T2 - Via Das Pentoses

8/19/2019 T2 - Via Das Pentoses

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FMUP - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Bioquímica do Metabolismo 2014/2015

Beatriz Silva 1

Desgravada

4a aula teórica: Via das Pentoses

Beatriz Silva

A via das pentoses, muitas vezes aparece nos livros como sendo uma via alternativa deobtenção de glicose mas não é pois o ciclo dos produtos que vamos obter e o interesse da vianão são os mesmos que os da glicólise. Na glicólise há, normalmente, a quebra da glicose emduas moléculas de piruvato, formando-se ATP e NADH, enquanto na via das pentoses vamoster duas fases e, fundamentalmente, temos como produtos o NADPH e a ribose, sob a formade fosfato de ribose (mais tarde vamos ver que esta não é exatamente a sua forma ativa) que éimportante para ser incorporada nos ácidos nucleicos, nucleotídeos, nomeadamente nasíntese das bases púricas e pirimídicas que começa exatamente com o PRPT. Portanto, a

síntese quer das bases púricas quer das pirimídicas vai depender da via das pentoses,nomeadamente dos fosfatos de pentoses. O NADPH vai ser importante para aquilo a quevamos chamar de sínteses redutoras (síntese do colesterol, síntese dos ácidos gordos, ...). Estavia é muito importante na defesa antioxidante devido a este NADPH que se vai formar.

Ao contrário do NADH, que é fundamentalmente para obtenção de energia (vai, na cadeiatransportadora de eletrões originar ATP), o NADPH não é uma molécula utilizada na obtençãode energia mas apresenta outros fins abaixo descritos:

O facto de ter aquele fosfato, sendo NADPH e não NADH, faz comque sejam moléculas diferentes e tenham destinos completamentediferentes!

É frequente distinguirmos, na via das pentoses, duas fases:o

1a fase – fase irreversível – caracterizada por reaçõesque são fisiologicamente irreversíveis. Caracteriza-se pelaatuação das desidrogénases e forma-se o NADPH (só se formanesta fase!) e o 5-fosfato de ribulose que, mais tarde, vai darorigem a fosfato de ribose.

A 1a desidrogénase vai atuar sobre o fosfato de glicose (nãointeressando se é a forma α ou β) no C1 e vai retirar dois H e,portanto, passa de um álcool para, não propriamente umacetona mas mais concretamente uma gliconolactona, ou, sequiserem, um éster interno de um ácido com um álcool,passando de um grupo OH para um grupo COO. Esta 1a desidrogenação será a desidrogenase do fosfato de glicose oudesidrogénase do 6-fosfato de glicose.

De seguida ocorre uma entrada de H2O, para abrir o anel,passa da lactona, que era o éster interno para o ácido mais o




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álcool e, portanto, passamos a ter o 6-fosfogliconato [os ácidos -ónicos, carbono 1;ácidos -urónicos, carbono 6]. Como aqui a transformação se deu no carbono 1,portanto é um ácido -ónico e, como veio da glicose, ácido glicónico ou gliconato.(Apresentado no ppt sob a forma de sal). A enzima, provoca a entrada de H2O, sendo,deste modo, uma hidrólase, abre o anel de lactona permitindo que a seguir possa

ocorrer a 2a desidrogenação. Esta 2a desidrogenação, pela desidrogénase do 6-fosfogliconato, é uma desidrogenação seguida de descarboxilação. Quando se removeestes dois hidrogénios forma-se um composto que é relativamente instável e seguelogo uma descarboxilação, é por isso, aquilo a que chamamos de oxidaçãodescarboxilativa ou descarboxilação oxidativa e forma-se o 5-fosfato de ribulose.Portanto, saiu CO2 e, em vez de 6 carbonos passamos a ter 5. Resumindo: a 1a desidrogénase dá a gliconolactona, entra água, dá o gliconato e, depois, há uma 2a desidrogenação, mais uma vez com formação de NADPH (2 NADPH por cada moléculade glicose), saiu CO2 e obteve-se fosfato de ribulose, terminando, assim, esta fase. 2desidrogénase + 1 hidrólase = 6-fosfato de ribulose + 2 NADPH + CO2.

Esta via é controlada fundamentalmente pela insulina e pelo consumo de NADPH.

Como o produto principal é o NADPH (o fosfato de glicose pode ser obtida pela faseregressiva) normalmente é o seu consumo que faz estimular esta via metabólica e,portanto, quando o NADPH aumenta, a 1a desidrogénase, desidrogénase do 6-fosfatode glicose, é inibida, impede que prossiga a via das pentoses. Pelo contrário, quando háconsumo de NADPH, rapidamente a enzima fica ativa e a reação decorre. Deste modo,um dos principais pontos de controlo desta via é a 1a enzima, que depende dapresença de NADPH (quando este não existe fica ativa, quando existe fica inibida),garantindo assim que é o produto final que vai controlar a reação. Para além disso,como durante o período de estado limitado em que há insulina, temos uma série devias metabólicas de síntese que estão ativas, a própria insulina também induz a síntesedas duas desidrogénases para garantir que temos NADPH suficiente para que se possa

dar essas sínteses que vai necessitar de NADPH (como falamos nas aulas de grupo, dasíntese de ácidos gordos e da síntese de colesterol, que estão mais ativas quando ainsulina está aumentada, em ambos os casos há gasto de NADPH e, portanto, a própriainsulina vai ativar essas vias e a sínteses destas desidrogénases, permitindo que hajamaior produção de NADPH necessário nessa altura).

O fosfato de ribose forma-se a partir deste fosfato de ribulose. É um produto quetanto se pode dizer que é da fase reversível como da fase irreversível. Forma-se a partirdo fosfato de ribulose por isomerização. O que acontece é que a ribulose é uma cetose

e a ribose é uma aldose e, portanto, temos quemudar este grupo ceto para o carbono 1, para aforma de aldeído. Isto acontece de uma forma

relativamente simples, mais ou menos semelhanteà conversão de citrato a isocitrato, havendo umaentrada é uma saída de H2O. Neste caso não hánem entrada nem saída de água, havendo apenasuma isomerização: esta isomerase das pentosesfosfatadas vai transferir a dupla ligação para ficarentre o carbono 1 e o 2 e o hidrogénio vem para ooxigénio, ficando com uma forma em que temosuma dupla ligação (ene ou eno) e depois temosdois OH, denominando-se forma enediólica.

Nesta forma enediólica a ligação dupla vai migrar para o carbono

1, entre o carbono e o oxigénio, o hidrogénio vai para o carbono 2,passando a ter o fosfato de ribose. Há, deste modo, uma simples




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mudança da dupla ligação, passando por uma forma enediólica, para converter ofosfato de ribulose em fosfato de ribose. Normalmente não é incorporado desta forma,necessitando de uma ativação que se faz através de uma reação irreversível catalisadapela sintétase do PRPP (fosfato e pirofosfato de ribose). Basicamente consiste naadição de pirofosfato (havendo já um fosfato que passou do carbono 6 para o 5) e,

através do consumo de ATP, passamos o pirofosfato para o carbono 1, portanto, é o 5-fosfato 1-pirofosfato de ribose. Esta é que é a forma ativa e é a que vai aparecerquando falarmos na síntese e degradação das bases púricas e pirimídicas.

Este esquema representa o conjunto de reações da conversão de fosfato de ribuloseem fosfato de ribose e a posterior formação do PRPP. Em conjunto com a faseirreversível teríamos, na fase irreversível a conversão de fosfato de glicose em fosfatode ribulose, com formação de 2 NADP+ e 1 CO2, e depois, este fosfato de ribulose, poreste conjunto de reações, poderia originar o tal PRPP, uma das opções para formaçãoda ribose.

o

2a fase – fase reversível – que pode funcionar nos dois sentidos. Caracteriza-sepela ação destas transaldólases, transcetólases e um conjunto de enzimas quegenericamente podem denominar-se de isomerases, que vão interconverter o fosfatode ribulose que se formou na fase irreversível em fosfato de frutose e fosfato degliceraldeído, tal como acontece na glicólise (podemos então dizer que a fasereversível liga a via das pentoses à glicólise). Nesta fase há uma conversão da ribuloseem frutose e gliceraldeído ou o contrário. Duas destas ribuloses são convertidas emxilulose, epimerase da ribulose no carbono 3, sendo, no fundo uma isomerase,passando o OH da direita para a esquerda. Por aquele isomerase anteriormente falada,uma ribulose é convertida em fosfato de ribose.

Aparentemente, está fase reversível é controlada pelas necessidades de ribose: à

medida que a ribose vai sendo convertida em PRPP (reação irreversível) a reaçãodesloca-se no sentido de compensar está ribose que vai desaparecendo. Para alémdisso, sabemos que o fosfato de xilulose, quando existe em concentrações elevada,ativa uma fosfátase de proteínas que aumenta a transcrição dos genes envolvidos naconversão de glicose em ácidos gordos (esta conversão vai precisar de maisequivalentes redutores e, portanto, vai ativar também esta via metabólica). Deseguida, temos três unidades de 5C e vamos transformar em duas unidades de 6C euma de 3C e como vamos fazer isso? Utilizando duas enzimas: uma que transfereunidades de 3C e outra que transfere unidades de2C e vamos andar a transferir carbonos de umlado para o outro, o que vai originar duas frutoses

e um gliceraldeído.A 1a enzima é uma transcetólase que se

caracteriza por transferir unidades de 2C, atuandonesta reação duas vezes. Esta transfere sempredos carbonos ceto para o aldo. A transcetólasetransfere duas unidades do fosfato de xilulosepara o fosfato de ribose. Portanto, se esta perdeu2C fica com 3C e então temos o fosfato degliceraldeído. Se esta tinha 5C e ganhou 2C, ficacom 7C e temos o fosfato de sedoheptulose.




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Esta enzima requer um grupo prostético, opirofosfato de tiamina, que se forma a partirda tiamina ou vitamina B1. Aliás, uma dasformas de controlarmos a incorporação davitamina B1 no organismo após a

administrarmos a um paciente é medindo aatividade da transcetólase. Quando hádeficiência de tiamina temos deficiência naatividade desta enzima.

De seguida, entra a transaldólase, quetransfere 3C. Esta vai pegar na sedoheptuloseque tinha 7C, retira-lhe 3C e transfere para ogliceraldeído. O gliceraldeído tinha 3C epassou a ter 6C e, como era aldeído e recebe estes 3C, passa a ser cetona e temos,então, o fosfato de frutose, um dos compostos que aparece na glicólise. O fosfato desedoheptulose tinha 7C, como perdeu 3C fica com 4C e temos a eritrose.

Então se, à terceira unidade de 5C, retirarmos 2C,este passa a 3C e temos o fosfato de gliceraldeídoe, aquela que tinha 4C, ao receber os 2C por ação,novamente, da transcetólase, formando-se umasegunda frutose.

Portanto, retirando primeiro 2C, depois 3C edepois 2C, conseguimos passar de três unidades de5C para duas de 6C e uma de 3C.

OO

O conjunto destas reações dá, deste modo, o esquema abaixo representado.




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Conversão de uma ribulose numa xilulose, outra em xilulose e outra em ribose.[Quer a transaldólase como a transcetólase é sempre uma reação de uma aldose com uma

cetose, é sempre um aldeído com uma cetona. Tira-se sempre da cetona para adicionar aogliceraldeído]

Esta fase é reversível. O que faz com que esta via se desloque para um lado e para o outro éo consumo do fosfato de ribose. Este fosfato pode sair para a formação de PRPP e, quando oestamos a consumir, a reação desloca-se no sentido de compensar esta saída.

As principais diferenças da via das pentoses relativamente à glicólise são:

Um dos interesses da via das pentoses é a produção de NADPH que, entre outras coisas era ode regenerar o glutatião.

O glutatião é um tripéptideo. E é o seu SH da cisteína que vaiser importante em muitas das funções desempenhadas por estamolécula.

O glutatião é muito importante nos mecanismos de defesaantioxidante, pois, através da peroxidase do glutatião, enzimaque contem selénio, este pode reagir com o peroxido de

hidrogénio que, em contacto com esta enzima, vai receber dois H e passa de H2O2 para 2H2O,deixando de ter um composto que era oxidante para passar a ter água. O glutatião fica naforma oxidada. Isto pode ocorrer também com um hidroperóxido, como mostra a imagem,formando-se SOH e H2O, e com a vitaminaC (um ascorbato), a sua ação é funcionarcomo antioxidante pois capta os eletrões,passando de ascorbato adesidroascorbato. É preciso ser

regenerada para poder continuar a atuarcomo antioxidante e isto é feito peloglutatião e pela peroxidase do glutatião.

Este é o motivo pelo qual o selénio é considerado o metal da beleza, por ser importante paraesta enzima.

A importância desta via metabólica reside no facto de o NADPH aqui produzido permitir aregeneração do glutatião através da redútase do glutatião, que permite transferir osequivalentes redutores que estão no NADPH e regenerar o glutatião, permitindo continuar aeliminar os radicais oxidantes.

E daí que esta via seja muito importante no nosso organismo e uma das importâncias daformação do NADPH seja a manutenção do glutatião na sua forma reduzida, permitindo assim

lutarmos contra o stress oxidativo.




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De qualquer maneira, há uma doença que é a deficiência na desidrogénase do fosfato-6-glicose, também conhecida como o favismo, que se caracteriza por haver uma anemiahemolítica que ocorre sobretudo após a ingestão e substâncias que são oxidantes, como é ocaso das favas (daí o nome), mas também de alguns medicamentos. O que acontece nestaspessoas é que esta defesa contra os oxidantes está diminuída.

Aqui está o conjunto do que foi faladonesta aula de via das pentoses, na aula deglicólise e na de gliconeogénese. De umaforma muito simples, na glicólise vimosfosfato de glicose a originar fosfato defrutose e, em seguida, a dar 1,6-bifosfato defrutose que depois daria fosfato dehidroxiacetona e fosfato de gliceraldeídoque, por sua vez, dava piruvato comobtenção de ATP.

Nesta aula vimos que há uma hipótese dofosfato de glicose originar fosfato deribulose, com formação de NADPH e perdade CO2 e depois que o fosfato de ribulose poderia originar, por uma reação reversível, fosfatode ribose. Sendo os produtos das vias das pentoses o NADPH e o fosfato de ribose.

Depois foi também descrito um conjunto de reação a transaldólase e transcetólase queconvertiam o fosfato de ribose em fosfato de frutose e de gliceraldeído.

Pegando neste conjunto de reações, vamos fazer uns exercícios:

o Se a célula precisa de NADPH e de ribose o que vai fazer? A célula vai realizarapenas a via das pentoses, só na fase irreversível já consegue produzir NADPH e

ribose.

o

E se precisar só de NADPH? Imaginando um eritrócito, esta obtenção deapenas NADPH era possível realizando a fase irreversível da via das pentoses e, em vezde ficarmos com o fosfato de ribose, convertemo-lo em frutose e gliceraldeído que,em vez de continuarem na glicólise, iriam para cima para o fosfato de glicose.Faríamos, deste modo, a via irreversível da via irreversível, a via reversível e depois a

gliconeogénese. Seria como se convertêssemos a glicose em CO2 e NADPH.




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o

E se precisar apenas de ribose?Fazemos a glicólise só que o gliceraldeído,em vez de continuar para a formação depiruvato, vai para a formação de ribose,

juntamente com o 6-fosfato de frutose. Isto

acontece muito nos músculos pois estes têmuma atividade muito baixa dasdesidrogénases uma vez que não precisamtanto de NADPH e, normalmente, obtêm aribose que necessitam para a síntese nasbases púricas e pirimídicas, através desta via.

o

E se precisar de NADPH e ATP? Se precisar de NADPH obrigatoriamente temde se realizar a via irreversível e, se precisar de ATP tem de ser a glicólise, coma exceção daquele passo em que há conversão do fosfato de glicose emfosfato de frutose. A glicose é desviada pela via irreversível, forma NADPH e

depois o fosfato de ribulose vai originar fosfato de frutose e gliceraldeído. Poreste processo obtém-se NADPH e ATP e piruvato.

o E se precisar só de ATP? Realizamos a glicólise.

Com a conjugação desta três vias conseguimos, desta forma,produzir diferentes tipos de compostos.

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