7/25/2019 Terapia intit n Carcinomul Renocelular

1/3

American Society of Clinical Oncology 2009 163Journal of Clinical Oncology,Vol. 27, Nr. 20 (10 iulie), 2009: pp 3274-3276

Apariia recent i dezvoltarea clinic a agenilor terapeuticiintii au extins opiunile terapeutice n carcinomul renal (renal cellcarcinoma,RCC) i au mbuntit prognosticul pacienilor cu me-tastaze ale RCC. RCC a fost considerat mult timp drept un mo deltumoral de studiere a rezistenei medicamentoase, deoarece pre-zint o rezisten aproape universal la chimioterapie. n ultimeledou decenii, terapia cu citokine a reprezentat elementul esenial alterapiei sistemice a RCC. Cu toate acestea, puini pacieni rspund latratamentul cu interferon alfa sau interleukin-2, iar supravieuireageneral median variaz ntre 10 i 15 luni n cazul terapiei cuaceti ageni.1

Recent, nelegerea mai bun a biologiei RCC, alturi de cerce-trile asupra terapiei intite, a contribuit la un progres extraordi-nar. Tipul celular predominant de RCC este RCC cu celule clare,caracterizat prin mutaii ale genei von Hippel-Lindau, care are unrol esenial n reglarea angiogenezei pe o cale indus de hipoxie.n aceast cale, factorii intii medicamentos includ factorul decretere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor,VEGF) i receptorul su (VEGFr) i factorul inductibil prin hipoxie(hypoxia inducible factor,HIF). Astfel, cercetrile iniiale referitoarela sorafenib i ali ageni intii s-au axat pe RCC.

n acest numr alJournal of Clinical Oncology,Escudier i co-lab.2au raportat analiza de supravieuire a unui studiu de faz IIIrandomizat cu sorafenib versus placebo drept terapie de linia a douapentru RCC cu celule clare metastatic. La o evaluare intermediarpreplanicat, independent, supravieuirea fr progresia boliia fost semnicativ mai mare la pacienii tratai cu sorafenib fade cei randomizai pentru a primi placebo.3Valoarea median asupravieuirii fr progresia bolii la analiza intermediar a fost de5,5 luni n grupul cu sorafenib i de 2,8 luni n grupul cu placebo(hazard ratio[HR], 0,44; P< 0,0001).3Dup analiza intermediar,tratamentul pacienilor a fost administrat n manier deschis,iar cei din braul cu placebo au primit sorafenib. n analiza nal,

valoarea median a supravieuirii generale a fost comparabil nambele brae terapeutice. Cu toate acestea, terapia cu sorafenib s-aasociat cu o supravieuire crescut atunci cnd au fost exclui dinanaliz pacienii randomizai pentru a primi placebo care au trecutla tratament cu sorafenib (17,8 vs14,3 luni; HR, 0,78; P= 0,0287).2Prelungirea supravieuirii fr progresia bolii observat n cazultratamentului cu sorafenib este rezultatul relevant.

Acest studiu de faz III efectuat de Escudier i colab., precum ialte cinci studii, au demonstrat un efect benec al agenilor terapeu-tici intii n RCC metastatic (Tabelul 1).2,4-8Sunitinib, temsirolimusi bevacizumab (n combinaie cu interferon-alfa) au fost compara-te cu monoterapia cu interferon-alfa drept tratament de linia nti.Everolimus a fost comparat cu placebo dup apariia progresiei

bolii n cazul tratamentului cu inhibitorii de tirozin kinaz (TK) aVEGFr (sunitinib i/sau sorafenib).

Criteriile de eligibilitate pentru studiile de faz III cu suni-tinib i bevacizumab au permis includerea celor trei grupuri derisc MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), dar aufost nrolai n mare parte pacieni cu prognostic intermediar saufavorabil.4ntr-o analiz intermediar, s-a demonstrat c pacieniitratai cu sunitinib au avut o cretere semnicativ a supravieuiriifr progresia bolii comparativ cu cei tratai cu interferon-alfa,atingnd obiectivul principal al studiului.4Supravieuirea generala fost evaluat drept obiectiv secundar i a fost mai mare n ca-zul terapiei cu sunitinib dect al tratamentului cu interferon-alfa.9Amploarea diferenei n privina supravieuirii generale ntre celedou brae terapeutice a fost inuenat de numrul pacienilor dinbraul cu interferon-alfa care au trecut la tratamentul cu sunitinibla momentul progresiei bolii. Cu toate acestea, rezultatul studiuluia determinat modicarea paradigmei terapeutice de la tratamentulcu citokine la ageni intii drept terapie de linia nti a RCC meta-static. Mai mult, supravieuirea median de peste 2 ani n braul cusunitinib este un element esenial pentru tratamentul RCC, com-parativ cu supravieuirea scurt obinut anterior cu terapiile cucitokine. Au fost observate i creteri semnicative ale supravieuiriifr progresia bolii n studiile de faz III ale grupului colaborativeuropean i american (SUA) cu o combinaie de bevacizumab iinterferon-alfa comparativ cu monoterapia cu interferon-alfa.5,6

Agentul intit temsirolimus, un inhibitor al factorului-int alrapamicinei la mamifere, a fost comparat cu interferon-alfa ntr-unstudiu de faz III cu terapie de linia nti, n care s-a demonstrat cprelungete supravieuirea general.7Doar pacienii cu caracteristicide prognostic nefavorabil (derivate din criteriile de risc MSKCC)7,10au fost eligibili pentru acest studiu. Rspunsurile obiective au fostrare n cazul tratamentului cu temsirolimus (

7/25/2019 Terapia intit n Carcinomul Renocelular

2/3

164 J C O

Motzer i Molina

tru tratamentul RCC avansat. Tratamentul cu bevacizumab plusinterferon-alfa a fost aprobat de ctre ageniile de reglementare dinEuropa (decembrie 2007); se ateapt rezultatul unei recenzii efec-tuate n SUA de ctre Food and Drug Administration. Everolimusa fost aprobat recent (martie 2009) de ctre FDA a SUA pentrupacienii cu RCC avansat dup apariia progresiei bolii n condiiiletratamentului cu sunitinib sau sorafenib.

Recomandrile de tratament ale National Comprehensive Can-cer Network (NCCN) din 2009 ofer un ghid de management alRCC cu celule clare metastatic. Conform acestui ghid, o recoman-dare de categoria 1 se bazeaz pe dovezi de nivel nalt (de ex., stu-

dii randomizate controlate) i pe consensul NCCN.12Sunitinib ibevacizumab plus interferon-alfa au o recomandare de categoria1 drept tratament de linia nti n RCC cu celule clare metastatic.Temsirolimus are o recomandare de categoria 1 drept tratamentde linia nti n RCC cu celule clare metastatic (i RCC fr celuleclare) la pacienii cu caracteristici de prognostic rezervat (n funciede 3 caracteristici clinice denite, pre-tratament, de prognosticrezervat).7

Sorafenib i sunitinib au recomandare de categoria 1 drepttratament de linia a doua (ulterior) dup apariia progresiei boliin condiiile terapiei cu citokine. Sorafenib nu are recomandare decategoria 1 pentru tratamentul de linia nti, deoarece studiul defaz III efectuat de Escudier i colab.2a comparat sorafenib cu pla-

cebo drept terapie de linia a doua dup apariia progresiei bolii ncondiiile terapiei cu citokine. De asemenea, un studiu amplu defaz II randomizat cu terapie de linia nti nu a reuit s demonstre-ze creterea supravieuirii fr progresia bolii prin tratamentul cusorafenib (mediana, 5,7 luni) comparativ cu interferon-alfa (me-diana, 5,6 luni).13Ghidul NCCN din 2009 a fost revizuit pe bazarezultatelor studiului de faz III8pentru a oferi o recomandare denivel 1 pentru tratamentul cu everolimus n cazul apariiei pro-gresiei bolii n condiiile tratamentului cu inhibitori de TK precumsunitinib sau sorafenib.

Din fericire, opiunile terapeutice i rezultatele tratamentului n

RCC cu celule clare metastatic s-au mbuntit marcat ca urmare aterapiei intite. Aceasta a furnizat noi teme de cercetare. n prezent,se desfoar studii de faz III pentru a determina secvenialitateaoptim a agenilor intii i rolul lor n cadrul terapiei adjuvante,dar i pentru a identica substratul molecular al rspunsurilor. Me-dicamente noi aate n proces de dezvoltare pot aduga un ben-eciu terapeutic sau un prol de siguran mbuntit. Pazopanibi axitinib sunt doi promitori ageni inhibitori de TK a VEGF.Ambii au demonstrat rate de rspuns obiectiv i supravieuire frprogresia bolii favorabile n studii de faz II.14,15Este n desfurareun studiu de faz III, multicentric, internaional, care compar pa-zopanib cu terapia standard de linia nti cu sunitinib n RCC cucelule clare metastatic.16n plus, se desfoar un studiu de faz III

Tabelul 1.Rezultatele de eficacitate ale tratamentului cu ageni intii n studiile de fazIII n carcinomul renal avansat

SG median Analiza exploratorie SFP median(luni) prespecificat(luni) a SG mediane (luni) Obiectivul Nr. de principal Studiul pacieni Context Durata HR 95% CI Durata HR 95% CI Durata HR 95% CI ndeplinit

Sorafenib vs 903 Terapia de linia 5,5 vs2,8* 0,44 0,35-0,55 17,8 vs15,2 0,88 0,74-1,04 17,8 vs14,3 0,78 0,62-0,97 SG; nu

placebo2 a doua dup

citokine,

grupuri MSKCC

cu risc

favorabil/

intermediarSunitinib vs 750 Terapia de linia 11,0 vs5,0* 0,44 0,32-0,54 26,4 vs21,8 0,82 0,67-1,00 26,4 vs20,0 0,808 0,66-0,99 SFP; da

interferon-alfa4 nti, toate

grupurile

MSKCC

de risc

Temsirolimus vs 626 Terapia de linia 5,5 vs3,1* 10,9 vs7,3 0,73 0,58-0,92 Neefectuat SG; da

interferon-alfa7 nti, doar

grupul MSKCC

cu risc

rezervat

modificat

Bevacizumab + 649 Terapie de linia 10,2 vs5,4 0,63 0,52-0,75 Incomplet Neefectuat SG;

interferon-alfa vs nti, toate incomplet

interferon-alfa grupurile

(AVOREN)5

MSKCC de riscBevacizumab + 732 Terapie de linia 8,5 vs5,2 0,72 0,61-0,83 Incomplet Neefectuat SG;

interferon-alfa vs nti, toate incomplet

interferon-alfa grupurile

(CALBG 90206)6 MSKCC de risc

Everolimus vs 410 Terapia de linia 4,0 vs1,9* 0,30 0,22-0,40 Incomplet Neefectuat SFP; da

placebo8 a doua dup

terapie intit

pentru VEFG,

toate grupurile

MSKCC de risc

Abrevieri: SFP, supravieuirea frprogresia bolii; SG, supravieuirea general; HR, hazard ratio; MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; CALGB,Cancer and Leukemia Group B; VEGF, factorul de cretere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor).NOT: Grupurile de risc definite drept: 0 factori de risc = favorabil; 1 - 2 factori de risc = intermediar; 3 factori de risc = rezervat.*Evaluarea independenta supravieuirii frprogresia bolii.

7/25/2019 Terapia intit n Carcinomul Renocelular

3/3

www.jco.org 165

Editorial

care compar axitinib cu sorafenib drept terapie de linia a doua nRCC metastatic.16

RCC, considerat odat un model de rezisten medicamentoas,reprezint acum un model tumoral pentru studiul noilor ageniintii antiangiogenez. Aspectele dicile din punct de vedere clinicale tratamentului cu medicamente intite n RCC includ apariiarezistenei i lipsa rspunsului complet, efectele adverse, costulterapiei i meninerea terapiei. Tratamentul pacienilor cu RCCmetastatic continu s evolueze, studiile aate n desfurare i stu-diile viitoare ncercnd s gseasc rspunsuri referitoare la indivi-

dualizarea tratamentului i la optimizarea prognosticului pacien-tului.

DECLARAIA AUTORILOR CU PRIVIRE LA POSIBILELE CONFLICTE DE INTERES

Dei toi autorii au completat declaraia referitoare la posibilele conictede interes, urmtorii autori au specicat existena unor interese nanciaresau de alt natur relevante pentru subiectul tratat n articolul de fa.Relaiile marcate cu U sunt acelea pentru care nu s-a primit niciun felde recompens; cele marcate cu C sunt relaiile recompensate. Pentruo descriere detaliat a categoriilor conictelor de interes sau pentru maimulte informaii privind politica ASCO privind conictele de interes, vrugm s consultai seciunea Author Disclosure Declaration i seciunea

Disclosures of Potential Conicts of Interest din cadrul Information forContributors.

Angajat sau funcie de conducere: Niciunul Rol de consultant sau con-silier:Niciunul Deinere de aciuni:Niciunul Onorarii:Robert J. Motzer,Bayer Onyx, GlaxoSmithKline, Novartis Fonduri de cercetare:RobertJ. Motzer, Pzer, GlaxoSmithKline, Wyeth, Novartis, Genentech Martorexpert:Niciunul Alte remuneraii:Niciunul

CONTRIBUIILE AUTORILOR

Concept i design: Robert J. Motzer, Ana M. Molinantocmirea manuscrisului: Robert J. Motzer, Ana M. MolinaAprobarea nal a manuscrisului: Robert J. Motzer, Ana M. Molina

BIBLIOGRAFIE

1. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med335:865-875, 1996 2. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib for treatment of renalcell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III Treatment Ap-proaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol 27:3312-3318,2009 3. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib in advanced clear-cellrenal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:125-134, 2007 4. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al: Sunitinib versus interferon alfain metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:115-124, 2007 5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al: Bevacizumab plus inter-feron alfa-2a for treatment of metastatic renal-cell carcinoma: A randomised,

doubleblind phase III trial. Lancet 370:2103-2111, 2007 6. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al: Bevacizumab plus interferon alfacompared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renalcell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 26:5422-5428, 2008 7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al: Temsirolimus, interferon alfa, orboth for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:2271-2281, 2007 8. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al: Efficacy of everolimus in ad-vanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlledphase III trial. Lancet 372:449-456, 2008 9. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al: Overall survival with sunitinibversus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carci-noma (mRCC). J Clin Oncol 26:256s, 2008 (suppl; abstr 5024) 10. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al: Interferon-alfa as a comparativetreatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carci-noma. J Clin Oncol 20:289-296, 2002 11. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al: Sunitinib in patients with meta-static renal cell carcinoma. JAMA 295:2516-2524, 2006 12. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Practice Guidelines.

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf 13. Szczylik C, Demkow T, Staehler M, et al: Randomized phase II trial offirst-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advancedrenal cell carcinoma: Final results. J Clin Oncol 25:241s, 2007 (suppl; abstr5025) 14. Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al: Pazopanib (GS786034) is activein metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II random-ized discontinuation trial (RDT). J Clin Oncol 25:242s, 2007 (suppl; abstr5031) 15. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al: Axitinib treatment in pa-tients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: A phase II study.Lancet Oncol 8:956-957, 2007 16. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov

Mulumiri

Mulumim lui Carol Pearce, redactor n Departamentul de Medicin alMemorial Sloan Kettering Cancer Center,pentru revizia manuscrisului.