Terapia antitromboticaClinica de Hematologie , SUUB

Clase de medicamente antitromboticeAnti( agregante) plachetareanticoagulantefibrinolitice (trombolitice)

Antiagregante plachetarerolul plachetelor in hemostazarolul plachetelor in aterotrombozamortalitatea si morbiditatea semnificativa a complicatiilor trombotice arterialefolosirea antiagregantelor plachetare reduce cu 15% nr. deceselor de cauza vasculara si cu 30% nr. evenimentelor vasculare.

Tinte ale terapiei antiplachetareexista numeroase tinte pentru terapia antiplachetara:COX plachetara- aspirina, receptorul pt ADP-thienopiridinele tromboxan sintetaza si R pt Tx A2- ridogreltrombina gp IIbIIIa

Aspirina-ac acetilsaliciliccel mai ieftin, larg studiat si folosit antiagregantinhiba ireversibil( acetilare) activitatea COX: prostaglandin H sintetaza 1= COX 1prostaglandin H sintetaza 2= COX 2inhiba sinteza de Tx A2- inhiba secretia si agregarea plachetara

AspirinaAbsorbtie rapida din tractul gi superiorconc max la 1 h dupa ingestieefectul antiplachetar apare la ~1 h si dureaza ~ 1 saptamana (tp de viata al Tr)toxicitatea este dependenta de doza: discomfort gastric si sangerari.dozele scazute inhiba mai putin sinteza de prostaciclina ( ef protector) in endoteliul vascular.

Doza optima de aspirina pt a obtine efectul antitrombotic maxim, cu toxicitate minima:pacienti cu risc CV crescut- 75 mg hipertensiune 75 mgangina stabila 75mgangina instabila 75 mgIMA 160 mgAIT 50 mgstenoza a carotidiana severa 75 mgAVC ischemic 160 mg

DIPIRIDAMOLderivat de pirimidopirimidinaefect antiagregant plachetar si vasodilatatormecanism de actiune controversat:

inhiba ciclic nucleotid FDEacumulare intraplachetara de cAMP, inhibitor plachetarStimuleaza stz de PGI2 si inh degradarea PGI2

DIPIRIDAMOLabsorbtie variabila din preparatele conventionalebiodisponibilitate sistemica scazutaformula noua cu eliberare modificata; tp 10hse adm 200mg x 2/zi sg sau in combinatie cu aspirina

DIPIRIDAMOLESPRIT dipiridamol 200mg x 2+ aspirina 25 mg x 2reduce cu 22% riscul relativ de evenimente vasculare majore comparativ cu aspirina R adv majora: cefaleeFDA a aprobat asoc dipiridamol cu eliberare modificata + aspirina low dose pt preventia AVC ischemic (stroke).

Tienopiridinele Ticlopidina si clopidogrelinhiba selectiv agregarea indusa de ADP si amplificarea raspunsului plachetar, mediat de ADP, la alti agonisti (colagen si trombina)folosite initial la pacientii cu intoleranta la aspirina sau contraindicatie pt aspirina.

TiclopidinaTiclopidina mai eficienta decat Aspirina la pacientii cu AIT, angina instabila, IMA, boala arteriala periferica, in reducerea complicatiilor tromboembolice si a mortii subite.R adverse: neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica, PTT.

Ticlopidinadoza 250mg x2/ziconc plasmatica creste la adm repetate- acumulareefectul antitrombotic este intarziatnu exista protectie antitrombotica in primele 2 sapt de administrarenu este utila cand este necesar un efect antiplachetar rapid

Ticlopidinaterapia cu ticlopidina nu are un loc bine stabilitnu este aprobata la pac post IMare toxicitate hematologica mai mare decat clopidogrelefect intarziat, nu poate fi folosit in acut adm la pac cu ischemie cerebrala cu intol/ci la aspirina.

Clopidogrelabsorbtie rapida, metabolizat hepatic rezulta un derivat activ cu viata scurta (tp de 1/2 plasmatic ~8h)metabolizat de izoenz. a citocrom P450(CYP3A4) variabilitate individuala mare privind efectul inhibitor plachetaradm concomitenta cu statine lipofilice (atorvastatin, simvastatin), care au acelasi substrat, poate interfera cu efectul inhibitor plachetar.

Clopidogrelefect inhibitor plachetar cumulativdoza uzuala 75mg/zidoza de incarcare 300mg/zi efect rapid 2 ore de la admfunctia plachetara revine la normal dupa ~7 zile de la ultima dozamecanism de actiune complementar cu doze mici de aspirina

Clopidogrel-indicatiiClopidogrel + aspirina avantaj vs aspirina la pacientii cu angina instabila, sindrom coronarian acut standard pt 1 luna dupa implantarea unui stent coronarianreduce riscul complicatiilor majore daca se adm 1 an dupa PCIRa: poate precipita PTT in special in primele 2 sapt de tratament.

Clopidogrelvariabilitate individuala mare mecanismele rezistentei sau lipsei de raspuns la clopidogrel si relevanta lor clinica urmeaza sa fie stabilite.

Antagonisti de receptor gp IIbIIIa abciximab, eptifibatide, tirofiban.chiar folosind terapia combinata Clopidogrel -Aspirina, inh stz TxA2 si agregarea mediata de ADP, Tr raman susceptibile la agonisti ca trombina si colagenulexpresia gpIIbIIIa reprezinta calea finala, comuna a agregarii indiferent de stimulul initialreceptor tinta pentru agenti antiplachetari

Antagonisti de gpIIbIIIa

gp IIbIIIa-R din familia integrinelor3 inhibitori administrati parenteral: abciximab, eptifibatide, tirofiban.Indicatii: PCI, angina instabila, IM nonQ

Agentii anticoagulantiheparina nefractionata- UFHheparine cu G moleculara mica (LWMH)pentazaharide -inhibitori indirecti de F Xaantivitamine K (AVK)inhibitori directi ai trombinei (DTI)inhibitori directi de Xa

Terapia anticoagulantaPentru ~ 50 ani terapia anticoagulanta UFH (1916) si AVK ( aprob FDA 1954)1980 au fost introduse heparinele cu greutate moleculara micaUFH si LMWH - inhibitori indirecti ai coagulariiUFH potenteaza activitatea cofactorului plasmatic - antitrombina, care apoi inhiba trombina si Xa.

Heparina nefractionata (UFH)glicosaminoglican sulfatatamestec neomogen de polizaharide cu Gm 4000-30.000 (12.000)actiune anticoagulanta prin intermediul ATse leaga de AT printr-o secventa pentazaharidica

Heparina nefractionata (UFH)AT= serin proteaza cu rol inhibitor care regleaza coagularea inh proteaze active (trombina, F Xa)Heparina +AT +trombina inh trombinasecventa pentazaharidica+ AT inh Xapentru a inhiba actiunea trombinei este nevoie de oligozaharide de o anumita lungime-min 18 reziduuri

Actiunile biologice ale heparinei asupra coagularii actiune principala asupra plachetelorasupra endoteliului vascularalte actiuni: antiangiogenica, antifibroblastica

Heparina Mecanisme principale de actiuneheparina se leaga de AT III si complexul hep-AT III -inactiveaza factorii IIa, Xa, IXa si XIIa. -inactiveaza trombina: previne formarea fibrinei, inhiba activarea F V si F VIIIse leaga de cofactorul II al heparinei si inactiveaza trombina (IIa).inhiba agregarea plachetara indusa de trombina.

UFH mod de administrareOptim: perfuzie iv:Bolus iv 80 U/kg, apoi perfuzie 18U/kg/ora (aproximativ 5000U iv in bolus si apoi perfuzie 1000-1200 U/ora). iv bolus, aproximativ 5000 U la 4 ore.rar, subcutanat 35.000 U/ 24 ore in doua doze egale. Initial se administreaza 5000U in bolus.

Monitorizarea tratamentului cu UFH1.efectul anticoagulant la administrarea iv este imediat.inactiveaza trombina /Xa = 1/1efectul anticoagulant variaza functie de legarea de AT III, proteine plasmatice sau de endoteliu. (1/3 se leaga de AT III efect anticoagulant, 2/3 sunt inactivate de diverse substraturi celulare)3.eficienta masurabila prin APTT:optim, 50-80 secvaloarea APTT = 1.5-2.5 x N4. val APTT se monitorizeaza la 6 ore, apoi la 12-24 de ore.

Limitele tratamentului cu UHF1. administrare parenterala.2. efect anticoagulant variabil ():Amestec neomogen de molecule polizaharidiceLegare de proteine, AT III, endoteliu, plachete3. efect antitrombinic indirect.4. nu inactiveaza trombina si factorul Xa din interiorul trombusului rezervor de trombina propagarea trombozei.

Dezavantaje ale UFH5. rebound la heparina.6. limite reduse intre efectul terapeutic si cel hemoragic.7. monitorizare frecventa a testelor de laborator8. trombocitopenie tip II (HIT II)

Indicatii clinice ale UFHProfilaxia trombozelor venoase alternativa la HGMMTratamentul trombembolismului venosTratament IMA (+ tromboliza) ghiduri specialeTratamentul sindroamelor coronariene acute preferabil HGMMTratamentul accidentelor cardioembolice (cerebrale/sistemice)Tratament anticoagulant in timpul sarcinii

Efecte secundare ale terapiei cu heparinaPotential severe:SangerareAnafilaxie acuta la heparinaTrombocitopenie tip II (HIT II)In general usoare:Osteoporoza asociata cu heparinaReactii cutanate: urticarie, papule eritematoase, necroza cutanataTeste hepatice modificateHiperkaliemieHipoaldosteronismPriapismAlopecie

Reactii adverse -sangerarea1. cea mai frecventa reactie adversa.2. fctie de doza (iv) si aPTT (> 80-90 s).mai frecvent la adm iv decat la perfuzie;alti factori favorizanti: administrare de medicamente trombolitice, ACO, insuficienta renala, asocierea cu ASA, boli consumptive severe.3. oprirea administrarii efect imediat (T1/2 scurt).

4. antidot: sulfat de protamina iv.

Tratamentul sangerarilor prin UFHOprirea imediata.1 mg de protamina neutralizeaza 100U UFHla 30 min dupa UFH iv - reduce doza de protamina la jumatate.adm de protamina iv foarte lenta sau la 10 minute (scade tensiunea arteriala si poate da reactie anafilactica).

Trombocitopenia tip I (nonimuna) indusa de heparinase produce rapid dupa expunere: in primele zile la pacientul naiv si in primele ore la pacientul expus anteriortrombocitopenie usoara-moderata (< 10-30%)fara manifestari clinicemecanism: agregare plachetara indusa de heparinaepisod tranzitor- nr trombocite revine la normal chiar la continuarea terapieinu necesita terapie.

Trombocitopenia tip II indusa de heparina -HIT IIPatogenie:mecanism imun apar ac IgG ca raspuns la complexele heparina-factor plachetar 4 se leaga de R Fc de pe trombocite si declanseaza agregarea trombocitopenie + tromboze.

HIT IIdebut la 3-14 zile (medie 10), cateva ore la pacientii tratati anteriordupa administrare (s.c., i.v., perfuzie); heparina bovina>porcina>HGMMplachete 30-60.000/mmc, dar si 5000/mmc (definitie: mai putin de 50% din valoarea de baza)tromboze arteriale si venoase la 15% cazurisangerarea este rara.

Sindroame clinice asociate cu TIH

Tromboembolism venos -tromboz venoas profund (TVP) -gangren venoas periferic * -embolie pulmonar -tromboz sinus cerebral Tromboz arterial -membre inferioare (aortic distal, iliofemural) -infarct cerebral -infarct miocardic -mai rar intracardiac, membre superioare, a renala, aa mezenterice.

Tratamenul trombocitopeniei tip II indusa de heparina oprirea imediata a heparinei intreruperea tratamentului cu heparin nu este suficient studii clinice retro- i prospective au artat c 50-70% din pacienii cu HIT II dezvolt tromboze care necesit terapie anticoagulant eficientnlocuirea heparinei cu un alt agent anticoagulant eficient pn la normalizarea numrului de trombocitetratamentul actual vizeaz reducerea generrii de trombin fie pe calea inhibrii factorului X activat (danaparoid sodic), fie prin inhibarea direct a trombinei ( DTI: hirudin, argatroban)

TRATAMENTUL HIT II CU DTI

Hirudina i lepirudina sunt antitrombinice potente care inactiveaz direct trombina, fr a necesita cofactor i care, spre deosebire de heparin, pot inactiva trombina legat de fibrina din cheag ce activeaz plachetele Hirudina 0.4 mg/kgC bolus, urmat de 0.15 mgkgc/min perfuzie si ajustata pentru a mentine aPTT la 1.5-3 xNArgatroban este un alt antitrombinic sintetic direct cu timp scurt de njumtire ( sub 1 or) utilizat cu succes pentru tratamentul HIT n SUA i Japonia.

Warfarina se utiliza n terapia TIH. Recent s-a sugerat c acest tratament are un potenial risc pentru dezvoltarea gangrenei venoase a membrelor periferice, chiar la doze care realizeaz o cretere a INR peste nivelul terapeutic. Pentru evitarea acestei complicaii i datorit riscului trombotic crescut n primele cteva zile dup ntreruperea tratamentului cu heparin n TIH, se recomand temporizarea terapiei cu warfarin pna ce generarea de trombin este adecvat controlat cu danaparoid sodic sau DTI i se normalizeaz numrul de trombocite.

TRATAMENTUL HIT IIDanaparoidul sodic este un amestec de glicozaminoglicani anticoagulani cu activitate preponderent anti Xa; se asociaz cu o frecven mai redus de reactivitate ncruciat cu IgG-HIT ( 5%) dect heparina nefracionat sau cu greutate molecular mic.

Rezultatele tratamentului cu danaparoid arat un rspuns clinic bun, cu recuperarea numrului de trombocite ,fr tromboz nou sau progresiv, la peste 90% din pacieni,

Terapie adjuvant trombembolectomie chirurgical, fibrinoliz vizeaza n special tratamentul complicatiilor ( de ex pentru ischemia periferica acuta.Plasmafereza- elimina din circulaie anticorpii; poate ameliora evoluia. Plasmafereza are indicatie la pacienii cu gangren venoas periferic.intreruperea venei cave inferioare prin filtre Greenfield a fost utilizat la pacienii cu HIT complicat cu TVP; n unele cazuri s-a asociat cu tromboza masiv a venei cave inferioare i a venelor renale; ca atare filtrele sunt recomandate doar dac pacientul are risc crescut de tromboembolism pulmonar fatal i nu poate fi tratat cu un anticoagulant eficient.

Rezistenta la heparina Cand pacientii necesita doze f mari de heparina (>35.000 u/zi) pentru a obtine un APTT terapeutic. Situatii:1. deficit de AT2. legare crescuta a heparinei de proteine3. nivel crescut de factor VIII. Necesita evaluarea activitatii anti Xa.

LMWHderiva din heparina prin depolimerizare chimica sau enzimaticalanturi scurte 5000d ~ 15 unitati zaharidicese leaga de AT prin aceeasi secventa pentazaharidica ca si UFH molec cu lungime < 18 unitati activitate limitata antitrombina; active anti Xa (1.9/14.1/1)

LMWH denumiri comerciale

LMWHnu se leaga nesp de proteine plasmatice, Tr, Mfg, celule endoteliale- Cl predictibil, t1/2 lungadm sc, 1- 2 x /zi se elimina renal-se evita adm la pacientii cu insuficienta renala (Cl creat

LMWH mecanism de actiuneamestec neomogen de lt cu masa moleculara variataLMWH- ~50-70% din molecule < 18 unitati polizaharidice inhiba numai Xa- ~ 25-50% din molecule > 18 unitati polizaharidice, cu masa moleculara mai mare, inhiba ATIII efect antitrombinicConsecinte: Inactivare pred. a factorului Xa previne activarea trombinei; Efect indirect antitrombinicRaport anti Xa/ trombina: 2/1 4/1

Avantajele LMWH efect anticoagulant predictibil cu doza (legarea redusa de proteine plasmatice, FP4, endoteliu)biodisponibilitate f. buna la adm sc> 90%nu necesita monitorizarea aPTTcomplicatii hemoragice mai rare decat UFHtrombocitopenie imuna: foarte rara

Indicatiile LMWHpreventia trombembolismului venosTVPforme neextensivein sarcinasindrom coronarian acut (angina instabila, infarct non-Q)indicatii in evaluare:dupa stentare (coronare, artere periferice, artere renale)inloc UFH in IMA (cu tromboliza)unele forme de stroke.

PentazaharideFondaparinux si idraparinux-pentazaharide sintetice analogi ai secv pentazaharidice a heparinei, care mediaza legarea de AT.inhibitori selectivi, indirecti, via antitrombina, de F Xaadministrare sc; nu necesita monitorizare terapeutica.

Pentazaharideeliminare prelungita in IRC, > 75ani, G

IDRAPARINUXanalog sintetic de pentazaharid catalizeaza inhibitia factorului Xa de antitrombinaca toate heparinele se administreaza parenteral:Timp de injumatatire plasmatica: 80hSe poate administra subcutan o data pe saptamanaIdraparinux are timpul de injumatatire 80h versus Fondaparinux (17-21h), prima generatie de pentazaharid sinteticIdraparinux produce un raspuns previzibil nu este necesara monitorizarea coagularii

Pentazaharidenu sunt neutralizate de protamina sulfatin caz de sangerare severa se adm F VIIaforma noua de idraparinux biotinilata, adm sc, 1 data pe sapt.neutralizata de avidina.

Inhibitori directi trombinici-DTIS-au dezvoltat ca o alternativa la terapia cu heparina la pacientii cu HITtt HIT implica oprirea heparinei, UFH sau LMWH; prezinta risc de a dezvolta complicatii tromboticeadm parenteral: lepirudin, argatroban, bivalirudin;oral: ximelagatran (retras dat toxicitatii hepatice)

LepirudinHirudina recombinata aprobat in 1998 de FDA ca anticoagulant la pacientii cu HIT, si boala tromboembolicaantitrombinic direct potent; iv sau scmonitorizat cu aPTT (1.5-2.5xN)clearence renal ac antihirudina IgG, scad excretia renala; nu au efect neutralizant (necesita reducerea ratei de infuzie)

ArgatrobanMolecula sintetica, aprobata de FDA in 2000 pentru profilaxia si tt trombozei la pacientii cu HITinh reactiile mediate de trombina: formarea fibrinei, activarea F V,VII, XIII, prot C, activarea placheteloractiune rapida, reversibila DTImetabolizat hepatic; excretat biliarmonitorizare: aPTT

XimelagatranAdm orala, doza fixa nu necesita monitorizare terapeuticanu interactioneaza cu alimentatia, alte medicamenterapid convertit in metab activ: melagartanse leaga de situs activ al trombineiinh activ F V, VIII, XIII, fibrinogen, plachetele, stimuleaza fibrinoliza endogenapotential substitut pt anticoagulanti parenterali si AVK

Inhibitori directi de Xanoua era in terapia anticoagulanta agenti cu adm parenterala si unii cu adm oralamolecule mici care blocheaza reversibil situsul activ al Xa nu necesita monitorizarea coagularii si ajustarea dozelor1 molecula de Xa genereaza 1000 molecule de trombina

Inhibitori directi de F XaRivaroxaban adm orala, 1 data pe ziEfectul se instaleaza rapid; tp 1/2 5-9h Studii clinice de faza IIIPrev TEV la pacientii cu interventii ortopedice (RECORD) Prev emboliei sistemice la pac cu Fia (ROCKET AF)Tratamentul TEV (EINSTEIN)

Antivitamine K (AVK)Subst care inhiba sinteza F. coagularii dep de vit K: derivatii cumarinici (warfarina) si 1,3-indandioneleinhiba carboxilarea rez glutamice din protrombina, VII, IX, X, proteina C si S.Warfarina inh doua enzime critice pentru obtinerea vit K reduse, ce catalizeaza carboxilarea fact coagularii; in absenta carboxilarii acestia devin hipofunctionali.

Antivitamine Kefectele anticoagulant si antitrombotic pot fi disociate si red protrombinei (II) si posibil a Fact X sunt mai importante pentru efectul antitrombotic decat FVII si IXprotrombina tp 1/2 60-72h, comparativ cu 6-24h pt ceilalti fact ai coag dep de VK, responsabili de efectul anticoagulant mai rapid

Antivitaminele Kefectul antitrombotic dependent de scaderea nivelului de FII care apare mai tarziu, sta la baza asocierii initiale a heparinei cu AVK, si cel putin 4 zile de asociere sunt necesare.asocierea terapiei cu AVK la 1-2 zile de la inceperea adm de heparina prezinta avantaje; scurtarea spitalizarii, anticoagulare orala adecvata la externare, posibil scade incidenta HIT.

Aplicatii clinice ale terapiei cu AVKpreventia primara si sec a TEVpreventia emboliei sistemice la pacientii cu proteze valvulare si Fiapreventia IMA la pacientii cu boala arteriala perifericapreventia AVC la pacientii cu Fiainfarct recurent

Monitorizare AVKPT -se adauga Ca si tromboplastina la plasma citrata; nu este standardizatISI=international sensitivity indextromboplastinele f sensibile ISI=1INR= (PTpac/medie PT n) ISI(international normalized ratio)

Doza de AVKeste influentata de numeroase variabile

dieta, functia hepatica, medicatia concomitenta, coexistenta unor afectiuni, prezenta unei mutatii comune a citocromului P-450(2C9)417-419

INR terapeutic pentru AVKIntensitate joasa INR 2-3profilaxia trombozei venoasetratament TEVpreventia emboliei sistemice (IMA, FIA, valve biologice) INR 2.5-3.5proteza valvulara mecanicapreventia IMA recurent

Reactii adverse AVKSangerarisangerari minore si INR

Reactii adverse AVKtoxicitate la gravide, embriopatie, malformatii osoase cand se adminisreaza in primul trimestru de sarcina; alte anomalii fetalenecroza cutanata; apare in prima sapt de tratament, la pacientii care au primit doze mari de incarcare fara asociere de heparina; multi pacienti asociau deficit de proteina C.

Contraindicatii ale terapiei anticoagulanteendocardita bacterianabiopsie recenta de organ, sau interventie la nivel arterial in zona necompresibilasangerare recenta

Agentii tromboliticireactia majora a sistemului fibrinolitic- transformarea plasminogenului (proenzima inactiva) in plasmina sub actiunea activatorilor plasminogenului.plasmina degradeaza fibrina din trombi (PDF) si fibrinogenul- (monomeri de fibrina) agentii trombolitici actioneaza ca activatori ai plasminogenului, generand cant mari de plasmina.

Agenti tromboliticiTraditionalistreptokinazaurokinazatPAmolecule noi: specificitate crescuta pentru fibrina, reduce complicatiile hemoragicetp de 1/2 plasmatic crescutinactivare mai redusa de catre PAI 1

StreptokinazaIzolata din culturi de streptococ hemoliticSK se combina cu plasminogenul -complex capabil sa activeze alte molecule de plasminogen-plasminaprimul agent trombolitic folositnu are actiune limitata asupra fibrinei; lizeaza si fibrinogen, F V, VII si alte proteine plasmatice- status litic.

StreptokinazaTp de1/2~ 20 mindoza 1500000U piv 1hstatus litic, PDF predispun la sangarariantigenica; r alergice; r anafilacticepacientii expusi anterior la SK sau la infectii streptococice pot avea ac capabili sa neutralizeze activ SK.

UrokinazaCulturi tisularenu este fibrino-selectiva, produce status litictp de 1/2 15 minutila in VTE, MI, catetere trombozate

Activator al plasminogenului de tip tisular t-PAobtinut prin tehnologie recombinantain vitro este fibrino-specificin vivo produce status litic~ SK, u-PAtp de 1/2 5minBolus 15mg, 50mg in 30min, 35mg-1Hutil in tt IM, VTE

Recombinant PA-reteplaseTp de 1/2 crescut de la 5 min la 15 min, permite administrarea in bolus dubluadm in tromboza coronariana acutaR-PA; TNK-tPA sp pt fibrina= cap de a distinge intre plasminogenul legat de fibrina si plasminogenul din circulatie

R adversesangerarea este complicatia comuna a terapiei trombolitice, indiferent de agentul folosithemoragia cerebrala nu este frecventa, dar reprezinta complicatia cea mai severaf predispozanti: varsta, TAS>140, TAD>100, istoric de AVC, specificitatea agentului trombolitic folosit.

Contraindicatiile trombolizeiinterventia chirurgicala maj sau traumatism in ultimele 2 sapthemoragie activapericardita ac sau disectia de Aoresuscitare> 10minAVC, istoric de hemoragie cerebrala, interventie chirurgicala cerebralaHTA severa >180/110 mmHg