CUPRINSA. PARTEA GENERALA .pag 2 - 74 1. Anatomia sistemului excitoconductor ..pag 2 - 9 2. Principiile fiziologiei sistemului excitoconductor ....pag 10 -

272.1 Canalele ionice pag 10 -14 2.2 Geneza curentului de pacemaker .............pag 15 2.3 Conducerea intracardiaca a impulsului electric pag 18-26 2.4 Mecanismul de cuplare a excitatiei cu contractia pag 27

3. Mecanismele de baza ale aritmiilorpag 28 - 31 4. Tratamentul interventional al aritmiilor cardiace .. pag 32 - 33 5. Insuficienta cardiaca consideratii generale ...pag 34 - 54 6. Tahicardiomiopatia forma reversibila de insuficienta cardiaca Particularitati ale remodelarii electrice si morfologice ....................... pag 55 - 68 6.1 Remodelarea atriala pag 55 - 61 6.1.1. Remodelarea electrica.pag 56 - 59 6.1.2. Remodelarea structurala si ultratructurala .pag 59 - 61 6.2 Remodelarea ventriculara ..pag 61 - 68 6.2.1. Alterarea functiei sistolice si diastolice .................................pag 61 - 64 6.2.2. Substratul molecular al remodelarii ventriculare particularitati in cardiomiopatia tahicardica ..........................................................................pag 64 - 79 7. Dissincronia ca etiologie a insuficientei cardiace.............................. pag 69 - 74 Bibliografie parte generala & experimentala ..pag 75 - 80 B . PARTEA EXPERIMENTALA .............................................................pag 81 98

1

A.PARTEA GENERALA

2

1.Anatomia sistemului excitoconductor

Intelegerea anatomiei cardiace este esentiala pentru diagnosticul si tratamentul aritmiilor. Aceasta cunoastere este necesara pentru a permite o inregistrare atat a activitatii electrice normale cat si a celei anormale, dar si pentru a anticipa consecintele electrofiziologice ale diferitelor tipuri de patologii cardiace.

Atriul drept

Activarea normala a inimii incepe la nivelul complexului nodului sinusal localizat subepicardic, la jonctiunea atriului drept cu vena cava superioara.Nodul sinusal are forma de bagheta gasindu-se in mod normal in pozitie supero-laterala la nivelul AD, dar ocazional se poate extinde supero-medial la nivelul santului interatrial. Nervul frenic drept trece in apropierea nodului sinusal pe suprafata epicardica a AD. Nodul sinusal este irigat de artera coronara dreapta in 60% din cazuri si de artera circumflexa in 40% din cazuri. Nodul sinusal este bogat inervat de fibre parasimpatice si simpatice. Odata ce impulsul electric paraseste nodul sinusal, trece inferior catre nodul atrioventricular localizat septal inferior la nivelul AD. Conducerea catre AS se face prin activarea sinusului coronar si printr-o serie de fibre numite fascul Bachmann. Acestea se intind de la nivelul crestei auriculului drept prin sinusul transvers , posterior de aorta si de-a lungul santului interatrial catre auriculul atriului stang. Un anumit grad de activare apare si prin intermediul fossei ovalis.3

Ostiul SC este localizat posterior si inferior la nivelul AD. Acesta formeaza baza triunghiului lui Koch in interiorul caruia se afla nodul AV. Cele 2 laturi ale trigonului Koch sunt reprezentate de cuspa septala a valvei tricuspide si de tendonul Todaro. Tendonul Todaro este o structura fibroasa care se formeaza ca o extensie a valvei Eustachio apartinand venei cave inferioare si a valvei lui Thebesius apartinand SC. Tendonul se termina septal la nivelul corpului fibros central. Acest centru este format prin confluenta unor fibre conjunctive cu originea in septul membranos si in trigoanele fibroase. Trigoanele drept si stang reprezinta arii de ingrosare localizate la marginea fuzionata a valvelor mitrala (valve mitrala anterioara) si aortica . Trigonul fibros drept se uneste cu septul membranos pentru a forma corpul fibros central. Cuspa coronara dreapta a valvei aortice acopera si se continua cu septul membranos. Cuspa noncoronara acopera trigonul fibros drept iar cuspa coronara stanga acopera trigonul fibros stang.

Fosa ovalis rezulta din inchiderea septului secundum. Aceasta se afla la acelasi nivel cu NAV/fasciculul His. Tavanul fosei ovalis este format dintr-un inel muscular numit limbus. Introducerea directa a unui ac prin fosa ovalis duce la patrunderea directa in AS. Penetrarea anterior de fosa ovalis duce la patrunderea in aorta. Penetrarea posterior si superior duce la patrunderea in spatiul piramidal posterior Crista terminalis este o banda fibroasa groasa care leaga cele 2 vene cave. Este localizata in partea postero laterala a AD si poate fi definita prin fractionarea caracteristica sau potentiale electrice separate in timpul studiului electrofiziologic. Frecvent aritmiile atriale isi au originea la acest nivel. Auriculul AD este o structura relativ mare care se afla pe fata anterolaterala a AS. Ca si AD este o structura bogata in muschi pectinati. Forma acestei structuri faciliteaza plasarea stabila a sondei de pacemaker.Totusi proximitatea sa cu valva tricuspida duce la sensing-ul far field a activitatii electrice a VD.

4

Atriul stang

Atriul stang se afla posterior de atriul drept. Patru vene pulmonare dreneaza in partea posterioara a AS. Ramificarea si dimensiunile acestora pot varia foarte mult.Baza venelor pulmonare este inconjurata de ganglioni vegetativi. Auriculul este alcatuit din muschi pectinati si este locul formarii trombilor atriali in contextul fibrilatiei atriale. Nervul frenic stang are traiect de-a lungul auriculului atriului stang, apoi inferior catre marginea obtuza a VS. Artera coronara stanga isi are originea la nivelul cuspei coronare stangi, intre trunchiul arterei pulmonare si auriculul atriului stang; artera circumflexa are traiect in apropierea SC si AAS. Santul atrioventricularl separa posterior AS de VS . Artera circumflexa se afla in acest spatiu ca si SC. Anatomia SC este de o importanta deosebita pentru studiul electrofiziologic deoarece este utilizat pentru stimularea si inregistrarea activitatii electrice ce implica partea stanga a inimii (AS si VS).Corpul SC tipic primeste ramuri tributare ale VS. Vena cardiaca mare si vena interventriculara este ramura care se afla la nivelul septului interventricular. Vena posterolaterala intra tipic in partea de mijloc a SC si este locatia de electie pentru plasarea sondei de stimulare de VS pentru terapia de resincronizare cardiaca. Ramurile posterioare intra mai proximal in SC si isi au originea la apexul VS. Valva lui Thebesius se afla la nivelul varsarii SC in AD.

5

Ligamentul Marshall

Ligamentul Marshall,o reminiscenta a venei cave superioare stangi contine vase de sange , fibre musculare si fibre nervoase simpatice. Aceasta structura se afla deasupra auriculului AS si lateral de vena pulmonara superioara stanga si dreneaza in SC prin intermediul venei oblice a AS.

Nodul atrioventricular

Nodul atrioventricular este format dintr-un complex de celule care sunt localizate

in central

trigonului lui Koch. Nodul AV compact sau dens este localizat in interiorul structurii musculare atriale deasupra cuspei septale a valvei tricuspide. Complexul nodului AV este alcatuit din straturi de celule tranzitionale cu proprietati electrice variate. Irigatia este asigurat de artera coronara dreapta la majoritatea subiectilor. Ramurile arteriale se desprind din artera coronara dreapta la nivelul crux cordis (unirea santului atrioventricular cu cel interventricular) figura 1.

6

FIGURA 1 - a). Desen schematic al regiunii trigonului lui Koch cu localizarea cailor lenta si rapida; AVN atrioventricular node, CFB central fibrous body, CS - coronary sinus, CrT- crista terminalis, FO fosa ovalis, IVC inferior vena cava, PT penetratring bundle, TT tendon of Todaro; b) Desen schematic al traiestului arterei nodului AV prin spatiul piramidal inferior catre corpul central fibros. Nodul AV si fascicului His sunt colorate in galben. c). Vedere chirurgicala cu limitele triunghiului lui Koch delimitat de foita septala a valvei tricuspide si de tendonul lui Todaro. SURSA: Electropgysiological disorders of the heart Sanjeev Sankena, A. John Camm

7

Sistemul His-Purkinje

Partea proximala a fascicului His isi are originea pe partea atriala a valvei tricuspide, la nivelul septului atrial membranos. Jonctiunea AV se refera la combinatia dintre nodul AV si partea proximala a fasciculului His. Fasciculul His penetreaza septul intre corpul centrului fibros si cuspa septala tricuspidiana si ulterioe se imparte in sistemul fascicular al ramurilor stanga si dreapta. Ramura stanga incepe la nivelul septului membranos exact imediat sub cuspele dreapta si

noncoronariana aortice. Ulterior se subdivide in 2-3 fascicule cu variatii interindividuale mari. Ramura dreapta merge in interiorul septului ca un fascicul izolat pana la nivelul bazei muschilor papilari ai VD. Ulterior se distribuie in miocardului de la nivelul apexului VD. Odata ce impulsul a parasit NAV se distribuie in tesutul specializat infranodal ( fascicule His, ramura dreapta si stanga ,reteua Purkinje). Reteua Purkinje se imprastie la nivelul suprafetei endocardice a VS. Excelenta izolare a sistemul Purkinje faciliteaza conducerea rapida cu activarea aproape simultana a ventriculilor. Odata ce paraseste sistemul Purkinje, impulsul traverseaza relativ lent conexiunile intercelulare prin jonctiunile gap dinspre endocard catre epicard. Secventa de activare normala incepe mai intai cu activarea VS la nivelul septului si in regiunile anterioare si posterioare prin intermediul fasciculelor. VD este activat la scurt timp ulterior. Impulsul se imprastie apoi in straturile subendocardice apicale si ale peretelui liber ale celor doi ventriculi prin reteaua Purkinje. Ultimele arii depolarizate sunt portiunile posterobazale ale ventriculilor. Repolarizarea se face in directie opusa depolarizarii. Reteaua Purkinje este irigata din ramuri perforante septale din segmetul proximal al arterei descendenta anterioare si din artera coronara dreapta. Ramura dreapta si ramura stanga anterioara sunt in plus irigate din artera coronara stanga8

Ramura stanga posterioara are dubla irigatie: din ACD si din ACS.

Ventriculul drept

Ventriculul drept este de o importanta electrofiziologica aparte. Ramura dreapta a fasciculului His merge in septul interventricular catre apexul VD si se termina la baza muschilor papilari ai VD. VD , o structura inalt trabeculata, este locul standard pentru stimularea temporara sau definitiva. Este o structura cu un perete relativ subtire, mai ales la apex si este prin urmare susceptibil la perforatie. Tesutul care separa valvele tricuspida si pulmonara se numeste creasta supraventriculara. Posterior de aceasta se afla santul atrioventricular cu ACD. Creasta supraventriculara merge catre zona infundibulara a tractului de ejectie a VD(TEVD). TEVD este frecvent locul de origine al tahicardiei ventriculare idiopatice, al aritmiilor care apar dupa interventia chirurgicala reparatorie pentru tetralogia Fallot si al celor din displazia aritmogena de ventricul drept.

Ventriculul stang

Suprafetele VS sunt descrise ca inferioara,septala,anterioara,posterioara,bazala si apicala. Cicatricile in aceste regiuni frecvent datorate infarctului miocardic pot forma substratul tahicardiilor ventriculare. Tractul de ejectie al VS este delimitat astfel : posterior de cuspa coronara stanga si cuspa

noncoronara a valvei aortice ,anterior de septul muscular si septal de septul membranos . Electrograma de fasciculul His poate fi inregistrata pe partea sa septala intre cuspa coronara dreapta si cuspa noncoronara .

9

2. Principiile fiziologiei sistemului excitoconductor

2.1 Canalele ionice .Potentialele celulelor cardiace Cele mai multe dintre aritmiile cardice sunt generate mai degraba de o propagare anormala a impulsului la nivelulul tesutului cardiac decat de anomalii in fiziologia celulara per se. Totusi anumite aritmii cardiace sunt explicate fara indoiala de anomalii ale potentialului de actiune Potentialul de repaus In majoritatea miocitelor atriale si ventriculare potentialul transmembranar ramane constant intre 2 potentiale de actiune la o valoare de aproximativ -85mV. Acest nivel este in primul rand determinat de faptul ca in acest stadiu membrana celulara este mult mai permeabila pentru ionul de potasiu decat pentru oricare alt tip de ion.Potentialul de membrana este o consecinta a starii de a echilibru a gradientului electrochimic al ionului de K. Potentialul de actiune Generarea unei depolarizari sustinute cunoscute ca potential de actiune este modalitatea prin care impulsurile electrice sunt transmise cu mare viteza prin tesuturile excitabile. Descrierea clasica a petentialului de actiune cardiac este bazat pe modelul unei celule apartinand retelei Purkinje.Aceasta are patru faze distincte. Faza 0 reprezinta depolarizarea rapida Faza 1 reprezinta o scurta repolarizare initiala. Faza 2 este faza de platou. Faza 3 este cunoscuta ca repolarizarea rapida. Faza 4 reprezinta perioada dintre sfarsitul unui potential de actiune si inceputul urmatorului care in fibrele Purkinje corespunde potentialului non-excitabil. Astfel potentialul de actiune descris mai sus corespunde unui fenomen de tip tot sau nimic adica odata ce faza 0 a fost declansata celelalte faze urmeaza inerent.10

FAZA 0 EXTRACELUL AR

FAZA 1

FAZA 2

FAZA 3

FAZA 4

INTRACELUL AR

FIGURA 2 - Curentii predominanti in timpul diferitelor faze ale potentialului de actiune dependent de canalul de Na

Schimburile ionice asociate potentialului de actiune Curentul intracelular de sodium este activat odata ce potentialul de membrana al fibrei Purkinje atinge o anumita valoare numita valoare prag. Concentratia sodiului extracelular este semnificativ mai mare decat cea intracelulara(140mM vs 4mM) si odata ce canalul de sodium a fost deschis un influx masiv, rapid, de sarcini positive apare intracelular. Dupa cateva milisecunde canalele de sodium sunt inactivate si depolarizarea se opreste la aproximativ +20 mV.

11

FIGURA 3 Potentialul de actiune la nivelul nodului sinoatrial si la nivelul miocitului canalele ionice implicate si activitatea secventiala a acestora

Curentul de sodiu Este un curent major intracelular, depolarizand celulele in atrii,ventriculi si fibre Purkinje in timpul fazei 0 a potentialului de actiune. Nu este implicat in potentialul de actiune al celulor sinusale sau nodo-ventriculare. In majoritatea celulelor cardiace faza 1 se datoreaza curentului extracelular tranzitoriu de potasiu(ITO) care se autoinactiveaza de la sine foarte rapid(este activat de depolarizarea rapida indusa de ionul de Na). Curentii dominanti in faza de platou sunt reprezentati de curentul intracelular cu durata lunga de Ca 2+ (mentine depolarizarea) si de curentul rectificator intarziat extracelular de potasiu care mentine repolarizarea(IK).

12

Curentul de potasiu rectificator intarziat Curentul de potasiu rectificator intarziat este un current extracelular important in repolarizare. Consta dintr-un curent cu activare rapida (IKr) sensibil la sotalol si dintr-un curent cu activare lenta (IKs).

Curentul de Calciu Curentii de calciu sunt de 2 tipuri. Tipul L (L de la long lasting calcium current) este curentul dominant in toate cardiomiocitele mature, determina curentul intracelular responsabil de faza de platou a potentialului de actiune(faza 2 ) si cupleaza fenomenul electric al depolarizarii cardiace cu cel al contractiei. Tipul T (T de la transient ) este in mod normal intalnit in atrii, celule Purkinje si celule nodale sinusale in timp ce in celulele vnetriculare este de mica amplitudine sau imposibil de evidentiat sugerand ca nu este vital pentru cuplarea excitatiei cu contractia. Spre deosebire de curentul de tip L este insensibil la dihidropiridine precum verapamil. Rolul fiziologic al curentului de tip T este cel mai probabil in geneza curentului de pace-maker data fiind prezenta sa in celulele nodale sinusale si tesutul NAV.

13

Tipul T si tipul L de canale de Ca2+ TIPUL T Localizare Atrii, pacemaker Amplitudinea curentului Functie Minima Automatism,celule pacemaker Semnificativa Trigger eliberarea Ca din reticulul sarcoplasmic Sensibilitatea dihidriporidine Sensibilitatea isoproterenol la Nu Da la Nu Da sistem TIPUL L Purkinje,celule Ventriculi si atrii

Faza 3 apare odata ce curentul de calciu se inactiveaza, astfel curentul de potasiu ramand fara contrareglare.Curentul rectificator intarziat se inactiveaza odata ce celula s-a repolarizat. Finalmente curentul de potasiu IK1 devine predominant in timpul fazei 4.

2.2 Geneza curentului de pace-maker

14

Clasica descriere a potentialului de actiune facuta mai sus prezinta mari variatii in functie de celula implicata.Cea mai importanta variatie este legata de potentialul de actiune de la nivelul nodului sinusal unde activivatea electrica cardiaca normala este generata. Celulele nodului sinusal spre deosebire de cardiomiocitele atriale sau ventriculare se depolarizeaza fara a fi necesar vreun alt stimul cardiac cu originea in alta celula. Aceasta activitate de pace-maker este consecinta a 2 caracteristici ce le diferentiaza o cardiomiocit normal. In timpul fazei 4 exista o depolarizare lenta spontana care aduce potentialul de membrana de la punctul sau cel mai negativ de la sfarsitul repolarizarii la potentialul prag de la incepultul urmatorului potential de actiune. Actualmente,aceasta depolarizare diastolica se considera a fi datorata unui crrent de sodium activat de hiperpolarizare If .(f de la funny datorat comportamentului neobisnuit al acestui curent ionii de Na sunt carausii sarcinilor pozitive, iar acest current se activeaza la -40mV - - 50mV) . Cresterea potentialului de actiune a celulei sinusale este mai lenta decat a miocitului ventricular si pleaca de la o valoare mai pozitiva a potentialului prag. Aceste caracteristici sunt consecinta dependentei depolarizarii de curentul de Ca , canalele de Ca implicate fiind similar canalelor de Ca din miocitele ventriculare. Curentul de sodium si curentul rectificator de potasiu sunt practic absente din celulele sinusale (absenta celui din urma explica si valoarea mai scazuta a potentialului de repaos fata de celulele atriale, ventriculare sau Purkinje). Celulele nodului atrioventricular au deasemenea proprietati de pace-maker dar depolarizarile spontane se petrec cu o frecventa mai mica fata de celulele nodului sinusal. Celule M sunt localizate in mijlocul peretelui muscular si au durata potentialului de actiune mai lunga.

Alti curenti cardiaci15

Curentul ultrarapid de K este present numai in celulele atriale si impreuna cu curentul ITO este responsabil de faza 1 a PA atrial, dar nu si ventricular. Curentul de K dependent de ATP este sensibil la concentratia intracelulara de ATP.In prezenta unui nivel scazut de ATP (ischemie) se activeaza rezultand eflux de potasiu si hiperpolarizare. Curentul de K dependent de acetilcolina este similar curentului IK1 fiind activat de receptorul muscarinic de acetilcolina de pe suprafata membranara( via protein G). Activarea sa rezulta in eflux de potasiu si hiperpolarizare celulara induse de stimularea vagala. Pompele de background Celulele cardiace poseda pompe care sunt importante pentru restabilirea gradientului ionic dupa activare. Pompa de sodium genereaza un curent extracelular deoarece trei ioni de sodium trec extracelular la schimb cu 2 ioni de potasiu. Activitatea sa este redusa de digoxin care permite acumularea intracelulara de Na.Mai departe aceasta duce la o acumulare intracelulara de Ca(printrun mecanism schimbator Na/Ca) care constituie baza efectului inotrop pozitiv si aritmogen . Curentul de Ca activat nespecific Acesta este un current membranar oscilator.determinat de ionii de Na si declansat de o crestere a Ca citosolic. Constituie mecanismul postdepolarizarilor.

Tipuri de curenti, localizarea canalelor si boli asociate cu anomalii ale canalelor ionice TIPUL CURENTUL LOCALIZAREA16

DISTRIBUTIA

BOALA

PE FAZE ALE GENETICA PA INTRACELULAR INa ICaL ICaT If EXTRACELULAR Ito, f Ito,s IKr IKs Iur Ip IK1 IKATP IKAch A,V,P A,V,P,N A,N N A,V,P V V V A V A,V A,V A,N O 1,2 4 1 1 1,2 3 2 0,1,2,3,4 3,4 1,2 4 Sdr. QT lung 7, bloc NAV Sdr. QT lung 2,6 Sdr. QT lung 1,5 SSS BNS BCC

A, atriu; V, ventricul; NAV, nodul atrioventricular;P, sistem Purkinje;BNS,boala de nod sinusal;BCC, boala congenitala de conducere;

2.3 Conducerea intracardiaca a impulsului electric

O mare atentie este acordata evenimentelor electrice implicate in excitarea unei singure celule, dar semnificatia propagarii impulsului electric intre acestea in cursul genezei tahiaritmiilor este cel putin la fel de importanta.

17

2.3.1. Conducerea locala a curentului( propagarea electrotonica) Injectarea unui curent electric prin membrana celulara nu va duce doar la depolarizarea celulei respective ci si la propagarea impulsului electric la celulele vecine prin intermediul jonctiunilor gap. Schimbarile de voltaj care rezulta dintr-o astfel de injectie de curent sunt descrise de ecuatiile cablurilor destinate la inceput descrierii modificarilor care apareau in cablurile transatlantice. Aceste ecuatii descriu modificarile de voltaj care apar de-a lungul unei fibre pasive a carei rezistenta este constanta pe toata lungimea sa. Cand un puls de curent este introdus intr-o astfel de fibra amplitudinea depolarizarii rezultante descreste exponential cu distanta. Aceasta forma de propagare a excitatiei celulare apare in absenta generarii unui potential de actiune si descrie comportamentul membrane celulare sub nivelurile prag (propagare electrotonica) . Diametrul fibrei are o importanta majora asupra tipului de proprietati , astfel rezistentele intracelulare cresc odata ce diametrul fibrei scade. Cu alte cuvinte, rezistenta fibrei care este influentata local de un puls curent de la o sursa punctiforma este mai mare intr-o fibra mai groasa decat intr-una mai subtire. Totusi exista cateva limitari ale utilizarii ecuatiei cablurilor pentru fibra cardiaca in sensul ca prapagarea de-a lungul fibrei cardiace nu este uniforma si exista unele discontinuitati sub forma gapurilor jonctionale.Cu toate acestea micile intarzieri impuse de prezenta gap-urilor sunt de o semnificatie minora.

2.3.2. Propagarea potentialului de actiune Se poate deduce din cele de mai sus ca propagarea electrotonica nu poate fi un mijloc eficient de propagare rapida a activitatii electrice datorita scaderii rapide a voltajului odata cu distanta de-a lungul fibrei cardiace. Activarea coordonata a inimii este posibila datorita generarii potentialelor de actiune de tip tot sau nimic care aduc o noua intarire odata ce o noua celula a fost depolarizata astfel incat sa nu apara o scadere a voltajului cu distanta parcursa. Curentul de depolarizare generat de primul potential de actiune se propaga electrotonic la urmatoarea celula care18

apoi atinge potentialul sau prag si un nou potential de actiune apare iar curentul intracelular reprezinta sursa de curent pentru celulele din aval. Intr-un cablu liniar alcatuit din celule excitabile interconectate propagarea impulsului este in primul rand dependenta de raportul dintre cantitatea de curent furnizata de celulele excitate (sursa) si cea ceruta de celule aflate in aval de acestea, respectiv probabilitatea propagarii succesive (factorul de siguranta pentru conducere) a curentului de la celule proximale catre cele distale este proportional cu excesul de curent aflat la sursa fata de necesitatile receiverului. Conducerea incetinita sau blocarea conducerii poate rezulta dintr-o scadere progresiva a acestui raport sau factor de siguranta.

Cantitatea de curent generata de partea proximala a cablului este determinata de : Rata maxima de crestere a potentialului de actiune Amplitudinea potentialului de actiune Durata potentialului de actiune

Proprietatile pasive legate de comunicarea intercelulara pot modula cantitatea de curent exitator eliberata de sursa. Poate mai putin evidenta intuitiv este influenta receiverului.Daca miocitele activate distal sunt privite ca o structura bidimensionala (sau bloc tridimensional) decat ca o structura liniara, atunci intr-un anumit moment al propagarii potentialului de actiune un singur miocit sau un grup de miocite pot reprezenta sursa de curent pentru un numar semnificativ mai mare de celule distale. Aceasta situatie poate aparea cand un manunchi subtire neramificat de miocite exista in mijlocul unei zone infarctate si este conectata cu un manunchi mai gros de fibre miocardice sanatoase aflate la periferia zonei infarctate. In aceste conditii sursa poate genera insuficient curent pentru a depolariza manunchiul gros de miocite distale si astfel impulsul nu va mai reusi sa se propage.Cu alte cuvinte exsita un efect de incarcare impus de celulele distale celor proximale. In acest fel geometria fibrei miocardice poate influenta major probabilitatea propagarii impulsului. 2.3.2. a.Propagarea anizotropa Una dintre caracteristicile fundamentale ale propagarii impulsului cardiac este aceea de a fi dependent de directie: aceasta este consecinta formei de .. a miocitelor mature, distributiei19

heterogene a jonctiunilor gap si orientarii benzilor celulare de-a lungul axului lung al celulei.Drept consecinta, viteza propagarii este de 3 pana la 4 ori mai mare in directie longitudinala decat in directie transversala.Aceasta propagare dependent de directie a PA este cunoscuta sub numele de anizotropie.Desi viteza de conducere este mai mare in sens longitudinal, dependenta de directie a factorului de siguranta poate fi mai mare in sens transversal sau longitudinal in functie de rezistivitatea relativa a acestora. Asimetria factorului de siguranta poate rezulta in bloc de conducere intr-o anumita directie (bloc unidirectional) si astfel pot fi generate multe dintre aritmiile cardiace. 2.3.2. b. Propagarea fronturilor de unda circulare Datorita influentei exercitate de celulele distale asupra vitezei de propagare si a factorului de siguranta, forma frontului de unda care se propaga este un factor determinant major al succesului sau esecului propagarii.Aria de tesut distal ce urmeaza a fi excitata aflata in fata unui front de unda convex este mai mare decat cea care s-ar afla in fata unei unde plane echivalente. Cu cat un front de unda este mai convex cu atat este mai scazuta viteza de propagare si cu atat este mai mare probabilitatea esecului conducerii acesteia.

2.3.3. Relevanta anomaliilor de propagare pentru aritmiile cardiace: generarea reintrarii Marea majoritate a tahicardiilor au un mecanism de reintrare., deci sunt mai degraba generate de anomalii ale propagarii impulsului in tesutul cardiac decat de anomalii ale activarii celulare individuale. Reintrarea reprezinta circulatia impulsului electric in jurul unui obstacol(anatomic sau functional) ducand la excitari repetitive cu o frecventa care depinde de viteza de conducere a impulsului si de perimetrul obstacolului. Trei conditii sunt necesare pentru aparitia reintrarii:20

Prezenta unui circuit fie anatomic fie functional(exemplul clasic este cel asociat cu sindromul Wolf Parkinson White) in care o anomalie anatomica fixa si obiectivabila exista. Circuitul este considerat functional daca nu poate fi obiectivat un circuit anatomic, iar frontal de unda circula in jurul unui fragment de tesut care este inexcitabil (sau cel putin neexcitat) in anumite conditii.

Necesitatea unui bloc unidirectional pentru initierea activitatii reintrante.Aceasta poate aparea ca o consecinta a diferentei de perioada refractara sau factor de siguranta intre cele 2 brate ale circuitului de reintrare.

Prezenta conducerii incetinite intr-o anumita portiune a circuitului.

2.3.3.a Reintrarea anatomica Pentru a aparea reintrare stabila timpul de rotatie in jurul unui circuit trebuie sa fie mai lung decat timpul necesar recuperarii (denumit perioada refractara) oricarui segment al circuitului.Cu alte cuvinte lungimea de unda a perioadei refractare produsul dintre perioada refractara si viteza de conducere trebuie sa fie mai scurta decat perimetrul circuitului.In aceste conditii, gap-ul excitabil va aparea intre capul impulsului de depolarizare si propria sa coada refractara.Cu cat lungimea de unda este mai scurta (fie datorita unei refractaritati mai scurte sau./si unei conduceri incetinite) cu atat gap-ul excitabil va fi mai mare .iar tahicardia reintranta mai stabila.Activitatea de reintrare va fi stabila in prezenta unui gap excitabil mare deoarece frontal undei reintrante va gasi numai tesut repolarizat in drumul sau.Tesutul care este partial repolarizat poate fi excitabil dar poate sa duca si la un esec al propagarii- figura 4 .

21

FIGURA 4 - Mecanismul AVNRT a. In timpul ritmului sinusal un impuls atrial patrunde simultan atat pe calea lenta cat si pe cea rapida. Intrucat impulsul ajunge la nivelul fasciculului His pe calea rapida, intervalul PR ete normal. b) Perioada refractara efectiva a caii rapide este mai lunga decat cea a caii lente. Conducerea pe calea rapida este blocata de un impuls atrial precoce, deci va fi condus pe calea lenta pentru a activa fasciculul His. Astfel intervalul PR este prelungit. Deoarece conducerea pe calea lenta este lenta, calea rapida are suficient timp pentru a-si redobandi excitabilitatea. Impulsul care a fost condus anterograd pe calea lenta poate reexcita retrograd calea rapida rezultand astfel o bataie ecou intranodala atrioventriculara. c) Conducerea pe calea rapida este blocata de un stimul atrial precoce cu interval de cuplare scurt fiind astfel condus anterograd foarte incet pe calea lenta. Aceasta atribuie caii rapide suficient timp pentru a-si recastiga excitabilitatea si pentru a deveni reexcitabila retrograd. Calea lenta a avut de asemenea suficient timp pentru recastigarea excitabilitatii putand astfel permite reintrarea anterograda. Perpetuarea acestui proces are ca rezultat dezvoltarea formei tipice de tahicardie reintranta intranodala atrio-ventriculara (TRINAV). d). Fast slow TRINAV condiceera 2.3.3.b Reintrarea functionala anterograda a impulsului atrial se face pe calea lenta, in timp ce conducerea retrograda pe calea rapida , Apare in absenta unui circuit predeterminat structural. cu un interval AH scurt si un interval HA lung. e). Slow slow TRINAV conducerea anterograda se efectueaza pe calea lenta, in timp ce conducerea retrograda apare pe o alta cale lenta. Este caracterizata de intervale AH si HA relativ lungi si egale.

Modelul leading circle al reintrarii functionale

22

Conform acestuia o unda care se propaga se intoarce in jurul propriei cozi astfel aparand reintrarea: fara un gap excitabil si cu o dimensiune determinata de refractaritatea tesutului cardiac. Fragmentul central de tesut in jurul caruia se propaga impulsul ramane inexcitabil pentru ca este continuu depolarizat de unda circulanta si prin urmare continuu refractar.

FIGURA 5 - Tipul de reintrare leading circle in care nu exista o gaura pe deplin excitabila, iar frontul de unda (in negru ) musca din coada sa de refractaritate (in gri deschis ). Sageata arata directia de propagare. SURSA: Electropgysiological disorders of the heart Sanjeev Sankena, A. John Camm

Undele spirale Unii autori considera ca proprietatile undelor functionale reintrante sunt mai degraba guvernate de proprietatile fronturilor de unda curbate decat de modelul leading circle. Se presupune ca formarea undelor rotatorii spirale este o caracteristica a tuturor tesuturilor excitabile la scara biologica iar formarea lor este legata de efectul de curbare al fronturilor de unda propagante. Se poate vedea ca in timpul activitatii undei spirale curbarea frontului de unda este foarte mare in central spiralei si se presupune ca este suficient de mare pentru a rezulta intr-un esec de propagare( nepotrivirea sursei cu receiverul);astfel dinamica propagarii undei curbate poate explica originea miezului sau figura 6. O consecinta a acestei ipoteze este ca . in opozitie cu modelul leading circle un gap excitabil poate fi prezent in timpul acestei rotatii , Unde externe cu curbura mica (prin urmare cu viteza mare) care23

se propaga pot invada regiunea centrala in timpul activitatii spirale. Deoarece regiunea centrala ramane excitabila in timpul activitatii undei spirale nu este surprinzator ca mici modificari ale proprietatilor varfului undei spirale pot duce la schimbari de traiectorie ale acesteia .Se presupune ca acesta este mecanismul responsabil de producerea fibrilatiei atriale si ventriculare figura 7.

FIGURA 6 - Reintrarea de tip unda spirala Frontul de activare are un grad de curbura crescut de la periferie spre centru. La varf, acesta este atat de mare incat nu se poate propaga catre miez (core). Frontul de activare intalneste coada sa de refractaritate(linia punctata) intr-un punct specific. SURSA: Electropgysiological disorders of the heart Sanjeev Sankena, A. John Camm

24

FIGURA 7 - Fenotipuri de unde spirale si manifestarile lor clinice Prima coloana - fenotipul undei spirale; A doua coloana undele spirale apar in gri, traseul varfului lor apar ca linii ingrosate; traseele varfulor nu sunt figurate intrucat undele spirale se formeaza si se distrug continuu ; ECG electrocardiograma SURSA : Clinical cardiac electrophysiology:from bench to bedside , D. Zipes

25

2.3.3.b. Reintrarea anizotropa

FIGURA 8 - Reintrare anizotropa in jurul unei linii de bloc. Liniile curbe sunt izocrone. Distanta dintre linii semnifica viteza de propagare. Viteza este mai mare pe directie orizontala decat in jurul punctelor pivot. SURSA: Electropgysiological disorders

Reintrarea anizotropa poate fi considerata o reintrare functionala in care initierea A. si of the heart Sanjeev Sankena, mentinerea reintrarii se bazeaza pe proprietatile directionaleJohntesutului.Dupa cum am vazut mai ale Camm devreme viteza de propagare in muschiul cardiac este de trei pana la patru ori mai mare in directie longitudinala decat transversal. Similar exista o asimetrie a factorului de siguranta ca si a vitezei de conducere. Astfel anizotropia poate stabili nivelul de heterogenitate ale proprietatilor functionale si blocului unidirectional. Prin urmare anisotropia poate fi responsabila de initierea si mentinerea reintrarii. Acest mecanism explica aparitia tahicardiei ventriculare post infarct miocardic.

26

Mecanismul de cuplare a excitatiei cu contractia

Tubulii T reprezinta pot fi priviti ca invaginari liniare ale membrane sarcoplasmice in interiorul miocitului. Acestia traverseaza practic celula miocardica asezandu-se perpendicular pe miofibrile. Prin urmare atunci cand un potential de actiune se distribuie de-a lungul membranei unei fibre miocardice, acesta ajunge de asemenea in interiorul celulei miocardice prin intermediul tubulilor T. Cisternele terminale ale reticulului sarcoplasmic ce concentreaza mari cantitati de Ca se afla in contiguitatea tubulilor T. Odata ce potentialul de actiune traverseaza tubulii T acesta determina pe de o parte deschiderea canalelor lente de Na/Ca iar pe de alta parte deschiderea unui numar impresionat de canale de Ca apartinand reticulului sarcoplasmic care vor ramane in aceasta stare pentru cateva milisecunde. In acest rastimp o cantitate suficienta de Ca este eliberata in sarcoplasma si furnizata miofibrilelor pentru initierea procesului de contractie. Un singur filament de actina se leaga strans si practie instantaneu de capul filamentului de miozina in absenta complexului troponina-tropomiozina.Aceasta legatura devine imposibila daca se adauga complexul troponina-tropomiozina, asa cum se intampla in conditii de repaos in muschiul cardiac. In prezenta unei cantitati mari de Ca, efectul inhibitor al complexului troponinatropomiozina este autoinhibat.Atunci cand ionii de Ca se leaga de troponina C, fiecare molecula de troponina suporta o modificare conformationala care trage molecula de tropomiozina in santul format de 2 filamente de actina. Astfel sunt descoperite situsurile active ale moleculelor de actina ceea ce va permite formarea puntilor incrusicate de miozina si initierea contractiei

27

3.Mecanismele de producere ale tahiaritmiilor

3.1 Reintrarea Reintrarea reprezinta cel mai frecvent mecanism de producere al tahiaritmiilor cardiace fiind o tulburare de conducere a impulsului cardiac. Acest mecanism presupune existenta a 2 cai separate de conducere a impulsului electric care pot fi distincte anatomic sau functional (v. 2.3.3.a Reintrarea anatomica si 2.3.3.b Reintrarea functionala ). Aritmia este initiata odata cu introducerea unui stimul prematur. Conducerea stimulului este blocata pe una dintre cai, dar propagarea are loc incetinit pe cealalta cale . Unda depolarizanta se propaga suficient de incet astfel incat acorda timpul necesar repolarizarii caii initial blocate; aceasta din urma va fi ulterior capabila de conducere retrograda(v. figura 4) . O singura bataie cardiaca de reintrare se numeste ecou. Perpetuarea acestei reintrari defineste tahicardia. Lungimea undei reintrante este egala cu produsul dintre viteza de conducere a impulsului si cea mai lunga sau limitanta perioada refractara a circuitului figura 10. Substratul anatomic trebuie sa fie suficient de mare pentru a cuprinde intreaga lungime de unda. Daca lungimea substratului anatomic este mai mare decat lungimea de unda atunci exista un interval de timp sau un spatiu intre coada circuitului(sfarsitul perioadei refractere a impulsului precedent) si capul acestuia(frontal de depolarizare) ce poarta numele de gaura excitabila figura 9 . Aceasta reprezinta o portiune de tesut care nu se afla in perioada refractara si care prin urmare este capabil de a fi activat in timpul tahicardiei. Introducerea stimulilor care penetreaza gaura excitabila poate avansa sau reseta tahicardia sau o poate termina. Resetarea reprezinta interactiunea frontului de unda al unui stimul prematur cu tahicardia propriu-zisa rezultand fie in accelerarea sau incetinirea urmatorii batai a tahicardiei initiale. Pe parcursul reintrarii frontal de unda al stimulului prematur intra in gaura excitabila iar coliziunea se produce retrograd (antidromic) cu frontal de unda precedent si este condus anterograd (ortodromic) prin tesutul excitabil.Resetarea continua a tahicardiei se numeste antrenare; o alta manevra care certifica mecanismul de reintrare.28

Bariera anatomica

Bariera functionala

FIGURA 9 Substratul anatomic si functional al reintrarii

PARAMETRI SPATIALI

LUNGIMEA CAII GAURA EXCITABILA

LUNGIMEA DE UNDA LUNGIMEA DE UNDA = VITEZA DE CONDUCERE * PERIOADA REFRACTARA FIGURA 10 Parametrii circuitului de reintrare

3.2 Activitatea declansata

Activitatea declansata inseamna initierea unui impuls in fibrele cardiace determinata de postdepolarizarile care apar ca urmare a unui unui impuls precedent. Postdepolarizarilese datoreaza29

unui nivel scazut al potentialului de membrana. Acesta oscilatii ale potentialului de membrana daca ating nivelul prag pot declansa o aritmie specifica. Postdepolarizarile care au loc inaintea finalizarii repolarizarii (in timpul fazei 2 sau 3 a potentialului de actiune) sunt numite postdepolarizari precoce(PDP). Postdepolarizarile care apar dupa finalizarea repolarizarii sunt denumite postdepolarizari tardive (PDT). PDP sunt responsabile de aritmiile asociate cu sindormul de QT lung congenital sau dobandit. Ritmurile bradicardice si intervalele de cuplare lungi pot determina PDP, in timp ce ritmurile tahicardice si intervalele de cuplaj scurte suprima PDP. Uneori administrarea magneziului poate suprima PDP explicand efectul sau in tahicardia ventriculara polimorfa secundara intervalului QT prelungit(torsada varfurilor). PDT se crede ca deriva din curentii rectificatori intracelulari care determina depolarizarea membranei. Acesti curenti apar ca raspuns la supraincarcarea intracelulara cu calciu si descarcarii secundare a calciului de reticulului sarcoplasmic. PDT sunt datorate unui curent intracelular produs de schimbatorul Na/ Ca. PDT au fost evidentiate in tesuturile expuse la digitalice si multe dintre artimiile induse de digoxin sunt puse pe seama activitatii declansate. Ritmurile idioventriculare accelerate care succed unui infarct miocardic sunt de asemenea datorate incarcarii cu calciu si PDT rezultante. Prezentare clinica: O aritmie se datoreaza activitatii declansate cel mai probabil daca urmeaza unui cresteri a frecventei ritmului sinusal. Cel mai comun exemplu este tahicardia ventriculara idiopatica cu origine in tractul de ejectie al ventriculului drept care apare in timpul efortului fizic sau ca raspuns la un beta agonist. Cel mai probabil aceasta este declansata de PDT.

30

POST DEPOLARIZARI POST DEPOLARIZARI PRECOCE FAZA 2 FAZA 3 POST DEPOLARIZARI TARDIVE

FAZA 4 FIGURA 11 - TIPURI DE POSTDEPOLARIZARI : PDP post depolarizari precoce, PDTpostdepolarizari tardive

3.3 Automatismul anormal Automatismul anormal se refera la un ritm automat care se crede ca rezulta datorita unor anomalii ale fazei 4 de depolarizare miocardica. Aceste ritmuri apar in tesutul atrial, jonctional sau ventricular. Ritmurile idioventriculare, parasistolia si tahicardia jonctionala incesanta secundara chirurgiei cardiace sunt puse de asemenea pe seama automatismului .

31

5. Tratamentul interventional al aritmiilor cardiace

5.1 Ablatia cu radiofrecventa Radiofrecventa se refera la acea parte a spectrului magnetic in care undele electromagnetice pot fi generate de un curent alternativ alimentat de o antena . Energia RF este condusa electric si nu iradiata in timpul ablatiei cu cateter. Curentul de RF este similar curentului alternativ de joasa frecventa din punct de vedere al capacitatii sale de a incalzi un tesut si de a crea o leziune, dar oscilatiile sale sunt atat de rapide incat muschiul cardiac sau scheletic nu pot fi stimulate, astfel evitandu-se inducerea de aritmii si reducandu-se durerea resimtita de pacient. Curentul RF foarte rar induce aritmii rapide polimorfe; astfel de aritmii pot fi observate ca raspuns la stimularea cu frecventa joasa (60 Hz). Frecvente mai mari de 1000 kHz sunt de asemenea eficiente in generarea incalzirii tisulare; totusi asemenea frecvente inalte sunt associate cu o considerabila pierdere de energie de-a lungul liniei de transmisie. Prin urmare, frecventele de RF cele mai utilizate sunt cele cuprinse intre 300 1000 kHz care indeplinesc criteriile de siguranta si eficienta. Eliberarea energiei de RF este dependent de stabilirea unui circuit care implica corpul uman ca si component legat in serie cu celalte.Curentul de RF este aplicat pe tesut prin intermediul unui electrod metalic care se afla la varful cateterului de ablatie si este eliberat in mod unipolar intre electrodul-varf si altul dispersiv (electrodul indifferent) aplicat pe pielea pacientului. In timpul fluxului de curent alternativ, sarcinile electrice din tesuturi (ionii) au tendinta de a urma schimbarile de directie ale curentului alternativ astfel convertind energia electromagnetica in energie moleculara mecanica sau caldura. Acest tip de caldura mediata de curentul electric este cunoscuta drept caldura ohmica(resistivitate). Conform legii Ohm, cantitatea de caldura per unitate de volum este egala cu produsul dintre patratul densitatii de curent si impedanta specifica a tesutului. Intervalul de temperatura utilizat pentru ablatia RF este 50 70 0 C. Efectele celulare ale ablatiei RF -Mecanismul primar de creare a leziunii tisulare prin intermediul RF este mediat termic. Leziunea hipertermica cauzata miocitului este dependenta atat de timp cat si de temperatura si se poate datora altererilor membrane celulare, inactivarii proteinelor, ruperii citoscheletului, degenerarii nucleului. Experimental, depolarizarea membranara este dependenta de temperatura. La temperature usor crescute (37 0C 450 C) apar mici leziuni tisulare si32

pot fi observate discrete modificari ale potentialului membranar de repaos si ale amplitudinii potentialului de actiune.Totusi, durata potentialului de actiune se scurteaza semnificativ iar vietza conducerii creste. In intervalul de temperature 45 50 0 C , se constata o depolarizare progresiva a potentialului membranar de repaos., iar amplitudinea potentialului de actiune scade.De asemenea automatismul anormal poate fi inregistrat, apare o pierdere reversibila a excitabilitatii tisulare iar viteza de conducere scade progresiv. La temperature mari (>500C) se observa o pierdere definitiva a excitabilitatii tisulare .

5.2 Crioablatia Crioablatia utilizeaza un cateter ghidabil si o consola speciala care sunt conectate printr-un cablu coaxial utilizat pentru a elibera oxid nitric fluid catre cateter si pentru a indeparta separat gazul din cateter. Cateterul de crioablatie are un segment terminal a carui temperatura poate fi scazuta pana la 850

C prin eliberarea de lichid refrigerant comprimat (N2O argon). Decomprimarea si

expansiunea refrigerantului (schimbarea de faza luchid-gaz) determina racirea bazata pe efectul Joule-Thompson. Efectul produs de crioablatie este secundar inghetarii tesutului. Efectele celulare ale crioablatiei Mecanismele ce creeaza leziunea datorata aplicarii de crioenergie sunt leziuni celulare directe si leziuni tisulare mediate vascular. Gheata se formeaza in mediul extracelular cand tesutul este racit la temparaturi intre 0 - 200C rezultand astfel un stres hiperton cu migrare consecutiva a apei din spatiul intracelular catre cel extracelular determinand in final zbarcirea celulei si lezarea constituentilor membrane plasmatice. Aceste efecte sunt reversibile daca se produce reincalzirea intr-o perioada scurta (30-60 secunde). Daca tesutul este racit la cel putin 40 0C , gheata se formeaza atat extracelular cat si intracelular.Gheata intracelulara rezulta in ruperea ireversibila a organitelor celulare si a membranei cu moarte celulara. Gheata intracelulara se poate propaga de la o celula la alta prin intermediul jonctiunilor gap.Reincalzirea atrage hemoragie de reperfuzie si un proces inflamator ca raspuns la eliberarea constituentilor din celulele moarte . Inghetarea tesutului determina vasoconstrictie, hipoperfuzie si necroza ischemica. Incalzirea ulterioara produce hiperemie cu permeabilitate vasculara crescuta si edem. Ruperea endoteliului duce la agregarea plachetara, formare de microtrombi si stagnare in microcirculatie.33

5. Insuficienta cardiaca - consideratii generale Insuficienta cardiaca congestiva (ICC) reprezinta este o maladie in continua crestere la nivel global mai ales in cadrul populatiei varstnice ce tinde sa atinga cote epidemice. Boala coronariana, hipertensiunea si diabetul zaharat constituie factori de risc majori. Progresele terapeutice facute in tratamentul bolii coronariene ischemice si sindroamelor coronariene acute au dus la cresterea numarului supravieturorilor cu disfunctie de ventricul stang care ar putea dezvolta insuficienta cardiaca. Masurile preventive elaborate in ultimii 25 de ani nu au dus la scaderea incidentei ICC. ICC este principala cauza de spitalizare in SUA la populatia peste 65 de ani. Tratamentul pacientilor cu insuficienta cardiaca reprezinta o adevarata povara economica pentru sistemele publice de sanatate din tarile dezvoltate intrucat IC este o boala cronica abordabila in maniera multidisciplinara. Acest lucru se realizeaza prin educarea pacientilor, tratamentul corect aplicat conform recomandarilor ghidurilor de management in vederea imbunatatirii raportului cost eficienta si cresterii calitatii vietii. Pacientii cu insuficienta cardiaca avansata reprezinta aproximativ 10% din totalul cazurilor de ICC; ei au cea mai mare mortalitate pe termen scurt si consuma cele mai multe dintre resursele financiare . Asadar insuficienta cardiaca este actualmente o problema de sanatate publica comunitara. Definitia insuficientei cardiace este inca dezbatuta in randul expertilor. Aceasta lipsa de claritate deriva din discrepanta dintre datele clinice (tahipnee,cardiomegalie,ritm de galop,raluri, retentie hidro-salina ) si datele de laborator ulterior determinate .Initial IC a fost descrisa cu sute de ani in urma ca o boala edematoasa. Medicii puteau controla congestia pulmonara si periferica doar cu ajutorul diureticelor.IC era o boala progresiva care sfarsea prin insuficienta biventriculara, anasarca, si insuficienta de organ datorata hipoperfuziei. Astazi IC simptomatica este caracterizata de intoleranta la efort (dispnee) si fatigabilitate insa de multe ori fara dovada certa a congestiei. Datele clinice au fost probabil culese initial de la pacientii aflati intr-un stadiu avansat al bolii care astazi reprezinta numai un subgrup din randul celor suferinzi de IC. Odata cu perfectionarea metodelor de masurare a parametrilor hemodinamici a devenit din ce in ce mai evident ca insuficienta cardiaca este asociata cu o reducere a debitului cardiac si cu o crestere a vasoconstrictiei periferice excesiva . Cu toate acestea, desi modelele de insuficienta cardiaca

34

cardiocirculator si renal explicau retentia excesiva de sare , ele nu au reusit sa explice evolutia progresiva a acestui sindrom. Conform figurii 12 - IC poate fi privita ca o boala progresiva care debuteaza dupa un eveniment declansator initial. In urma acestuia rezulta pierderea functiilor cardiomiocitelor ceea ce le impiedica sa genereze forta necesara unei contractii eficiente.

FIGURA 12 Istoria naturala a insuficientei cardiace

Evenimentul initiator se poate instala acut ca in cazul IM sau insidios ca in cazul suprasolicitarilor cronice de volum sau de presiune. Comun tutror acestor mecanisme este declinul functiei de pompa a inimii. Initial pacientii pot fi asimptomatici sau discret simptomatici responsabil pentru acest lucru fiind mecanismele compensatorii care se mobilizeaza. Desi benefice la debut, activarea sistemelor neurohormonale si citokinice vor duce in final la afectarea negativa a structurii si functiei cordului cunoscuta sub numele de remodelare cardiaca. Remodelarea cardiaca este capabila ea in sine sa duca la progresia insuficientei cardiace independent de statusul neurohormonal al pacientului.

35

5.1. Fiziopatologia insuficientei cardiace : mecanismele neurohormonale Mecanismele compensatorii descrise sunt : sistemul nervos simpatic, sistemul renina-

angiotensina-aldosteron responsabile de mentinerea debitului cardiac prin cresterea retentiei de sare si apa , cresterea contractilitatii, vasoconstricite arteriala periferica, activarea mediatorilor inflamatori responsabili de remodelarea si reparatia cardiaca. Activarea sistemului nervos simpatic

Scaderea debitului cardiac activeaza mecanismele compensatorii menite a mentine homeostazia cardiovasculara. Unul dintre acestea este sistemul nervos simpatic care se activeaza precoce in cadrul insuficientei cardiace. Aceasta este insotita de o scadere a tonusului parasimpatic figura 13. In conditii normale semnalele inhibitorii de la receptorii de inalta presiune din sinusul carotidian si arcul aorctic cat si cele de la receptorii cardiopulmonari de joasa presiune diminua fluxul simpatic. In acelasi timp descarcarile de la nivelul chemoreceptorilor si metaboreceptorilor musculari sunt principalele activatoare ale activitatii simpatice. La indivizii normali se constata o descarcare simpatica redusa in conditii de repaus si o mare variabilitatea a frecventei cardiace. Totusi datorita motivelor deja expuse , in contextul insuficientei cardiace apare o hiperactivitate simpatica ce duce la pierderea variabilitatii frecventei cardiace si la vasoconstrictie periferica semnificativa. La nivel plasmatic apare o crestere a concentratie de norepinefrina . Aceasta se datoreaza atat descarcarii excesive de catre terminatiile nervoase cat si scaderii preluarii neurotransmitatorului de catre neuroni.Nivelele plasmatice de norepinefrina sunt predictori ai mortalitatii la pacientii cu insuficienta cardiaca. In timp ce inima normala extrage norepinefrina din sangele arterial , la pacientii cu insuficienta cardiaca concentratia norepinefrinei de la nivelul sinusului coronar o depaseste pe cea arteriala indicand o crestere a stimularii adrenergice a inimii. Odata cu progresia insuficientei cardiace are loc o scadere a concentratiei de norepinefrina de la nivel cardiac. Acest lucru , desi incomplet elucidat, pare a fi datorat epuizarii neurotransmitatorlui de la nivelul terminatiilor nervoase cauzate de stimularea indelungata excesiva. In plus se constata o scadere a activitatii tirozin hidroxilazei miocardice , enzima limitanta de viteza in sinteza norepinefrinei la nivel cardiac.36

Cresterea activarii simpatice mediata de receptorii beta adrenergici duce la cresterea frecventei cardiace si a fortei de contractie a miocardului rezultand o crestere neta a debitului cardiac. In acelasi timp stimularea alfa adrenergica determina o crestere modesta a inotropismului si a vasoconstricitiei periferice. Cu toate ca stimularea beta adrenergica creste atat forta de contractie cat si pe cea de relaxare si mentine presiunea arteriala , nevoile energetice miocardice cresc, ceea ce poate intensifica ischemia atunci cand eliberarea oxigenului este restrictionata. Tonusul simpatic crescut poate facilita aparitia tahiacardiei ventriculare si chiar moartea cardiaca subita mai ales in prezenta ischemiei miocardice In concluzie , activarea simpatica poate furniza un suport adaptativ pe termen scurt, dar potential daunator pe termen lung.

37

FIGURA 13 - Mecanismele activarii simpatice generalizate si inhibitiei parasimpatice in insuficientacardiaca. A in conditii normale semnalele inhibitorii de la nivelul baroreceptorilor arteriali si cardiopulmonari detin rolul principal in reglarea tonusului simpatic. Contgrolul parasimpatic al inimii se afla sub controlul puternic al reflexului arterial baroceceptor. Activitatea eferentelor si nivelul catecolaminelor sunt scazute, iar variabilitatea frecventei cardiace este mare. B- odata cu progresia IC semnalele inhibitorii de la receptorii arteriali si cardiopulmonari scad ca intensitate astfel crescand semnalele excitatorii. Raspunsul net la acest dezechilibru este o crestere a tonusului simpatic, scaderea controlului simpatic si parasimpatic al frecventei cardiace si alterarea reglarii simpatice reflexe a rezistentei vasculare periferice. Ischemia peretelui anterior are in plus efecte stimulatorii simpatice. Ach=acetilcolina; SNC= sistem nervos central; E=epinefrina; Na+=sodiu; NE=norepinefrine

2 ) Sistemul renina-angiotensina-aldosteron Spre deosebire de sistemul nervos simpatic, componentele sistemului RAA se activeaza tardiv in evolutia insuficientei cardiace. Premisele acestei activari sunt hipoperfuzia renala, cantitatea scazuta de sodiu care ajunge la nivelul maculei densa, stimularea simpatica crescuta a rinichiului ce va creste eliberarea de renina de catre aparatul juxtaglomerular figura 14. Activitatea enzimatica a enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) se desfasoara majoritar la nivel tisular (90 %) ; restul de 10 % din activitatea sa se datoreaza formelor solubile gasite la

38

nivelul interstitului miocardului si al vaselor de sange. In insuficienta cardiaca ARNm pentru ECA, numarul situsurilor de legare ale ECA si activitatea ECA sunt crescute . Angiotensina II poate fi insa sintetizata si independent de ECA, respectiv pe calea mediata enzimatic de catepsina G si kalikreina. Productia tisulara de angiotensina II poate fi crescuta prin activarea chimazelor. Aceasta ultima cale este de o importanta majora mai ales la nivelul miocardului cand nivelele de angiotensina I si renina sunt crescute prin utilizarea IECA. Angiotensina II poate fi clivata generand angiotensina III si IV cu activitatea vasoconstrictorie importanta . Angiotensina II isi exercita efectele prin legarea de 2 receptori cuplati cu proteinele G numiti AT1 si AT 2. Receptorul predominant la nivel vascular este AT1 .Desi atat AT 1 cat si AT2 sunt prezenti la nivel miocardic, AT2 este receptorul dominant numeric la acest nivel. Localizarea celulara a AT1 la nivel miocardic este preponderent la nivelul terminatiilor nervoase, pe cand AT2 se gaseste majoritar la nivelul fibroblastelor si al interstitiului. Activarea AT1 duce la vasoconstrictie , crestere celulara, secretie de aldosteron si eliberare de catecolamine, pe cand stimularea AT2 duce la vasodilatatie, inhibarea cresterii celulare, natriureza si eliberare de bradikinina. S-a demonstrat ca in cazul insuficientei cardiace nivelul de ARNm si numarul de receptori AT1 sunt reglate negativ, pe cand densitatea de receptori AT2 este constanta sau creste. Desi are un beneficiu extrem de important pe termen scurt pentru mentinerea homeostaziei circulatorii, nivelul crescut de angiotensina II pe termen lung duce la fibroza cardica, renala si a altor organe. Angiotensina II poate inrautati statusul neurohormonal in sensul cresterii eliberarii excesive de norepinefrina de catre terminatiile nervoase libere si cresterea secretiei de aldosteron de catre zona glomerulosa. Nivelele cronic crescute de aldosteron duc la hipertrofie si fibroza vaselor si miocardului astfel contribuind la scaderea compliantei vasculare si la cresterea rigiditatii vaselor. In plus aldosteronul determina disfunctie endoteliala , disfunctie a baroreceptorilor si scaderea preluarii norepinefrinei de catre terminatiile nervoase, toate acestea contribuind la inrautatirea insuficientei cardiace. Mecanismul de actiune al aldosteronului la nivel cardiovascular pare sa implice si stresul oxidativ ceea ce rezulta in inflamatie in tesuturile tinta.

39

FIGURA 14 -

Sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Angiotensinogenul este sintetizat de

ficat. In circulatie este clivat de renina care este secretata in lumenul arteiolelor eferente de celulele aparatului juxtaglomerular. Renina cliveaza 4 aminoacizi din molecula de angiotensinogen formand angiotensina I; aceasta la randul sau este clivata de enzima de conversie a angiotensinei o enzima legata de membrana celulelor endoteliale rezultand angiotensina II. La nivelul zonei glomerulosa a corticosuprarenalei angiotensina II stimuleaza formarea de aldosteron. Sinteza de aldosteron mai este stimulata si de potasiu,corticotropina, catecolamine si endoteline.

5.2. Remodelarea cardiaca

Istoria naturala a evolutiei insuficientei cardiace a aratat ca remodelarea progresiva a ventriculului stang este direct legata de deteriorarea ulterioara a performantei ventricului stang si de o evolutie clinica mai putin favorabila a pacientilor cu insuficienta cardiaca. Procesul de remodelare a ventriculului stang are un important efect asupra biologiei cardiomiocitului, alterarilor de volum ale componentelor miocitare si non-miocitare si asupra geometriei si arhitecturii VS figura 15 .

40

FIGURA 15 Mecanisme adaptative functie de tipul suprasolicitarii

Alterarea proprietatilor biologice ale ventricului stang

In contextul insuficientei cardiace cardiomiocitele sufera o serie de alterari biologice ce pot duce la pierderea progresiva a functiei contractile. Printre acestea se numara scaderea expresiei genelor pentru lanturile grele de alfa miozina, cresterea concomitenta a expresiei genelor pentru lanturile grele de beta miozina , pierderea progresiva a miofilamentelor, alterarea proteinelor de citoschelet, alterarea mecanismului de cuplatie a excitatiei cu contractia si desensibilizarea semnalizarii beta adrenergice. Hipertrofia miocitelor cardiace41

Doua mari modele de hipertrofie cardiaca apar ca raspuns la suprasolicitarea hemodinamica. In suprasolicitarea de presiune are loc o aditie in paralel a sarcomerelor, o crestere a ariei de sectiune a miocitului si o crestere a grosimii peretelui VS. Acest tip de remodelare a fost denumit remodelare concentrica. Spre deosebire de acesta, in suprasolicitarea de volum, stresul parietal diastolic duce la o crestere a lungimii miocitului, cu aditia de sarcomere in serie ceea ce creeaza premisele dilatarii VS. Acest tip de remodelare a fost referit ca remodelare excentrica . In mod tipic, pacientii cu insuficienta cardiaca se prezinta cu dilatare de ventricul stang, cu sau fara subtiere parietala. Mioctitele acestui tip de ventricul par elongate, lucru caracteristic miocitelor supuse suprasolicitarii de volum. Hipertrofia miocitelor duce la anumite alterari ale fenotipului biologic secundare reactivarii unei serii de gene care normal sunt supresate in timpul vietii postnatale. Reactivarea acestor gene fetale , asa numitul program genic fetal este insotita de scaderea expresiei unor gene normal prezenta in inima adulta. Activarea acestui program poate contribui la disfunctia miocitara intalnita in insuficienta cardiaca. Stimulii pentru activarea programului genic fetal sunt reprezentati de stresul mecanic/intindere, neurohormoni (norepinefrina, AG II ), citokine inflamatorii, (TNF, IL-6), alte peptide si factori de crestere si specii reactive de oxigen .Acesti stimuli apar atat local la nivelul miocardului, unde exercita efecte autocrine/paracrine, cat si sistemic unde exercita efecte endocrine. Stadiul precoce al hipertrofiei miocardice este caracterizat de cresterea numarului de miofibrile si mitocondrii ca si de expansionarea mitocondriilor si a nucleilor. In acest stadiu miocitele sunt mai mari decat cele normale si inca isi pastreaza organizarea celulara. Odata ce hipertrofia continua, numarul de mitocondrii creste, ca si numarul de elemente contractile pe arii celulare limitate. Celulele supuse hipertrofiei de durata au un grad mai mare al dezorganizarii celulare precum nuclei mariti de volum cu membrane intens faldurate insotite de dizlocuirea miofibrilelor adiacente si rupturi in banda Z. Stadiul tardiv al hipertrofiei este caracterizat de pierderea elementelor contractile, rupturi importante ale benzii Z si distrugerea paralelismului normal al sarcomerelor insotite de dilatarea si cresterea tortuozitatii tubulilor T figura 15.

42

FIGURA 16- A. stadiul precoce al hipertrofiedi cardiace este caracterizat de cresterea numarului demiofobrile si mitocondrii ca si de cresterea dimensiunilor mitocondriilor si nucleilor. Celulele musculare sunt mai mari decat in mod normal, dar organizarea celulara este pastrata. Intr-un stadiu mai avansat de hipertrofie (B) cresterea preferentiala a numarului sau dimensiunilor unor organite (mitocondrii) ca si adaugarea necontrolata de noi unitati contratile in arii localizate ale celulei rezulta in modificari minore ale organizarii si conturului celular. C celulele supuse hipertrofiei de durata au un grad mai avansat de dezorganizare celulara nuclei mult mariti. Membrane lobulate, care deplaseaza miofibrilele adiacente si determina distrugerea benzii Z D stadiul tardiv al hipertrofiei este caracterizat de pierderea elementelor contractile si ruperea benzii Z , distrugerea paralelismului sarcomerelor , depunerea de tesut fibros si dilatarea si cresterea tortuozitatii tubulilor T

Studiile efectuate pe cord prelevat de la pacienti cu insuficienta cardiaca terminala au demonstrat o prelungire anormala a potentialului de actiune, ca si scadere a fortei de contractie si relaxare. Curentul de Ca intracelular tranzitor are o crestere atenuata reflectand o furnizare scazuta

43

FIGURA 16 Mecanisme adaptative in functie de tipul suprasolicitarii

de Ca catre aparatul contractil . Modificari ale cantitatii/ statusului fosforilarii proteinelor reglatorii ale Ca joaca un rol important in disfunctia contractila a miocitelor insuficiente. SUMAR AL REMODELARII CARDIACE Alterari ale proprietatilor biologice ale miocitelor Cuplarea excitatiei cu contractia Expresia lantului greu de miozina (fenotip fetal ) Desensibilizare beta adrenergica Hipertrofie Miocitoliza Proteine de citoschelet Modificari miocardice Necroza Apoptoza Autofagie Alterari ale matricei extracelulare Degradarea matricei Fibroza miocardica Alterari ale geometriei ventriculului stang Dilatare VS Cresterea sfericitatii VS Subtierea peretelui VS Incompetenta valvulara mitrala

Anomalii ale proteinelor contractile Activitatea ATP-azei fibrilare este scazuta in cordul pacientilor a caror cauza de deces a fost insuficienta cardiaca. Aceasta alterare poate fi explicata printr-un shift catre modelul fetal al izoformei lantului greu de miozina in hipertrofia cardiaca si insuficienta. La rozatoare, in hipertrofia indusa de presiune si dupa infarct miocardic se constata o ereexprimare a izoformei fetale V3 a miozinei cu activitate ATP-azica scazuta si o expresia scazuta a isoformei V1. Odata cu dezvoltarea44

tehnicii de polimerizare in lant s-a putut demonstra ca in inima umana normala lanturile grele de alfa miozina ocupa aproximativ 33 %, in timp ce in cordul adult insuficient doar 2%. La pacientii tratati cu beta blocante si cu imbunatatire consecutiva a functiei VS s-a constatat o crestere a raportului alfa/beta miozina, lucru neobservabil la cei la care disfunstia ventriculara a persistat. O alta modificare importanta a proteinelor contractile care contribuie la disfunctia contractila este proteoliza miofilamentelor (miocitoliza). Biopsiile miocardice de la pacientii cu insuficienta cardiaca stadiu avansat au aratat o reducere semnificativa a volumului miofibrileleor per celula ceea ce poate contribui la decompensarea cardiaca. Alterari ale expresiei sau activitatii proteinelor miofibrilare reglatorii au fost de asemenea propuse ca mecanisme ale scaderii contractilitatii. Acestea includ modificari ale lanturilor usoare de miozina si ale complexului troponina-tropomiozina. Modificari ale lanturilor usoare de miozina s-au constatat in cordul pacientilor supus supraincarcarii mecanice. In cordul adult normal troponina T este exprimata ca o singura isoforma (cTnT3). Totusi in cordul pacientilor cu insuficienta cardiaca stadiu terminal isoformele fetale TnT1 si TnT4 sunt exprimate la niveluri crescute ceea ce poate duce la o scadere a tensiunii active maxime. Alterari ale miocardului in insuficienta cardiaca Alterarile care apar in miocardul insuficient pot fi clasificate in acelea care afecteaza volumul cardiomiocitelor si cele care afecteaza volumul si compozitia matricei extracelulare. In privinta primei categorii s-a demonatrat ca mecanismele responsabile implica pierderea de miocite prin necroza, apoptoza sau autofagie .

Necroza

Necroza este o forma accidentala de moarte celulara care apare ca urmare a unei injurii miocardice extreme. Marca necrozei este ruptura celulara care este in general precedata de distensia organitelor celulare, degradarea haotica a ADN-ului celular si hiperemia celulara toate acestea culminand cu ruptura membranei plasmatice. La nivelul cordului, cresterea permeabilitatii membranei celulare permite intrarea Ca in celula, expunand proteinele contractile unei cantitati crescute a acestui activator , care in schimb initiaza interactiuni puternice intre proteinele45

contractile . Necroza celulara apare in boala cardiaca ischemica, injuria miocardica, expunerea la toxine, infectie,inflamatie. Activarea neurohormonala poate duce de asemenea la necroza celulara( angiotensina II, norepinefrina ). Spre deosebire de apoptoza, ruptura membranei celulare din necroza elibereaza continutul intracelular ceea ce atrage o reactie inflamatorie puternica cu recrutarea granulocitelor, macrofagelor ca si a fibroblastelor secretante de colagen la locul injuriei. Aceasta rezulta in cicatrice fibrotica care poate altera structural si functional proprietatile miocardului. Apoptoza

Apoptoza sau moartea celulara programata este un mecanism evolutionist care permite organismelor multicelulare sa distruga selectiv anumite celule printr-un program de sinucidere celulara foarte riguros. Ansamblul de proteine responsabile de declansarea apoptozei este preprogramat in genomul celulelor destinate a muri. Totusi, in circumstante patologice precum ischemia acuta si/sau cardiomiopatia dilatativa programul apoptotic poate fi declansat haotic rezultand intr-o moarte celulara nepotrivita. Apoptoza necesita energie si activarea unei cascade biochimice. Acestea sunt implicate in declansarea si executarea unor cai intrinseci (mitocondriale) si extrinseci (mediate de receptori ai mortii celulare) ce vor duce in final la activarea executantilor finali caspazele. Spre deosebire de balonizarea celulara care caracterizeaza necroza in timpul apoptozei, celulele se sbarcesc si eventual se rup in mici fragmente acoperite de membrana celulara. Acestea din urma contin cromatina condensata demunita corpi apoptotici. Mentinerea integritatii celulare pana in stadii avansate ale apoptozei permite celulei sa fie ingurgitata de macrofage impiedicandu-se astfel raspandirea continutului intracelular reactiv ceea ce previne activarea mecanismelor inflamatorii. O diferenta notabila intre apoptoza si necroza este modul in care este degradat ADN-ul. In necroza, ADN-ul este rupt in fragmente de dimensiuni aleatorii in timp ce in distrugerea mediata de endonucleaza ADN-ul este rupt in fragmete multiplu de 180-200 perechi de baze azotate. Tot in apoptoza clivajul ADN-ului se produce dinspre capatul 3. Standardul de aur pentru evidentierea apoptozei este identificarea ultrastructurala a condensarii cromatinei, caracteristica morfologica cea mai precoce . Datorita costului foarte ridicat al tehnicilor de microscopie electronica utilizate pentru acest demers, in practica se utilizeaza mai frecvent metoda deoxinucleotidil transferazei terminale.46

Apoptoza miocitara apare in cordul uman insuficient. O multime de factori printre care activitatea catecolaminica mediata de receptorii beta 1 , angiotensina, speciile reactive de oxigen, NO, citokinele inflamatorii, stresul mecanic, pot declansa in vitro apoptoza. Mai mult, activarea fie a caii intracelulare fie a caii extracelulare duce la dilatarea VS si decompensare . Autofagia

Autofagia se refera la procesul homeostatic celular de sechestrare a organitelor celulare si a proteinelor intracelulare imbatranite in vezicule cu dubla membrana (autofagozom), in timp ce continutul este livrat catre lizozomi pentru degradare. Atunci cand autofagia intereseaza distrugerea celulei in totalitate este denumita moarte celulara autofagica. Aceasta este crescuta in miocardul hipertrofiat, insuficient si hibernant . In cordul suprasolicitat de presiune forma predominanta de moarte celulara este autofagia si oncoza.

In anumite circumstante distinctia intre necroza si apoptoza este clara, dar in insuficienta cardiaca aceasta limita este deseori dificil de trasat. Mecanisme similare pot opera in ambele tipuri de moarte celulara. Spre exemplu moartea celulara care incepe ca apoptoza poate degenera in necroza daca depletia de ATP duce la ruperea celulei inainte ca aceasta sa fie fagocitata de macrofage. In cele din urma ceea ce determina soarta cardiomiocitului este intensitatea si/ sau rapiditatea injuriei, gradul de expresie al proteinelor pro si antiapoptotice din aval ,ca si de gradul de supraincarcare cu Ca al celulei si nivelele intracelulare de ATP.

Matricea extracelulara Alterarile in matricea extracelulara constituie alt mecanism adaptativ important din timpul remodelarii cardiace. Matricea extracelulara este compusa dintr-o retea de colagen fibrilar care inconjoara miocitele , proteoglicani, glicozaminoglicani, si molecule de semnalizare biologica. Colagenul fibrilar majoritar este cel de tip I si III. Organizarea colagenului fibrilar asigura integritatea structurala si atasamentul miofibrilelor in miocit prin interactiunea dintre citoschelet, integrine si colagen. In timpul remodelarii cardiace , modificarile care apar in matrice sunt47

modificari ale sintezei , degradarii si legaturilor colagenului fibrilar, ca si pierderea benzilor de colagen care unesc miocitele. Markeri crescuti ai turnoverului colagenului au fost evidentiati la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa. La pacientii cu cardiomiopatie dilatativa ischemica sau idiopatica peptidul seric N-terminal al colagenului de tip III (PIIINP) este un predictor independent al mortalitatii. La 6 luni de tratament cu spironolactona atat PIIINP cat si PINP au fost scazute sugerandu-se astfel ca aldosteronul ar juca un rol in modificarile matricei extracelulare.

Fibroblastele cardiace si celulele mastocitare Fibroblastele cardiace ,care reprezinta peste 90 % din populatia celulara cardiaca nonmiocitara, sunt principalele celule responsabile de secretia componentelor matricei extracelulare precum colagen I, IIIsi IV, laminina si fibronectina . ca raspuns la stresul mecanic si/sau activarea neurohormonala. Un subset de fibroblaste sufera conversia fenotipica in miofibroblaste caracterizate prin expresia crescuta a miozinei alfa specifice muschiului neted si activitate secretorie crescuta. Miofibroblastele migreaza in aria de injurie celulara unde sunt responsabile de secretia de colagen si de contractia/realinierea fibrelor de colagen nou sintetizate. Astfel ele joaca un rol important in formarea tesutului cicatricial la locul injuriei. Celulele mastocitare derivate din maduva osoasa au rol in remodelarea matricei extracelulare. Ele sunt localizate majoritar imprejurul vaselor sangvine si printre miocite unde sunt capabile sa elibereze citokine profibrotice si factori de crestere care influenteaza remodelarea matricei extracelulare. Asa cum am aratat mai sus una dintre trasaturile insuficientei cardiace avansate este cresterea progresiva a continutului in colagen al cordului (fibroza miocardica). Studiile pe miocard uman insuficient au aratat o crestere cantitativa a colagenului I,III,VI si IV, fibronectina, laminina si vimentina iar raportul colagen tip I/tip III este scazut la pacientii cu cardiomiopatie ischemica. Mai mult exista o pierdere a conexiunii dintre fibrele de colagen si miocite si o pierdere a legaturilor incrucisate dintre fibrele de colagen. Aceasta din urma este resposabila de dilatarea ventriculara consecutiva injuriei miocardice. Acumularea fibrelor de colagen poate sa apara pe o baza reactiva in jurul coronarelor intramurale si in spatiul interstial fara a implica si moartea miocitelor. Alternativ, acumularea de colagen poate sa apara ca o cicatrice microscopica dezvoltata ca raspuns la necroza miocitara. Aceasta fibroza de inlocuire este o adaptare la pierderea de parenchim si este prin urmare48

esentiala pentru pastrarea integritatii cordului. Cantitatea crescuta de tesut fibros creste rigiditatea miocardica care duce la o scadere a scurtarii miocardice pentru o postsarcina data. In plus, fibroza miocardica creeaza substratul pentru aritmiile atriale si ventriculare care pot duce la moarte cardiaca subita. Desi nu este cunoscuta intreaga gama de molecule activatoare ale fibroblastelor , multi dintre hormonii clasic descrisi (angiotensina II , aldosteron), si citokine (TGF beta, cardiotrofina) sunt suficienti pentru a determina activarea fibroblastica. Utilizarea IECA, a beta blocantelor, antagonistilor de receptori de aldosteron a fost asociata cu o scadere a fibrozei miocardice in modelele experimentale. Desi initial se credea ca matricea extracelulara este o componenta statica in insuficienta cardiaca din ce in ce mai multe dovezi arata ca in aceasta boala are loc o activare a enzimelor colagenolitice denumite matrix metaloproteinaze (MMP). Desi majoritatea speciilor MMP sunt crescute in IC , totusi cantitatea de MMP 1 este semnificativ redusa TABEL . Mai mult, nivele diferite de MMP 2 au fost observate in miocardul insuficient de origine ischemica sau nonischemica. Diferenta intre activitatea MMP si TIMP favorizeaza o activare persistenta a MMP , proteoliza crescuta a matricei extracelulare, si dilatare progresiva de VS. Conceptual este de asteptat ca dezorganizarea matricei extracelulare sa duca la dilatare ventriculara si la subtierea peretelui ventricular ca un rezultat al realiniamentului intramural precum si la disfunctie de ventricul stang rezultata din contractia asincrona. Degradarea matricei extracelulare este de asemenea controlata de anumte glicoproteine denumite inhibitori tisulari ai matrix metaloptoteinazelor (TIMP) capabile sa se lege si sa regleze activitatea matrix metaloproteinazelor. Familia TIMP este alcatuita din 4 membri distincti TIMP -1,-2,-3,-4 fiecare dintre acestea fiind exprimata in mod constitutiv de catre fibroblastele cardiace . TIMP -1,-2,-3,-4 sunt proteine secretate ce actioneaza ca inhibitori naturali ai MMP , desi gradul de inhibitie este variabil intre cei 4 membri.SUMAR AL REMODELARII MATRICEI EXTRACELULARE IN INSUFICIENTA CARDIACA

49

NUME

NUMAR SUBSTRAT/FUNCTIE

ABUNDENTA/ACTIVITATE IN CARDIACA INSUFICIENTA

COLAGENAZE Colagenaze interstitiale Colagenaza 3 Colagenaza neutrofilelor GELATINAZE Gelatinaza A Gelatinaza B MMP - 1 MMP-13 MMP - 8

Colagen I,II,III,VII, componente ale membranei bazale scazut Colagen I,II,III crescut Colagen I,II,III,componente ale membranei bazale MMP - 2 MMP 9 Gelatine,colagen IV,V,XIV,componente ale membranei bazale Fibronectina,laminina,colagen crescut crescut crescut/nemodificat crescut

STROMELIZINE

III,IV,IX si activarea MMP Stromelizina 1 MMP 3 MMP tip Colagen membranar I,II,III,fibronectina,laminina1,activeaza pro MMP2 si pro MMP 13 MT1-MMP MMP 14

Alterarea structurii VS in insuficienta cardiaca Modificarile biologice ce au loc la nivel miocitului insuficient , ca si la nivelul miocardului insuficient sunt responsabile de dilatarea si disfunctia de ventricul stang care apar pe parcursul remodelarii cardiac figura 17. Multe dintre alterarile miocardice pot contribui la agravarea insuficientei cardiace. Una dintre primele constatari arata ca un cord insuficient nu este numai dilatat ci are si forma sferica. De rmarcat ca forma ventricului stang se modifica de la eliptica la sferica ceea ce va rezulta in cresterea stresului meridional al peretelui VS creand o noua povara energetica50

pentru cordul deja insuficient. Intrucat incarcarea telediastolica a VS contribuie semnificativ la postsarcina pe care VS trebuie sa o infrunte la debutul sistolei se intelege ca insasi dilatarea VS va contribui la cresterea cheltuielii energetice a VS . Aceasta nu face decat sa agraveze pauperitatea energiei miocardului insuficient. In context de remodelare ventriculara apare atat cresterea volumului telediastolic al VS cat si subtierea peretelui acestuia. Aceasta din urma impreuna cu cresterea postsarcinii cauzata de dilatarea ventriculara pot duce la scadera considerabila a debitului cardiac. Stresul parietal crescut poate determina expresia genelor activate de stress (angiotensina II, endotelina si TNF) sau/si a cailor de semnalizare pentru hipertrofie. Mai mult, valoarea crescuta a stresului parietal telesistolic poate determina episoade tranzitorii de hipoperfuzie subendocardica ceea ce agraveaza disfunctia VS, creste stresul oxidativ, si activeaza o familie de gene care sunt sensibile la generarea de radicali liberi (TNF si IL -1 beta ) . O alta problema care rezulta in urma dilatrii ventriculare este separarea fasciculelor muschilor papilari ceea ce va crea conditiile regurgitarii mitrale functionale. Aceasta contribuie semnificativ la supraincarcarea hemodinamica a VS. Luate impreuna, suprasolicitarile mecanice ale VS pot creste dilatarea ventriculara, scazand consecutiv debitul cardiac si crescand supraincarea hemodinamica. Oricare dintre acestea pot contribui la agravarea disfunctiei de VS independent de statusul activarii neurohormonale a pacientului.

51

FIGURA 17 - Fiziopatologia insuficientei cardiace

Energia cardiaca Studiile concentratiei ATP-ului miocardic din cordul uman cu insuficienta cardiaca terminala au aratat ca rezerva totala de adenin-nucleotide (ATP,AMP si AMPc ), activitatea CK (necesara pentru sinteza ATP ) concentratiile creatin fosfatului (CrP) si raportul CrP/ATP sunt toate scazute. In plus s-au constatat niveluri scazute de creatin fosfokinaza ceea ce ar incetini conversia fosfocreatinei. Desi mai multe mecanisme au fost propuse pentru a explica scadera ATP in IC , cel care a primit cea mai multa atentie se referea la modificarea substratului energetic utilizat . In conditii normale , inima adulta isi procura majoritatea energiei din oxidarea acizilor grasi la nivelul mitocondriei . Genele implicate in aceasta cale metabolica cheie sunt reglate transcriptional de membrii ai superfamiliei de receptori nucleari, si anume de receptorii activati ai proliferarii peroxizomilor (PPAR ) si de receptorul nuclear coactivator - PPARgama coactivator -1 alfa (PGC-1 alfa ). In modele experimentale de insuficienta cardiaca se constata o scadere initiala a oxidarii acizilor grasi secundara reglarii negative a genelor metabolizante de acizi grasi ,ca si o scadere a metabolismului glucozei cu o conversie catre metabolismul glicolitic. Utilizarea inhibitorilor de acizi grasi a dus la imbunatatirea clasei functionale , a capacitatii de efort, a calitatii vietii si a fractiei de ejectie in comparatie cu utilizarea singulara a terapiei medicamentoase standard52

pentru IC. Astfel s-a crezut ca trecerea la metabolismul glicolitic este benefica in insuficienta cardiaca. Scaderea rezervei de flux coronarian poate contribui la dezechilibrul dintre producerea si consumul de energie in mod special in zonele subperfuzate de miocard subendocardic. Reducerea energiei eliberate de hidroliza libera a ATP-ului si reducerea efectelor alosterice ale concentratiilor scazute de ATP sunt importante in depletia energetica a miocardului insuficient. In plus fata de furnizarea energiei pentru contratia miocardica, ATP-ul mai exercita efecte reglatorii importante care accelereaza activitatea pompelor si schimbatorilor ionici. De asemenea inhiba interactiunea dintre filamentele de actina si miozina Aceste efecte alosterice ale ATP ului apar la concentrii mai mari decat acelea care sunt utilizate ca substrat energetic , asa ca modificari minore ale ATP-ului in cordul insuficient pot fi de importanta fiziopatologica. Depletia ATP afecteza deopotriva si relaxarea.

Reversibilitatea remodelarii VS Studiile clinice au aratat ca terapia medicala si cea bazata pe dispozitive destinate insuficientei cardiace au efecte favorabile asupra remodelarii cardiace in sensul ca pot contribui la stabilizarea si/sau recuperarea masei si dilatarii VS. Acest proces de remodelare ventriculara care cuprinde o intreaga gama de modificari la nivel molecular , celular, tisular si de organ a fost denumit revers remodelare . Desi mecanismul precis al reintoarcerii catre forma si dimensiunea normala a VS nu sunt pe deplin cunoscute este un consens asupra parametrilor care revin la valori de baza ca urmare a terapiei farmacologice sau a celei bazate pe dispozitive. Spre exemplu, pacientii tratati cu beta blocante si care au avut o imbunatatire a FEVS au demonstrat de asemenea o crestere a nivelului de SERCA2A si a lantului greu de alfa-miozina precum si o scadere a lantului greu de beta miozina. Prin urmare terapia cu beta blocante este asociata cu o schimbare a expresiei genice miocardice. Aceleasi constatari au fost valabile in urma examinarii cordului dupa terapia cu IECA, dispozitive de asistare ventriculara sau dispozitive de suport cardiac ceea ce sugereaza existenta unui program genic asociat remodelarii ventriculare. In fapt, la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa si dispozitiv de asistare ventriculara insotit de un tratament medical cu IECA, blocanti de receptori de angiotensina, antagonisti de aldosteron, beta blocante urmate de terapia cu agonist de receptor beta adrenergic (clenbuterol) acesta a rezultat intr53

o recuperare miocardica suficienta cat sa permita explantarea dispozitivului de asistare ventriculara , imbunatatirea calitatii vietii si lipsa recurentei insuficientei cardiace intre 1-4 ani de la explantul dispozitivului. Desi multe dintre elementele recuperarii miocardice au fost descrise individual nu este pe deplin elucidat cum sunt coordonate scaderea masei VS si a dilatarii ventriculare in timpul acestui proces. Totusi , din experienta clinica se poate afirma ca exista o limita a procesului de remodelare ventriculara fie ca tratamentul este unul medical fie unul interventional. Determinanti celulari si moleculari ai recuperarii miocardice IECA Defect miocitar Hipertrofie Miocitoliza Cuplare Scazuta ND excitatie- Crescuta Beta blocant Scazuta Scazuta Crescuta Scazuta ND Crescuta DAV Scazuta Scazuta Crescuta Scazuta Crescuta Crescuta DSC Scazuta ND Crescuta Scazuta ND Crescuta

contractie Expresia genelor fetale Scazuta Proteine de citoschelet ND Contractilitate ND

miocitara Defecte miocardice Necroza miocitara Scazuta Scazuta Scazuta Apoptoza miocitara Scazuta Scazuta Scazuta Activarea MMP Scazuta Scazuta Scazuta Fibroza Scazuta Scazuta Scazuta Dilatare VS Stabilizata Scazuta Scazuta IECA inhibitor enzima conversie angiotensina, DAV- dispozitiv de asistare dispozitiv de suport cardiac, ND- nedeterminat

Scazuta Scazuta Scazuta Scazuta ventriculara, DAC-

6.Tahicardiomiopatia forma reversibila de insuficienta cardiaca Particularitati ale remodelarii electrice si morfologice 6.1 Remodelarea atriala

54

Remodelarea atriala cuprinde anumite modificari ale functiei si structurii atriale care pot fi datorate anumitor boli precum fibrilatia atriala si insuficienta cardiaca. . Printre aceste modificari se numara alterari ale proprietatilor electrofiziologice atriale, ale dimensiunilor atriale, ale ultrastructurii si ale secretiei peptidului natriuretic atrial.

Din practica clinica se stie ca fibrilatia atriala este o aritmie progresiva in termeni de frecventa si numar de episoade la pacientii la care aceasta se prezinta ca fibrilatie paroxistica. Mai mult , conversia electrica sau farmacologica a fibrilatiei atriale la ritm sinusal este cu atat mai dificila cu cat durata persistentei anterioare tratamentului a fost mai lunga. Prin urmare , aritmia insasi genereaza anumite modificari electrice si structurale atriale ceea ce explica caracterul sau perpetuu.

Tahicardiile supraventriculare cronice incesante sau FibA pot determina insuficienta cardiaca cronica. Pe de o parte aceasta este datorata ritmului ventricular rapid si neregulat dar si absentei contractiei atriale (atrial kick) .Rezultatul este o forma particulara de insuficienta cardiaca, tahicardiomiopatia.Totusi acest diagnostic este destul de dificil de formulat intrucat multi pacineti pot prezenta la momentul diagnosticului si alte cauze concurente de cardiomiopatie. Insa acest diagnostic este foarte probabil ori de cate ori bolile cardiace de fond sunt absente, iar functia cardiac se imbunatateste semnificativ odata cu incetarea tahiaritmiei. In acest sens, un mare numar de pacienti diagnosticati cu CMD idiopatica sufera totusi de tahicardiomiopatie. Disfunctia ventriculara stanga s-a constatat la pacientii cu FibA si cord normal, iar FEVS s-a imbunatati semnificativ dupa ablatia de fascicule His.

6.1.1.Remodelarea electrica

55

Dupa cum am aratat mai sus (v. Cap 1&2) succesiunea activarii electrice atriale este cea care initiaza depolarizarea normala a cordului si sta la baza concordantei si sincroniei cuplarii excitatiei cu contractia. O serie de anomalii de formare si conducere a impulsului electric stau la baza remodelarii electrice atriale. In urma studiilor clinice experimentale s-a constatat ca fibrilatia atriala induce o scurtare a perioadei refractare atriale, iar dupa conversia la ritm sinusal aceasta se alungeste Aceasta alterare se datoreaza reducerii nete a curentilor intracelulari de Na si Ca , cresterii curentilor extracelulari de K (Ito ) cat si combinarii acestor doua mecanisme. Astfel Yue et all. au demonstrat pe model canin o scadere a tipului L de curent de Ca si a curentului extracelular tranzitoriu de K ; aceste date au fost confirmate de scaderea expresiei de ARNm .pentru subunitatea alfa a canalului Ca de tip L ca si a Kv4.3 . Scaderea Ito rezulta in pierderea adaptarii fiziologice a potentialului de actiune la frecventa cardiaca. Persistenta tahiaritmiei altereaza utilizarea intracelulara a Ca. Atat tahiaritmia cat si ICC reduc curentul de Ca tip L.Tahiaritmia reduce mai putin durata potentialului de actiune in prezenta ICC deoarece insasi ICC reduce curentul de Ca tip L. Totusi, aceasta nu explica mentinerea adaptarii PRE la frecventa cardiaca si nici scaderea vitezei de conducere in contextual prezentei tahiaritmiei si a ICC concomitente. Interactiunea dintre ICC si tahiaritmie nu pare a fi datorata acutizarii ICC de insuficienta cardiaca indusa de tahiaritmie deoarece autorii nu au gasit alterari hemodinamice semnificative intre cele de grupuri de studiu ( numai ICC versus ICC+Tahiaritmie). In prezenta insuficientei cardiace, tahiaritmia nu are niciun efect asupre vulnerabilitatii atriale, dar se asociaza mai frecvent cu o prevalenta mai mare a FiA prelungite . Prezenta disfunctiei canalului de Ca de tip L este confirmata de observatia conform careia cardiomiocitele atriale au un raspuns inotrop pozitiv scazut la administrarea de izoprenalina, aceasta nedatorandu-se unei activitati scazute a sistemului de semnalizare dependent de receptorii beta adrenergici. Prin aceasta , remodelarea electrica atriala este diferita de cea ventriculara car