terapia antitrombotica

81
Terapia antitrombotica Clinica de Hematologie , SUUB

Transcript of terapia antitrombotica

Page 1: terapia antitrombotica

Terapia antitrombotica

Clinica de Hematologie , SUUB

Page 2: terapia antitrombotica

Clase de medicamente antitrombotice

• Anti( agregante) plachetare

• anticoagulante

• fibrinolitice (trombolitice)

Page 3: terapia antitrombotica

Antiagregante plachetare

• rolul plachetelor in hemostaza

• rolul plachetelor in aterotromboza

• mortalitatea si morbiditatea semnificativa a complicatiilor trombotice arteriale

• folosirea antiagregantelor plachetare reduce cu 15% nr. deceselor de cauza vasculara si cu 30% nr. evenimentelor vasculare.

Page 4: terapia antitrombotica

Tinte ale terapiei antiplachetare

• exista numeroase tinte pentru terapia antiplachetara:

• COX plachetara- aspirina,

• receptorul pt ADP-thienopiridinele

• tromboxan sintetaza si R pt Tx A2- ridogrel

• trombina

• gp IIbIIIa

Page 5: terapia antitrombotica
Page 6: terapia antitrombotica

Aspirina-ac acetilsalicilic

• cel mai ieftin, larg studiat si folosit antiagregant

• inhiba ireversibil( acetilare) activitatea COX:

• prostaglandin H sintetaza 1= COX 1

• prostaglandin H sintetaza 2= COX 2

• inhiba sinteza de Tx A2- inhiba secretia si agregarea plachetara

Page 7: terapia antitrombotica

Aspirina• Absorbtie rapida din tractul gi superior

• conc max la 1 h dupa ingestie

• efectul antiplachetar apare la ~1 h si dureaza ~ 1 saptamana (tp de viata al Tr)

• toxicitatea este dependenta de doza: discomfort gastric si sangerari.

• dozele scazute inhiba mai putin sinteza de prostaciclina ( ef protector) in endoteliul vascular.

Page 8: terapia antitrombotica

Doza optima de aspirina pt a obtine efectul antitrombotic maxim, cu toxicitate minima:

• pacienti cu risc CV crescut- 75 mg

• hipertensiune 75 mg

• angina stabila 75mg

• angina instabila 75 mg

• IMA 160 mg

• AIT 50 mg

• stenoza a carotidiana severa 75 mg

• AVC ischemic 160 mg

Page 9: terapia antitrombotica

DIPIRIDAMOL

• derivat de pirimidopirimidina• efect antiagregant plachetar si vasodilatator• mecanism de actiune controversat:

1. inhiba ciclic nucleotid FDE→acumulare intraplachetara de cAMP, inhibitor plachetar

2. Stimuleaza stz de PGI2 si inh degradarea PGI2

Page 10: terapia antitrombotica

DIPIRIDAMOL

• absorbtie variabila din preparatele conventionale→biodisponibilitate sistemica scazuta

• formula noua cu eliberare modificata; tp ½ 10h

• se adm 200mg x 2/zi sg sau in combinatie cu aspirina

Page 11: terapia antitrombotica

DIPIRIDAMOL

• ESPRIT• dipiridamol 200mg x 2+ aspirina 25 mg x 2• reduce cu 22% riscul relativ de evenimente

vasculare majore comparativ cu aspirina • R adv majora: cefalee• FDA a aprobat asoc dipiridamol cu

eliberare modificata + aspirina low dose pt preventia AVC ischemic (stroke).

Page 12: terapia antitrombotica

Tienopiridinele

Ticlopidina si clopidogrel

• inhiba selectiv agregarea indusa de ADP si amplificarea raspunsului plachetar, mediat de ADP, la alti agonisti (colagen si trombina)

• folosite initial la pacientii cu intoleranta la aspirina sau contraindicatie pt aspirina.

Page 13: terapia antitrombotica

Ticlopidina

• Ticlopidina mai eficienta decat Aspirina la pacientii cu AIT, angina instabila, IMA, boala arteriala periferica, in reducerea complicatiilor tromboembolice si a mortii subite.

• R adverse: neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica, PTT.

Page 14: terapia antitrombotica

Ticlopidina

• doza 250mg x2/zi

• conc plasmatica creste la adm repetate- acumulare

• efectul antitrombotic este intarziat

• nu exista protectie antitrombotica in primele 2 sapt de administrare

• nu este utila cand este necesar un efect antiplachetar rapid

Page 15: terapia antitrombotica

Ticlopidina

• terapia cu ticlopidina nu are un loc bine stabilit

• nu este aprobata la pac post IM• are toxicitate hematologica mai mare decat

clopidogrel• efect intarziat, nu poate fi folosit in acut • adm la pac cu ischemie cerebrala cu intol/ci

la aspirina.

Page 16: terapia antitrombotica

Clopidogrel• absorbtie rapida, metabolizat hepatic • rezulta un derivat activ cu viata scurta (tp de 1/2

plasmatic ~8h)• metabolizat de izoenz. a citocrom P450(CYP3A4) • variabilitate individuala mare privind efectul

inhibitor plachetar• adm concomitenta cu statine lipofilice (atorvastatin,

simvastatin), care au acelasi substrat, poate interfera cu efectul inhibitor plachetar.

Page 17: terapia antitrombotica

Clopidogrel

• efect inhibitor plachetar cumulativ• doza uzuala 75mg/zi• doza de incarcare 300mg/zi –efect rapid 2

ore de la adm• functia plachetara revine la normal dupa ~7

zile de la ultima doza• mecanism de actiune complementar cu doze

mici de aspirina

Page 18: terapia antitrombotica

Clopidogrel-indicatii• Clopidogrel + aspirina avantaj vs aspirina la

pacientii cu angina instabila, sindrom coronarian acut

• standard pt 1 luna dupa implantarea unui stent coronarian

• reduce riscul complicatiilor majore daca se adm 1 an dupa PCI

• Ra: poate precipita PTT in special in primele 2 sapt de tratament.

Page 19: terapia antitrombotica

Clopidogrel

• variabilitate individuala mare

• mecanismele rezistentei sau lipsei de raspuns la clopidogrel si relevanta lor clinica urmeaza sa fie stabilite.

Page 20: terapia antitrombotica

Antagonisti de receptor gp IIbIIIa abciximab, eptifibatide, tirofiban.

• chiar folosind terapia combinata Clopidogrel -Aspirina, inh stz TxA2 si agregarea mediata de ADP, Tr raman susceptibile la agonisti ca trombina si colagenul

• expresia gpIIbIIIa reprezinta calea finala, comuna a agregarii indiferent de stimulul initial

• receptor tinta pentru agenti antiplachetari

Page 21: terapia antitrombotica

Antagonisti de gpIIbIIIa

• gp IIbIIIa-R din familia integrinelor

• 3 inhibitori administrati parenteral: abciximab, eptifibatide, tirofiban.

• Indicatii: PCI, angina instabila, IM nonQ

Page 22: terapia antitrombotica

Agentii anticoagulanti

• heparina nefractionata- UFH

• heparine cu G moleculara mica (LWMH)

• pentazaharide -inhibitori indirecti de F Xa

• antivitamine K (AVK)

• inhibitori directi ai trombinei (DTI)

• inhibitori directi de Xa

Page 23: terapia antitrombotica
Page 24: terapia antitrombotica

Terapia anticoagulanta• Pentru ~ 50 ani terapia anticoagulanta UFH

(1916) si AVK ( aprob FDA 1954)

• 1980 au fost introduse heparinele cu greutate moleculara mica

• UFH si LMWH - inhibitori indirecti ai coagularii

• UFH potenteaza activitatea cofactorului plasmatic - antitrombina, care apoi inhiba trombina si Xa.

Page 25: terapia antitrombotica

Heparina nefractionata (UFH)

• glicosaminoglican sulfatat

• amestec neomogen de polizaharide cu Gm 4000-30.000 (12.000)

• actiune anticoagulanta prin intermediul AT

• se leaga de AT printr-o secventa pentazaharidica

Page 26: terapia antitrombotica

Heparina nefractionata (UFH)

• AT= serin proteaza cu rol inhibitor care regleaza coagularea inh proteaze active (trombina, F Xa)

• Heparina +AT +trombina →inh trombina• secventa pentazaharidica+ AT →inh Xa• pentru a inhiba actiunea trombinei este

nevoie de oligozaharide de o anumita lungime-min 18 reziduuri

Page 27: terapia antitrombotica

Actiunile biologice ale heparinei

1. asupra coagularii – actiune principala

2. asupra plachetelor

3. asupra endoteliului vascular

4. alte actiuni: antiangiogenica, antifibroblastica

Page 28: terapia antitrombotica

Heparina Mecanisme principale de actiune

• heparina se leaga de AT III si complexul hep-AT III -inactiveaza factorii IIa, Xa, IXa si XIIa.

-inactiveaza trombina: previne formarea fibrinei, inhiba activarea F V si F VIII

• se leaga de cofactorul II al heparinei si inactiveaza trombina (IIa).

• inhiba agregarea plachetara indusa de trombina.

Page 29: terapia antitrombotica

UFH – mod de administrare

Optim: perfuzie iv:1. Bolus iv 80 U/kg, apoi perfuzie

18U/kg/ora (aproximativ 5000U iv in bolus si apoi perfuzie 1000-1200 U/ora).

2. iv bolus, aproximativ 5000 U la 4 ore.3. rar, subcutanat 35.000 U/ 24 ore in doua

doze egale. Initial se administreaza 5000U in bolus.

Page 30: terapia antitrombotica

Monitorizarea tratamentului cu UFH

1. efectul anticoagulant la administrarea iv este imediat.2. inactiveaza trombina /Xa = 1/13. efectul anticoagulant variaza functie de legarea de AT

III, proteine plasmatice sau de endoteliu. (1/3 se leaga de AT III – efect anticoagulant, 2/3 sunt inactivate de diverse substraturi celulare)

3. eficienta masurabila prin APTT:– optim, 50-80 sec– valoarea APTT = 1.5-2.5 x N

4. val APTT se monitorizeaza la 6 ore, apoi la 12-24 de ore.

Page 31: terapia antitrombotica

Limitele tratamentului cu UHF

1. administrare parenterala.2. efect anticoagulant variabil ():

– Amestec neomogen de molecule polizaharidice– Legare de proteine, AT III, endoteliu, plachete

3. efect antitrombinic indirect.4. nu inactiveaza trombina si factorul Xa din

interiorul trombusului – rezervor de trombina – propagarea trombozei.

Page 32: terapia antitrombotica

Dezavantaje ale UFH

5. rebound la heparina.

6. limite reduse intre efectul terapeutic si cel hemoragic.

7. monitorizare frecventa a testelor de laborator

8. trombocitopenie tip II (HIT II)

Page 33: terapia antitrombotica

Indicatii clinice ale UFH

• Profilaxia trombozelor venoase – alternativa la HGMM

• Tratamentul trombembolismului venos• Tratament IMA (+ tromboliza) – ghiduri speciale• Tratamentul sindroamelor coronariene acute –

preferabil HGMM• Tratamentul accidentelor cardioembolice

(cerebrale/sistemice)• Tratament anticoagulant in timpul sarcinii

Page 34: terapia antitrombotica

Efecte secundare ale terapiei cu heparina

• Potential severe:– Sangerare– Anafilaxie acuta la heparina– Trombocitopenie tip II (HIT II)

• In general usoare:– Osteoporoza asociata cu heparina– Reactii cutanate: urticarie, papule eritematoase, necroza

cutanata– Teste hepatice modificate– Hiperkaliemie– Hipoaldosteronism– Priapism– Alopecie

Page 35: terapia antitrombotica

Reactii adverse -sangerarea

1. cea mai frecventa reactie adversa.2. fctie de doza (iv) si aPTT (> 80-90 s).

– mai frecvent la adm iv decat la perfuzie;– alti factori favorizanti: administrare de medicamente

trombolitice, ACO, insuficienta renala, asocierea cu ASA, boli consumptive severe.

3. oprirea administrarii – efect imediat (T1/2 scurt).

4. antidot: sulfat de protamina iv.

Page 36: terapia antitrombotica

Tratamentul sangerarilor prin UFH

1. Oprirea imediata.

2. 1 mg de protamina neutralizeaza 100U UFH

3. la 30 min dupa UFH iv - reduce doza de protamina la jumatate.

4. adm de protamina iv foarte lenta sau la 10 minute (scade tensiunea arteriala si poate da reactie anafilactica).

Page 37: terapia antitrombotica

Trombocitopenia tip I (nonimuna) indusa de heparina

• se produce rapid dupa expunere: in primele zile la pacientul “naiv” si in primele ore la pacientul expus anterior

• trombocitopenie usoara-moderata (< 10-30%)• fara manifestari clinice• mecanism: agregare plachetara indusa de heparina• episod tranzitor- nr trombocite revine la normal

chiar la continuarea terapiei• nu necesita terapie.

Page 38: terapia antitrombotica

Trombocitopenia tip II indusa de heparina -HIT II

Patogenie:

• mecanism imun

• apar ac IgG ca raspuns la complexele heparina-factor plachetar 4 → se leaga de R Fc de pe trombocite si declanseaza agregarea→ trombocitopenie + tromboze.

Page 39: terapia antitrombotica

HIT II

• debut la 3-14 zile (medie 10), cateva ore la pacientii tratati anterior

• dupa administrare (s.c., i.v., perfuzie); heparina bovina>porcina>HGMM

• ↓plachete 30-60.000/mmc, dar si 5000/mmc (definitie: mai putin de 50% din valoarea de baza)

• tromboze arteriale si venoase la 15% cazuri• sangerarea este rara.

Page 40: terapia antitrombotica

Sindroame clinice asociate cu TIH

Tromboembolism venos -tromboză venoasă profundă (TVP) -gangrenă venoasă periferică * -embolie pulmonară -tromboză sinus cerebral

Tromboză arterială -membre inferioare (aortic distal, iliofemural) -infarct cerebral -infarct miocardic -mai rar intracardiac, membre superioare, a renala, aa mezenterice.

Page 41: terapia antitrombotica

Tratamenul trombocitopeniei tip II indusa de heparina

• oprirea imediata a heparinei • intreruperea tratamentului cu heparină nu este

suficientă • studii clinice retro- şi prospective au arătat că 50-70% din

pacienţii cu HIT II dezvoltă tromboze care necesită terapie anticoagulantă eficientă

• înlocuirea heparinei cu un alt agent anticoagulant eficient până la normalizarea numărului de trombocite

• tratamentul actual vizează reducerea generării de trombină fie pe calea inhibării factorului X activat (danaparoid sodic), fie prin inhibarea directă a trombinei ( DTI: hirudină, argatroban)

Page 42: terapia antitrombotica

TRATAMENTUL HIT II CU DTI

• Hirudina şi lepirudina sunt antitrombinice potente care inactivează direct trombina, fără a necesita cofactor şi care, spre deosebire de heparină, pot inactiva trombina legată de fibrina din cheag ce activează plachetele

• Hirudina 0.4 mg/kgC bolus, urmat de 0.15 mgkgc/min perfuzie si ajustata pentru a mentine aPTT la 1.5-3 xN

• Argatroban este un alt antitrombinic sintetic direct cu timp scurt de înjumătăţire ( sub 1 oră) utilizat cu succes pentru tratamentul HIT în SUA şi Japonia.

• Warfarina se utiliza în terapia TIH. Recent s-a sugerat că acest tratament are un potenţial risc pentru dezvoltarea gangrenei venoase a membrelor periferice, chiar la doze care realizează o creştere a INR peste nivelul terapeutic. Pentru evitarea acestei complicaţii şi datorită riscului trombotic crescut în primele cîteva zile după întreruperea tratamentului cu heparină în TIH, se recomandă temporizarea terapiei cu warfarină pâna ce generarea de trombină este adecvat controlată cu danaparoid sodic sau DTI şi se normalizează numărul de trombocite.

Page 43: terapia antitrombotica

TRATAMENTUL HIT II

• Danaparoidul sodic este un amestec de glicozaminoglicani anticoagulanţi cu activitate preponderent anti Xa; se asociază cu o frecvenţă mai redusă de reactivitate încrucişată cu IgG-HIT ( 5%) decât heparina nefracţionată sau cu greutate moleculară mică.

• Rezultatele tratamentului cu danaparoid arată un răspuns clinic bun, cu recuperarea numărului de trombocite ,fără tromboză nouă sau progresivă, la peste 90% din pacienţi,

Page 44: terapia antitrombotica

Terapie adjuvantă • trombembolectomie chirurgicală, fibrinoliză vizeaza

în special tratamentul complicatiilor ( de ex pentru ischemia periferica acuta.

• Plasmafereza- elimina din circulaţie anticorpii; poate ameliora evoluţia. Plasmafereza are indicatie la pacienţii cu gangrenă venoasă periferică.

• intreruperea venei cave inferioare prin filtre Greenfield a fost utilizată la pacienţii cu HIT complicată cu TVP; în unele cazuri s-a asociat cu tromboza masivă a venei cave inferioare şi a venelor renale; ca atare filtrele sunt recomandate doar dacă pacientul are risc crescut de tromboembolism pulmonar fatal şi nu poate fi tratat cu un anticoagulant eficient.

Page 45: terapia antitrombotica

Rezistenta la heparina

Cand pacientii necesita doze f mari de heparina (>35.000 u/zi) pentru a obtine un APTT terapeutic. Situatii:

1. deficit de AT

2. legare crescuta a heparinei de proteine

3. nivel crescut de factor VIII.

Necesita evaluarea activitatii anti Xa.

Page 46: terapia antitrombotica

LMWH• deriva din heparina prin depolimerizare

chimica sau enzimatica

• lanturi scurte 5000d ~ 15 unitati zaharidice

• se leaga de AT prin aceeasi secventa pentazaharidica ca si UFH

• molec cu lungime < 18 unitati→ activitate limitata antitrombina; active anti Xa (1.9/1→4.1/1)

Page 47: terapia antitrombotica
Page 48: terapia antitrombotica

LMWH – denumiri comerciale

Enoxaparina sodica Clexan, Lovenox

Dalteparina sodica Fragmin

Nadroparina calcica Fraxiparina

Reviparina sodica Clivarin

Tinzaparina sodica Innohep

Page 49: terapia antitrombotica

LMWH

• nu se leaga nesp de proteine plasmatice, Tr, Mfg, celule endoteliale- Cl predictibil, t1/2 lung

• adm sc, 1- 2 x /zi • se elimina renal-se evita adm la pacientii cu

insuficienta renala (Cl creat<30ml/min) • nu trec bariera placentara sau bariera

hemato-encefalica.

Page 50: terapia antitrombotica

LMWH – mecanism de actiune

• amestec neomogen de lt cu masa moleculara variata

• LMWH - ~50-70% din molecule < 18 unitati polizaharidice → inhiba numai Xa

- ~ 25-50% din molecule > 18 unitati polizaharidice, cu masa moleculara mai mare, inhiba ATIII → efect antitrombinic

• Consecinte: – Inactivare pred. a factorului Xa – previne activarea

trombinei; Efect indirect antitrombinic• Raport anti Xa/ trombina: 2/1 – 4/1

Page 51: terapia antitrombotica

Avantajele LMWH

• efect anticoagulant predictibil cu doza (legarea redusa de proteine plasmatice, FP4, endoteliu)

• biodisponibilitate f. buna la adm sc> 90%

• nu necesita monitorizarea aPTT

• complicatii hemoragice mai rare decat UFH

• trombocitopenie imuna: foarte rara

Page 52: terapia antitrombotica

Indicatiile LMWH

• preventia trombembolismului venos• TVP

– forme neextensive– in sarcina

• sindrom coronarian acut (angina instabila, infarct non-Q)

• indicatii in evaluare:– dupa stentare (coronare, artere periferice, artere renale)– inloc UFH in IMA (cu tromboliza)– unele forme de stroke.

Page 53: terapia antitrombotica

Pentazaharide

Fondaparinux si idraparinux-pentazaharide sintetice analogi ai secv pentazaharidice a heparinei, care mediaza legarea de AT.

• inhibitori selectivi, indirecti, via antitrombina, de F Xa

• administrare sc; nu necesita monitorizare terapeutica.

Page 54: terapia antitrombotica

Pentazaharide

• eliminare prelungita in IRC, > 75ani, G<50kg

• echivalente cu enoxaparina in tt DVT, PE

• aprobate pt profilaxia primara a trombozei in chirurgia ortopedica (fractura de sold, proteza de sold);

• se asociaza mai putin cu HIT.

Page 55: terapia antitrombotica

IDRAPARINUX

• analog sintetic de pentazaharid • catalizeaza inhibitia factorului Xa de antitrombina• ca toate heparinele se administreaza parenteral:

– Timp de injumatatire plasmatica: 80h– Se poate administra subcutan o data pe saptamana

• Idraparinux are timpul de injumatatire 80h versus Fondaparinux (17-21h), prima generatie de pentazaharid sintetic

• Idraparinux produce un raspuns previzibil – nu este necesara monitorizarea coagularii

Page 56: terapia antitrombotica

Pentazaharide

• nu sunt neutralizate de protamina sulfat

• in caz de sangerare severa se adm F VIIa

• forma noua de idraparinux biotinilata, adm sc, 1 data pe sapt.

• neutralizata de avidina.

Page 57: terapia antitrombotica

Inhibitori directi trombinici-DTI

• S-au dezvoltat ca o alternativa la terapia cu heparina la pacientii cu HIT

• tt HIT implica oprirea heparinei, UFH sau LMWH; prezinta risc de a dezvolta complicatii trombotice

• adm parenteral: lepirudin, argatroban, bivalirudin;• oral: ximelagatran (retras dat toxicitatii hepatice)

Page 58: terapia antitrombotica

Lepirudin• Hirudina recombinata • aprobat in 1998 de FDA ca anticoagulant la

pacientii cu HIT, si boala tromboembolica• antitrombinic direct potent; iv sau sc• monitorizat cu aPTT (1.5-2.5xN)• clearence renal • ac antihirudina IgG, scad excretia renala; nu au

efect neutralizant (necesita reducerea ratei de infuzie)

Page 59: terapia antitrombotica

Argatroban

• Molecula sintetica, aprobata de FDA in 2000 pentru profilaxia si tt trombozei la pacientii cu HIT

• inh reactiile mediate de trombina: formarea fibrinei, activarea F V,VII, XIII, prot C, activarea plachetelor

• actiune rapida, reversibila DTI

• metabolizat hepatic; excretat biliar

• monitorizare: aPTT

Page 60: terapia antitrombotica

Ximelagatran• Adm orala, doza fixa• nu necesita monitorizare terapeutica• nu interactioneaza cu alimentatia, alte medicamente• rapid convertit in metab activ: melagartan• se leaga de situs activ al trombinei• inh activ F V, VIII, XIII, fibrinogen, plachetele,

stimuleaza fibrinoliza endogena• potential substitut pt anticoagulanti parenterali si

AVK

Page 61: terapia antitrombotica

Inhibitori directi de Xa

• noua era in terapia anticoagulanta • agenti cu adm parenterala si unii cu adm orala• molecule mici care blocheaza reversibil situsul

activ al Xa• nu necesita monitorizarea coagularii si ajustarea

dozelor• 1 molecula de Xa genereaza 1000 molecule de

trombina

Page 62: terapia antitrombotica

Inhibitori directi de F Xa

Rivaroxaban –adm orala, 1 data pe zi• Efectul se instaleaza rapid; tp 1/2 5-9h • Studii clinice de faza III• Prev TEV la pacientii cu interventii

ortopedice (RECORD) • Prev emboliei sistemice la pac cu Fia

(ROCKET AF)• Tratamentul TEV (EINSTEIN)

Page 63: terapia antitrombotica

Antivitamine K (AVK)

• Subst care inhiba sinteza F. coagularii dep de vit K: derivatii cumarinici (warfarina) si 1,3-indandionele

• inhiba carboxilarea rez glutamice din protrombina, VII, IX, X, proteina C si S.

• Warfarina inh doua enzime critice pentru obtinerea vit K reduse, ce catalizeaza carboxilarea fact coagularii; in absenta carboxilarii acestia devin hipofunctionali.

Page 64: terapia antitrombotica

Antivitamine K

• efectele anticoagulant si antitrombotic pot fi disociate si red protrombinei (II) si posibil a Fact X sunt mai importante pentru efectul antitrombotic decat FVII si IX

• protrombina tp 1/2 60-72h, comparativ cu 6-24h pt ceilalti fact ai coag dep de VK, responsabili de efectul anticoagulant mai rapid

Page 65: terapia antitrombotica

Antivitaminele K• efectul antitrombotic dependent de scaderea

nivelului de FII care apare mai tarziu, sta la baza asocierii initiale a heparinei cu AVK, si cel putin 4 zile de asociere sunt necesare.

• asocierea terapiei cu AVK la 1-2 zile de la inceperea adm de heparina prezinta avantaje; scurtarea spitalizarii, anticoagulare orala adecvata la externare, posibil scade incidenta HIT.

Page 66: terapia antitrombotica

Aplicatii clinice ale terapiei cu AVK

• preventia primara si sec a TEV

• preventia emboliei sistemice la pacientii cu proteze valvulare si Fia

• preventia IMA la pacientii cu boala arteriala periferica

• preventia AVC la pacientii cu Fia

• infarct recurent

Page 67: terapia antitrombotica

Monitorizare AVK

• PT -se adauga Ca si tromboplastina la plasma citrata; nu este standardizat

• ISI=international sensitivity index

• tromboplastinele f sensibile ISI=1

• INR= (PTpac/medie PT n) ISI

(international normalized ratio)

Page 68: terapia antitrombotica

Doza de AVK

• este influentata de numeroase variabile

• dieta, functia hepatica, medicatia concomitenta, coexistenta unor afectiuni, prezenta unei mutatii comune a citocromului P-450(2C9)417-419

Page 69: terapia antitrombotica

INR terapeutic pentru AVK• Intensitate joasa INR 2-3

• profilaxia trombozei venoase

• tratament TEV

• preventia emboliei sistemice (IMA, FIA, valve biologice)

• INR 2.5-3.5

• proteza valvulara mecanica

• preventia IMA recurent

Page 70: terapia antitrombotica

Reactii adverse AVK• Sangerari• sangerari minore si INR<6 -stop AVK• sangerari viscerale, INR<6- stop AVK + VK• sangerari severe, INR<6- stop AVK +PPC/

conc de protrombina• 6<INR<10- fara sangerari, stop AVK + VK • INR>10- stop AVK , VK la 12h.

Page 71: terapia antitrombotica

Reactii adverse AVK

• toxicitate la gravide, embriopatie, malformatii osoase cand se adminisreaza in primul trimestru de sarcina; alte anomalii fetale

• necroza cutanata; apare in prima sapt de tratament, la pacientii care au primit doze mari de incarcare fara asociere de heparina; multi pacienti asociau deficit de proteina C.

Page 72: terapia antitrombotica

Contraindicatii ale terapiei anticoagulante

• endocardita bacteriana• biopsie recenta de organ, sau interventie la nivel

arterial in zona necompresibila• sangerare recenta<10z, g-i sau genito-urinara• trombocitopenie, anemie severa• istoric de boala hemoragipara• istoric de sangerae intracraniana, spinala, oculara• insuficienta hepatica• interventie chg majora, AVC, traumatism <2 sapt

Page 73: terapia antitrombotica

Agentii trombolitici

• reactia majora a sistemului fibrinolitic- transformarea plasminogenului (proenzima inactiva) in plasmina sub actiunea activatorilor plasminogenului.

• plasmina degradeaza fibrina din trombi (PDF) si

fibrinogenul- (monomeri de fibrina) • agentii trombolitici actioneaza ca activatori ai

plasminogenului, generand cant mari de plasmina.

Page 74: terapia antitrombotica

Agenti trombolitici

• Traditionali• streptokinaza

• urokinaza

• tPA

• molecule noi: • specificitate crescuta pentru fibrina, reduce complicatiile

hemoragice

• tp de 1/2 plasmatic crescut

• inactivare mai redusa de catre PAI 1

Page 75: terapia antitrombotica

Streptokinaza

• Izolata din culturi de streptococ ß hemolitic

• SK se combina cu plasminogenul -complex capabil sa activeze alte molecule de plasminogen-plasmina

• primul agent trombolitic folosit

• nu are actiune limitata asupra fibrinei; lizeaza si fibrinogen, F V, VII si alte proteine plasmatice- status litic.

Page 76: terapia antitrombotica

Streptokinaza

• Tp de1/2~ 20 min

• doza 1500000U piv 1h

• status litic, PDF predispun la sangarari

• antigenica; r alergice; r anafilactice

• pacientii expusi anterior la SK sau la infectii streptococice pot avea ac capabili sa neutralizeze activ SK.

Page 77: terapia antitrombotica

Urokinaza

• Culturi tisulare

• nu este fibrino-selectiva, produce status litic

• tp de 1/2 15 min

• utila in VTE, MI, catetere trombozate

Page 78: terapia antitrombotica

Activator al plasminogenului de tip tisular t-PA

• obtinut prin tehnologie recombinanta

• in vitro este fibrino-specific

• in vivo produce status litic~ SK, u-PA

• tp de 1/2 5min

• Bolus 15mg, 50mg in 30min, 35mg-1H

• util in tt IM, VTE

Page 79: terapia antitrombotica

Recombinant PA-reteplase

• Tp de 1/2 crescut de la 5 min la 15 min, permite administrarea in bolus dublu

• adm in tromboza coronariana acuta

• R-PA; TNK-tPA

• sp pt fibrina= cap de a distinge intre plasminogenul legat de fibrina si plasminogenul din circulatie

Page 80: terapia antitrombotica

R adverse• sangerarea este complicatia comuna a

terapiei trombolitice, indiferent de agentul folosit

• hemoragia cerebrala nu este frecventa, dar reprezinta complicatia cea mai severa

• f predispozanti: varsta, TAS>140, TAD>100, istoric de AVC, specificitatea agentului trombolitic folosit.

Page 81: terapia antitrombotica

Contraindicatiile trombolizei

• interventia chirurgicala maj sau traumatism in ultimele 2 sapt

• hemoragie activa• pericardita ac sau disectia de Ao• resuscitare> 10min• AVC, istoric de hemoragie cerebrala,

interventie chirurgicala cerebrala• HTA severa >180/110 mmHg