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi

hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente

care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de

―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la

relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin

[22]

Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect

Farmacologie clinică

Farmacocinetică Farmacodinamie

Doză Concentraţie Efect



2

Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi

clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu

numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică

matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea

relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni

Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de

cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea

medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie

cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode

matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie

comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui

medicament nou

Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash

farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)

capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea

medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -

farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de

ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo

cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn

sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un

factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului

administrat pacienţilor

Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor

noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă

Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului

icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor

a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru

reducerea riscului de toxicitate

Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de

biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate

icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de

cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-

autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de

informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc

semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic



3

Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi

perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul

―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea

experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice

Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea

unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită

costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel

pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de

substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc

testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile

de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi

icircn costul final al medicamentului

Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a

constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică

Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui

medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al

originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la

tratament

Din considerente farmacoeconomice utilizarea

medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn

domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de

ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar

neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică

dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea

genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii

de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru

a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice

şi sau clinice [294]

Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -

farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a

relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură

a eficienţei medicamentului)



4

Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării

farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a

studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza

relaţiei concentraţie - efect

Justificarea alegerii temei

Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite

interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient

fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul

originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe

administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul

său (switchability)

Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne

cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa

terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări

diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice

farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate

fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii

farmacocinetice

Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa

reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului

generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice

sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările

farmacocinetice)

Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare

limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele

farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument

eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării

biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn

acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă

un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un

medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător



5

Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash

farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea

echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi

medicamentul original corespunzător

Scopul lucrării

Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea

analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a

bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice

CONTRIBUŢII PERSONALE

CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI

OBIECTIVELE CERCETĂRII

41 Motivaţia studiilor

Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa

medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai

scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice

comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea

obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor

Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării

medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de

bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic

poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile

farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a

biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic

conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original

devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care

protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai

reduse[61]



6

Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost

stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi

medicamentul de referinţă corespunzător









terapeutică

Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn

urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării

medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au

icircnregistrat eşec

Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor

privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au

fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate

(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu

necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive

autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă

populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii

suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect

ndash tratament

Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro

ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind

actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte

privind medicamentul testat

Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui

studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn

doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o

serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state

pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii



7

asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute

la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului

medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu

cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]

Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă

diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice

conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea

medicamentului generic

Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash

farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza

administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs

de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor

farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea

absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o

modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice

oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la

medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a

reacţiilor sale adverse

Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică

constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica

medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă

extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale

estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă

diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd

ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de

importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză

de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile

diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000

cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca

urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă

renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de

icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele

anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului

locale şi tratamentul disponibil



8

La momentul actual există numeroase grupe de

medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II

biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione

(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei

(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)

inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide

(repaglinid nateglinid)

Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul

medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre

nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul

diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin

manifestări de toleranţă) [198 208]

Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn

tratamentul diabetului zaharat sunt

- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată

- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea

controlului glicemiei pe termen lung

- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea

producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la

insulină [238]

Diferite modele matematice farmacocinetice modelare

farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate

pentru a caracteriza medicamente antidiabetice

Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn

doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct

de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de

latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat

efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv

asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash

farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a

glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)

cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei

respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]



9

Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al

metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul

de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de

simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash

farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea

eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină

[168 272]

Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională

a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la

pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c

a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală

gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor

incriminat[92]

42 Scopul cercetării



bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa

antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii

estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii

diabetici

43 Obiectivele cercetării

Studiile efectuate au avut următoarele obiective

Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate

referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea

farmacocinetică ndash farmacodinamică

Documentare din literatura de specialitate privind metode de

analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash

farmacodinamică deja existente pentru medicamente

generice

Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament

generic comparativ cu medicamentul original de referinţă

după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi



10

sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă

gliclazidă)

Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament

antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de

referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la

subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă

glibenclamidă gliclazidă)

Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru

medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă

gliclazidă)

Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in

vivo ai substanţei active din medicamentele testate

(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)

Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor

investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)

CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE

Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună

Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de

către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor

Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de

Etică

Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de

Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul

Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi

bioechivalenţă

51 Materiale utilizate

- medicamentul de investigaţie clinică

- medicamentul test (T) medicamentul generic care

conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi

administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi



11

- medicamentul de referinţă (R) medicamentul

original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară

cu medicamentul test

- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale

urgenţe medicale

- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din

medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui

studiu icircn parte

52 Metodologia cercetării clinice

521 Descrierea studiului

Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2

perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea

medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi

sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)


- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament

generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după

administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn

condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)

- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament


referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi

sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)

- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru

medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)

- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii

in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă


- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor




12

523 Populaţia studiată

Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi

dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor

Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin

completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la

date demografice status social antecedente patologice personale sau

familiale

La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost

informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu

ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de

participare icircn scris

Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de

includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii

aprobate de autorităţile icircn domeniu

5231 Criterii de includere

consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea

selecţiei

rasă caucaziană de sex masculinfeminin

vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani

indicele de masă corporală icircntre 19 - 25

voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de

sănătate prin examen clinic şi de laborator

capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv

a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte

secundare

capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini

icircn icircntregime cerinţele studiului

5232 Criterii de excludere

istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau

alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de

hipersensibilitate la excipienţi



13

istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic

alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate

contraindica participarea la studiu

istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale

sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale

care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia

medicamentului investigat

istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare

respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice

orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3

săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat

orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia

apendicectomiei

administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine

sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării


administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni

anterior administrării medicamentului investigat

administrarea oricărui medicament care poate interfera cu

metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină

barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori

verapamil

diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile


alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau

compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48

ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat

consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish

LSD etc)

istoric de alcoolism

participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni

anterior primei administrări a medicamentului investigat



14

donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior

primei administrării a medicamentului investigat

lipsa de complianţă a participntului la studiu

orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate

afecta participarea subiectului la studiu

sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)

5233 Mărimea grupului de studiu

Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din

literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică

intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază

concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor

geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale

medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru

determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin

software Pass 2008 (NCSS SUA)

Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a

asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un

interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de

90 şi nivel de semnificaţie de 5

5234 Selecţia subiecţilor

Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost

realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate

După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la

studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening

- anamneză şi examen clinic general

- efectuarea electrocardiogramei

- investigaţii de laborator

o hemoleucogramă

o biochimie glicemie uree creatinină acid uric

transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)

transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-

glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală



15

bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol

total trigliceride)

o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex

feminin

o sumar de urină

o teste serologice (hepatita B C HIV)

o detecţie urinară de droguri

524 Randomizare

Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat

un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod

egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat

medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv

RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-

ului Pass 2008 (NCSS SUA)

525 Standardizarea studiului

Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program

standard pentru a minimiza sursele de variabilitate

Acest program a cuprins reguli stricte privind

- administrarea medicamentelor

- regimul alimentar consumul de lichide

- activitatea fizică

5251 Administrarea medicamentului de investigaţie

clinică

Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost

realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd

acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă

a studiului

Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost

stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect

rezidual icircn a doua etapă a studiului



16

5252 Restricţii aplicate subiecţilor

Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia

medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul

studiului

Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind

standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi

momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash

administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea

standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15

-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea

medicamentului (notată 0)

Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit

lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a

medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de

cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare

administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de

studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a

medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu

5253 Recoltarea probelor de sacircnge

Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru

fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind

proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru

a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie

plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai

medicamentelor testate

Anterior administrării medicamentului investigat şi la

intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de

sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash

administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea

glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al

medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun



17

53 Metodolgie analitică

Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn

plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate

anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe

precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a

analitului icircn matricea biologică

54 Metodologia testării in vitro

Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor

testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform

cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de

investigare a bioechivalenţei

Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre

medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă

activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute

Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn

mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca

similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost

necesară calcularea factorului de similaritate f2

O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de

dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare

55 Metodologia evaluării farmacocinetice

Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale

concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii

farmacocinetici ai

substanţei active din medicamentele investigate prin analiză

necompartimentală

Icircn studiile unidoză au fost determinaţi

Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax

Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf

Icircn studiul multidoză au fost determinaţi

Parametri farmacocinetici principali

Cmaxss Cminss Cavss ASCss

Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf



18

Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a

fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor

plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA

versiune 50 (INNAPHASE Corporation)

56 Metodologia evaluării farmacodinamice

Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia

icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost

permis consumul de alimente

Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost

efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o

metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără

deproteinizare

Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al

medicamentelor testate calculat pe baza formulei

100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

bazalreadministrapost

Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al

determinării efectului au fost analizate prin metoda

necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA


57 Analiză statistică a datelor

Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de

statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă

centrală respectiv indicatori ai dispersiei

Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor

farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate

natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă

au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd

icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect



19

Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca

metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a

fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul

mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici

principali Cmax respectiv ASC

Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul

determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125

Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici

secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric

Kruskal Wallis

Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost

realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate

Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică

a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica

50 (INNAPHASE SUA)

CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA

RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL

UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash

GLIMEPIRIDĂ

61 Particularităţi ale metodologiei studiului

611 Medicament de investigaţie

Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate

(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4

mg glimepiridă)

Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg

comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)



20

612 Metodolgia cercetării clinice

Descrierea studiului

Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu

administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi

sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări

Recoltarea probelor de sacircnge

- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la

240 ore post ndash administrarea medicamentului

- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la



Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o

metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern

Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml



testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor

specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a

bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din

medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare

diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn

farmacopee (pH = 7)

62 Rezultate şi discuţii

621 Studiul clinic

Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele

caracteristici demografice

- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)

- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)

- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)

- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)



21

Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza

statistică

622 Rezultate analitice

Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt

notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru

glimepiridă

Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de

calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml

Limita minimă de cuantificare 9940 ngml

Limita minimă de detecţie 0621 ngml

623 Rezultate farmacocinetice

6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice

individuale

Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la

grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61

Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)

după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi

Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei

plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a

constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt

comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic

icircntre tratamentele administrate



22

6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală

Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale

concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală

prin

sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii

farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire

plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24

ore respectiv aria extrapolată la infinit)

Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie

standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt

icircnregistrate icircn Tabelul VI2

Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că

valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic

(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28

plusmn 093 ore după administrarea medicamentului

Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică

maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn

083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză

necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R

Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV

Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306

ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315

Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155

t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541

Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu

423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu

medicamentul de referinţă



23

Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a

constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic

faţă de medicamentul de referinţă este 959

623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei

Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este

reprezentat grafic icircn Figura 62

Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim

(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru

medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare

pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate

interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de

referinţă

Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea

medicamentului generic respectiv medicamentului original

Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda

măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre

efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim

(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =

0040) (Tabel VI4)



24

Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului

(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p

Interval de icircncredere

95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659

624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro

Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul

in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit

informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al

medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit

Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ

profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7

Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a

glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63

Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu

medicamentul de referinţă la pH 7

După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele

medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al



25

determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15

minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate

f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50

demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de

dizolvare similare

63 Concluzii

Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou

medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn

concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca

medicament de referinţă Amarylreg

4mg Studiul clinic de

bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi

Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a

parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de

bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă

este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor

logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere

90 de 80 ndash 120

Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date

experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al

medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă

Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul

farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate

medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn

condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost

permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost

analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor

investigate

Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii

Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente

testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7

fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv

68)

Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in

vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă



26

Determinarea parametrilor farmacocinetici după

administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat

bioechivalenţa medicamentelor testate

Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor

farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la

următoarele concluzii

- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele

testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)

- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic

pentru sursa de variaţie ―subiect)

Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe

semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a


Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat

diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul

de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice

moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu

variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza

statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin

metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct

pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a

efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate

Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele

testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării

in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de

medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens

comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra

eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii

diabetici



27


BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI

MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ

SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash

GLIBENCLAMIDĂ


711 Medicament de investigaţie clinică

Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg

comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care

conţine 35 mg glibenclamidă)

Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg

comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)












Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată

utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia

standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost

obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă

de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml



28





bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2


721 Studiul clinic

Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex

masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici

demografice

- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)

- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)

- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)

- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)

Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza

statistică


Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă

sunt notaţi icircn Tabelul VII1

Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru

glibenclamidă

Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre

9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale

Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei

versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71



29

Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori

nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi

Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale

glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile

plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi

identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente



concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii



ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor

farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale

medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2

Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul

concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost

de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul

medicamentului de referinţă

Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost

relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate

diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis



30

Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-

analiză necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083

AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835






724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei



Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea




31

Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat

diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele

testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de

sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)

Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului

(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731

725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in

vitro




medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg

Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a

glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura

73





32

Rezultatele au demonstrat următoarele

- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75

icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă

- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a


73 Concluzii


medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn

concentraţie 35 mg

Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de

referinţă Euglucon Nreg

35 mg

Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de

28 subiecţi sănătoşi





logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale

intervalul de icircncredere 90








permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost


investigate


- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a

profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că

ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de

dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute



33

Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate

icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de

referinţă





scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore

post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele

două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără

diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost

atins la intervale de timp relativ similare


testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza

profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de

asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul

hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv

medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că

tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va

asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original

corespunzător

CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI

IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL

HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU

ELIBERARE PRELUNGITĂ

LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ



Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs

medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg

gliclazidă)



34

Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg

comprimate cu eliberare prelungită


Descrierea studiilor

Studiul unidoză




Studiul multidoză


administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi

sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele

studiului

Administrarea medicamentului de investigaţie clinică

Studiul unidoză

Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg

(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore

de repaus alimentar)

Studiul multidoză

Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate

cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus

alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii

aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)


- pentru analiza farmacocinetică

Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash

administrarea medicamentului

Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după

administrarea ultimei doze de medicament

Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă

la 40 ore post ndash administrarea medicamentului



35


Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd

o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern

Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml


821 Studiul clinic

Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de

sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele






Toţi subiecţii au finalizat studiul

Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din

studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul


Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt

notaţi icircn Tabelul VIII1

Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru

gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml

Acurateţe Standard 952 - 1051

Probe de control 1009 - 1034

Precizie Standard 268 - 72




36



individuale

82311 Determinarea valorilor concentraţiilor

plasmatice individuale după administrare icircn doză unică

Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este

prezentată icircn Figura 81

Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale

medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn

figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru

medicamentul de referinţă)

Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale

gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că

nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile

fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente


plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă

Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn

Figura 82

Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale

gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn

doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative

statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei

active



37

Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după

administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi

Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză

multiplă la 12 subiecţi sănătoşi


82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai

gliclazidei după administrare icircn doză unică

Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul

de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru

intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost

calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza

valorilor concentraţiilor individuale



38

Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie

standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2

Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei

obţinuţi prin analiză necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431

ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641





cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de

referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi

procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei

medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare

pentru medicamentul de referinţă





gliclazidei după administrare icircn doză multiplă

Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după

administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost

determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)

respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul

de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)





39


obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă

Parametru

farmacocinetic

T R


Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344

Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685

Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170

ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377

ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952

După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele

testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia

plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză

multiplă

medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru

concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)

824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei

8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după

administrare icircn doză unică

Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare

moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura

83

Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de

administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat

diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale

glicemiei

După administrarea medicamentelor testate au fost

icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare

la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de

alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash

administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de

gliclazidă icircn plasmă



40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T

Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după


Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai

pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin

măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic

icircntre medicamentele testate (pgt005)

A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă

(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi

Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore

post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins

efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect


administrare icircn doză multiplă



84

Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost



alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a

accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor



41

niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au

fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi

identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor

testate şi mărimea acestui efect

000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T



Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe

măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost

icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de

medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai

intens decacirct icircn cazul medicamenului generic



profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon

fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă

spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm

determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi

720 minute


gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85



42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR



Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul

de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash

in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum

şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această

corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă

absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament

dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn

fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash

Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e

A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind

considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai

apropiată de 1

Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in

vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului

generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată

icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87



43

Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic

Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost

exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -

03862X

Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd

faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări

asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu

eliberare prelungită

Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost

exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea

coeficientului de corelaţie a fost de 0762

Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă



44

Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele

testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic

au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare

nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima

comportamentul in vivo

CONCLUZII FINALE






Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect

deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit

criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea

medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie

modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi

icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau

populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare

in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile

fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai

corecte privind medicamentul testat

Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este

aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru

medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de

exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)

Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate

aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic

Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a

fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu

structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă

Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt

preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte

compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate



45

interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns

terapeutic necorespunzător

Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi

glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei

CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei

izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn

plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate

interindividuală mare icircn procesul de absorbţie

Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente

cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de

comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn

condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă

Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea

proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici

pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de

referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un

biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a

medicamentelor investigate


I Cercetarea unui medicament generic autohton care

conţine glimepiridă 4 mg

1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate

au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult

sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)

Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a

medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă

2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după

administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa

medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107

şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011

3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat





46




metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre

medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi

pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)

4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare

medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate

reacţii adverse grave neaşteptate

5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor

diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi

diabetici icircn urma substituţiei generice

II Cercetarea unui medicament generic autohton care

conţine glibenclamidă 35 mg

1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a

medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a

demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin

capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv

45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat

similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu

cel de referinţă

2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după


bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un

raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-

10418



post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele


diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost




47

4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare



5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza

absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la

pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice

III Cercetării unui medicament generic cu eliberare

prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg





administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat


3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat

următoarele

- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate

diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale

medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre

subiecţi

- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa

de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre

efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul

fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă

Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a

medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la

pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre

medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub

semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii

de siguranţă


medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor

studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate



48




Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor

medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale

corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului

in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi

răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au

fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de

medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei

generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă

aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin

imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului

efectelor produse de medicament

Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie

poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare

pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa

medicamentului generic icircn practica medicală

ASPECTE DE ORIGINALITATE

Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin

următoarele aspecte

- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de

bioechivalenţă

- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi

informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor

cercetate

- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză

cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la

eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung



49

PERSPECTIVE DE CERCETARE

Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă

noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin

- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi

informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la

eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul

investigării bioechivalenţei

- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice

care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa

medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul

original

- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza

compuşilor sulfoniluerici

- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a

medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al

medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn

domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune

- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a

informaţiilor referitoare la eficienţa

medicamentelor generice

- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse

pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi

tolerabilităţii medicamentelor generice



50

Bibliografie selectivă

1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia

Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a

bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml

2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo

correlations 1927-1929 1995

3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral

and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online

httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline

200909WC500003126pdf

4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on

the investigation of bioequivalence 2010


201001WC500070039pdf

5 Food and Drug Administration General Bioavailability and

Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General

Considerations 2003

httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform

ationGuidancesucm070124pdf

6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo

Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral

Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000



7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten

S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J

Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003

8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic

transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment

Toxicology 25082-882008

9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a

biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product

dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995

10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and

uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med

5(1)25ndash33 2002

11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and

theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-

43 2001



51

12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in

pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin

Pharmacol Ther 823-6 2007

13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick

Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier

Inc p 11-17 275-283 2007

14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic

modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch

Pharm Res 31(6)814-21 2008

15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum

M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG

Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need

for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical

Pharmacology 40123ndash126 1991

16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-

Hill 2008

17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for

perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in

congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001

18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement

techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005

19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C

Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial

perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000

20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial

area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011

Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13

21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug

substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117

22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm

Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006

23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R

Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of

gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin

Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003

24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to

improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab

Pharmacokinet 2549-58 2000

25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence

Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)

237 ndash 241 2008

26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo

correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011



52

27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence

Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962

2008

28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the

switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40

29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C

Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of

glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way

crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010

May32(5)986-95

30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The

AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670

31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name

drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009

Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8

32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An

Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc

2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic

Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open

Biomed Eng J 51-7 2011

34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative

Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell

2011

ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND

SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT

LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE

SPECIALITATE

Reviste cotate ISI

Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii

farmacometrice

Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM

Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012

Co ndash autor

Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects

actively involved in clinical research trials

Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma

Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009

Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de

specialitate

CNCSIS (B+)

Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in

healthy subjects

Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE

Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011



54

LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR

CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE

Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent

Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela

Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena

Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011

Atena Grecia

Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single

dose administration of a generic sulfonylurea product

Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc

Catalina Lupusoru

Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea

Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania

PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic

agent

Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc

Catalina Lupusoru

In New Pathophysiological challenges and pharmacological

approaches Ed Junimea 2009

Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic

sulphonylurea antidiabetic agent

Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina

Lupuşoru

10th

International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics

and Toxicology June 09th

ndash 12th

2009 Sinaia Romania

Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues

Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina

Iacob Diana

The First International Congress on Side Effects in Medicine

(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania

Bioequivalence in drug development

I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase

National Symposium Drug ndash from conception to use 30th

May ndash 1st

June 2007 Iasi Romania

Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic

sulphonylurea drug

I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase

Medicines days 16th

Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania

Co ndash autor

Formulation of a modified-release dosage form comprising

metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type

2 diabetes

Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana

Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza


Atena Grecia



i

Cuprins

Stadiul actual al cunoaşterii 1

INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII 2

CAPITOLUL 1 BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTULUI 5

11 Definirea biodisponibilităţii medicamentului 5

12 Factori care influenţează biodisponibilitatea medicamentului 6

121 Factori care influenţează dizolvarea medicamentului 7

122 Factori fizico ndash chimici 7

123 Factori biofarmaceutici forma farmaceutică 8

124 Factori fiziologici 9

1241 Transportul transmembranar 9

12411 Transport pasiv 9

12412 Transportul activ 11

1242 Absorbţia medicamentelor 13

A Particularităţi ale absorbţiei medicamentului după

administrarea pe cale orală 13

A1 Absorbţia la nivelul cavităţii bucale 13

A2 Absorbţia la nivel gastro-intestinal 14

B Alţi factori care influenţează absorbţia medicamentului 17

B1 Rasa 17

B2 Vacircrsta 17

B3 Sexul 18

B4 Regimul alimentar 18

B5 Postura şi activitatea fizică 19

B6 Fumatul 20

1243 Efectul primului pasaj 20

12431 Primul pasaj hepatic 20

12432 Primul pasaj intestinal 20

13 Metode de calcul şi predicţie a biodisponibilităţii medicamentului 23

131 Rata şi mărimea absorbţiei 23

132 Metode matematice de calcul a biodiponibilităţii medicamentului 25

133Modele experimentale pentru predicţia biodisponibilităţii medicamentului 27

1331Modele experimentale in silico in vitro in situ 27

1332 Modele experimentale in vivo 28

CAPITOLUL 2 ANALIZA FARMACOCINETICĂ ndash FARMACODINAMICĂ

MODALITATE DE PREDICŢIE A EFICIENŢEI TERAPEUTICE A

MEDICAMENTULUI 30



ii





medicamentului 32




















24 Histereza 57




















iii













524 Randomizare 81
































iv




63 Concluzii 119




GLIBENCLAMIDĂ 121





















73 Concluzii 140
















v
















doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170





Anexe 186

Bibliografie 225



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



ii





medicamentului 32




















24 Histereza 57




















iii













524 Randomizare 81
































iv




63 Concluzii 119




GLIBENCLAMIDĂ 121





















73 Concluzii 140
















v
















doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170





Anexe 186

Bibliografie 225



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



iii













524 Randomizare 81
































iv




63 Concluzii 119




GLIBENCLAMIDĂ 121





















73 Concluzii 140
















v
















doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170





Anexe 186

Bibliografie 225



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



iv




63 Concluzii 119




GLIBENCLAMIDĂ 121





















73 Concluzii 140
















v
















doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170





Anexe 186

Bibliografie 225



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



v
















doză unică 159


doză multiplă 161



83 Concluzii 170





Anexe 186

Bibliografie 225



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



1














[22]







2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



2












medicament nou


























3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



3


















tratament

















4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



4


















farmacocinetice





farmacocinetice)











5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



5





Scopul lucrării






















reduse[61]



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



6












terapeutică













ndash tratament












7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



7





































8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



8




















insulină [238]
















9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



9







[168 272]






incriminat[92]







diabetici









generice






10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



10


gliclazidă)








gliclazidă)











Etică




bioechivalenţă








11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



11





urgenţe medicale



studiu icircn parte

























12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



12







familiale










selecţiei








secundare









13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



13













apendicectomiei









verapamil







LSD etc)






14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



14




























o hemoleucogramă







15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



15


total trigliceride)


feminin

o sumar de urină



524 Randomizare















clinică




a studiului






16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



16




studiului






























17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



17
























farmacocinetici ai


necompartimentală










18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



18












deproteinizare



100Nivel

NivelEfectEfect

bazal

















19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



19










Kruskal Wallis





50 (INNAPHASE SUA)




GLIMEPIRIDĂ





mg glimepiridă)





20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



20






















farmacopee (pH = 7)


621 Studiul clinic









21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



21


statistică




glimepiridă







individuale












22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



22




prin















necompartimentală

Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast (ngh

ml)

144969 plusmn

41068 2833 151188 plusmn 66577 4403

ASCtotal

(nghml)

151651 plusmn

43122 2843 158350 plusmn 68327 4315








23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



23












referinţă







0040) (Tabel VI4)



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



24


(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -3935 1800 0039 -7659 -0211

R T 3935 1800 0039 0211 7659
















25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



25





dizolvare similare

63 Concluzii












90 de 80 ndash 120










investigate





68)





26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



26





























diabetici



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



27





GLIBENCLAMIDĂ


























28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



28







721 Studiul clinic



demografice






statistică





glibenclamidă


9995 - 499750 ngml

Limita minimă de

cuantificare

9995 ngml



individuale





29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



29
























30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



30



Parametru

farmacocinetic

T R



ASClast

(ngh ml)

89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082

ASCtotal

(nghml)

93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083














31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



31






(I)

T_VS_R

(J)

T_VS_R

Diferenţă

medie

(I-J)

Eroare

standard

p


95

Limita

inferioară

Limita

superioară

T R -2522 1564 0118 -5731 0686

R T 2522 1564 0118 -0686 5731


vitro







73





32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



32






73 Concluzii



concentraţie 35 mg



35 mg


















investigate








33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



33



referinţă


















corespunzător










gliclazidă)



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



34





Studiul unidoză




Studiul multidoză




studiului


Studiul unidoză




Studiul multidoză















35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



35






821 Studiul clinic






















36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



36



individuale
















Figura 82





active



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



37















38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



38





Parametru

farmacocinetic

T R




























39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



39



Parametru

farmacocinetic

T R










multiplă








83




glicemiei









40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



40

000

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T
















84








41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



41





000

500

1000

1500

2000

2500

Efect ()

1 2 3 4

Timp (ore)

R

T














720 minute





42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



42

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 120 240 480 720

Timp (minute)

gli

cla

zid

a d

izo

lvata

(

)

Gliclazida MR

Diamicron MR











Nelson

100ASCtotal

ASC

k

C(t)Absorbit last

e



apropiată de 1







43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



43




03862X











44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



44






CONCLUZII FINALE






























45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



45




































46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



46





















cel de referinţă





10418









47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



47
















următoarele




subiecţi










de siguranţă






48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



48























bioechivalenţă



cercetate






49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



49











original















50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



50










200909WC500003126pdf




201001WC500070039pdf



Considerations 2003




















5(1)25ndash33 2002



43 2001



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



51






Inc p 11-17 275-283 2007



Pharm Res 31(6)814-21 2008







Hill 2008











Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13














237 ndash 241 2008





52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



52



2008







May32(5)986-95





Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8








2011




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia




SPECIALITATE

Reviste cotate ISI


farmacometrice



Co ndash autor






specialitate

CNCSIS (B+)


healthy subjects





54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



54







Atena Grecia




Catalina Lupusoru




agent


Catalina Lupusoru






Lupuşoru

10th



ndash 12th

2009 Sinaia Romania



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia



Iacob Diana






May ndash 1st



sulphonylurea drug


Medicines days 16th


Co ndash autor



2 diabetes




Atena Grecia

Teză de doctorat Rezumat - umfiasi.ro Doctorat/Rezumat... · Astfel, farmacometria este folosită...

Documents

Transcript of Teză de doctorat Rezumat - umfiasi.ro Doctorat/Rezumat... · Astfel, farmacometria este folosită...