CAPITOLUL III

Cuvinte cheie: sindrom metabolic, leucocite, inflamaie cronic, PPARLISTA ABREVIERI:

CA - Circumferina abdominalcm - CentimetriCRP - Proteina C reactivCol - Colesteroldl - DecilitruEo - EozinofileHDL - High density lipoprotein (lipoproteine cu densitate nalt)IDF - Federaia Internaional de DiabetIgE - ImunoglobulinIMC- Indice de mas corporalLy - LimfociteLDL- Low density lipoprotein (lipoproteine cu densitate joas)mg - MiligramMo- MonociteNCEP-ATP III - Naional Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIPPAR - Receptorii Activai de Inductorii Proliferarii Peroxizomilor (peroxizome proliferator - activated receptor)PMN - PolimorfonucleareSM - Sindrom metabolicTA - Tensiunea arterialTAS - Tensiune arterial sistolicTAD - Tensiune arterial diastolicTG - Trigliceride

Teza cuprinde un numr de 118 de figuri, 41 de tabele i 280 referine bibliografice.Numerotarea tabelelor i figurilor este identic cu cea din tez.

Cap. III. SCOPUL I MOTIVAIA STUDIULUI.Motivaia cercetriiLa nivel mondial, sindromul metabolic (SM) reprezint o important problem de sntate public, reunind asocierea dintre obezitate abdominal i factori de risc majori cardiovasculari (hiperglicemia, dislipidemia, hipertensiunea arterial)(1,2). Se estimeaz c SM afecteaz peste 25% din populaia general, iar aproximativ dou treimi din pacienii cu SM sunt predispui la un eveniment cardiovascular major (3). n prezent, se acioneaz pe dou ci pentru controlul factorilor de risc cardiometabolici inclui n SM: managementul stilului de via (scderea greutii corporale prin combaterea sedentarismului i adoptarea unei diete antiaterogene i hipocalorice) i administrarea terapiei medicamentoase. Dei att modificarea stilului de via ct i terapia medicamentoas vizeaz controlul factorilor de risc cardiometabolici, conform ghidurilor medicale adoptate, atingerea intelor terapeutice este greu de realizat (10,11). n aceste condiii, introducerea unor noi metode diagnostice i terapeutice bazate pe etiopatogenia SM ar putea mbunti calitatea vieii bolnavilor i SM i ar conduce, pe termen lung, la creterea speranei medii de via. Cercetrile actuale sunt orientate spre descifrarea modului n care modificrile metabolismului, incluznd rezistena la insulina, dislipidemia, obezitatea abdominal pot accelera ateroscleroza, privit ca o complicaie metabolic i indus de inflamaie(12). n contextul studiului SM, receptorii nucleari activai de inductorii proliferrii peroxizomilor-alpha- (PPAR), atrag atenia datorit rolului deinut n reglarea oxidrii acizilor grai, metabolismul lipidelor i lipoproteinelor, inflamaie cronic i aterogenez (13, 14, 15). Acetia reprezint astfel veriga lips patogenic, care leag modificrile metabolice de procesul inflamator cronic, autontreinut care duce la disfuncia endotelial i aterogenez. Acionnd ca factori de transcripie, activarea PPAR determina scderea nivelului seric al trigliceridelor i HDL-col i protejeaz fa de profilul lipidic aterogenetic, prin modularea status-ului proinflamator i diminuarea insulinorezistenei (16, 17). Rolul PPAR n reglarea metabolismului lipidic, balanei energetice i n diminuarea rspunsului proinflamator fac din aceti receptori o potenial inta n tratamentul afeciunilor n care rolul inflamaiei cronice este bine cunoscut. Se descrie astfel o nou posibilitate de mbuntire a prognosticului afeciunilor cronice cu impact major asupra sntii publice, incluznd ateroscleroza, diabetul zaharat boala cronic obstructiv pulmonara, maladia Parkinson, demena Alzheimer i nu n ultimul rnd neoplaziile (18).Scopul studiuluin cadrul Tezei de Doctorat, mi-am propus realizarea unei cercetri referitoare la rolul Receptorilor Activai de Inhibitorii Proliferrii Peroxizomilor- alpha n contextul sindromului metabolic, alturi de completarea datelor epidemiologice existente cu privire la prevalenta acestui sindrom n populaia aflat n eviden unui Cabinet de Medicin de Familie din oraul Iai. Ca urmare, cercetarea efectuat a urmrit dou aspecte:1. studiul epidemiologic al SM n populaia unui Cabinet de Medicin de Familie, urmat de investigarea markerilor inflamatori prezeni n SM. 2. investigarea prezenei i a nivelului de expresie relativ a receptorilor PPAR n leucocitele circulante recoltate din sngele subiecilor studiai, celule care exprim aceti receptori i a cror rol n inflamaie i aterogenez este bine cunoscut.Consideraii etice. Studiul a primit avizul Comisiei de Etic a Universitii de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai. Studiul a fost condus n conformitate cu Declaraia de la Helsinki actualizat.

Cap. III. STUDIUL SINDROMULUI METABOLIC N POPULAIA SELECTAT Obiectivele studiului sindromului metabolic:a. evaluarea din punct de vedere clinic i biologic a sindromului metabolic;b. identificarea tipului de SM n raport cu numrul de componente;c. stabilirea prevalenei sindromului metabolic n populaia studiat;d. studiul markerilor inflamatori prezeni n SM

Studiul epidemiologic n populaia selectatAm efectuat un studiu epidemiologic transversal, care i-a propus stabilirea prevalenei sindromului metabolic i a componentelor sale n populaia nscris pe lista unui cabinet de medicin de familie. Studiul s-a desfurat pe parcursul a 12 luni, n perioada 01.01.2013 31.12.2013, n cadrul Cabinetului de Medicin de Familie CMI Popa Elena, situat n strada Ion Creanga nr. 73 din Iai.Obiectivele studiului: evaluarea din punct de vedere clinic i biologic a sindromului metabolic, identificarea tipului de SM n raport cu numrul de componente, stabilirea prevalenei sindromului metabolic n populaia studiat.Lotul de studiuLotul de studiu a fost constituit din populaia de ambele sexe, cu vrsta cuprins ntre 18 i 91 ani, nscris pe lista medicului de familie. Subiecii au fost invitai s participe la studiu n luna naterii, realiznd astfel o programare a vizitelor pe parcursul a 12 luni.Criteriile de includere n lotul de studiu: vrsta peste 18 ani, capacitate de decizie, domiciliul stabil n Romnia, participare pe baza consimmntului liber informat. Criteriile de excludere: vrst sub 18 ani, femei gravide sau care alpteaz, bolnavi n faza terminal, subieci care refuz semnarea consimmntului informat. Nu s-au formulat criterii care s aduc discriminri legate de sex, etnie sau ras.Protocolul studiului epidemiologic al sindromului metabolicn cadrul studiului epidemiologic, s-au realizat cte dou vizite pentru fiecare participant. La prima vizit, subiecii au fost informai asupra studiului n cadrul cercetrii doctorale i au semnat Consimmntul liber informat. Pentru fiecare participant s-a completat fia de studiu computerizat, incluznd date anamnestice i clinice (talie, greutate corporal, perimetru abdominal). La a doua vizit s-au recoltat probe biologice (snge venos), de ctre o asistent specializat, pentru urmtoarele determinri biochimice (glicemie, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, acid uric, creatinin, fibrinogen, protein C reactiv) i hematologice (hemoleucograma, VSH). Pentru diagnosticarea SM am utilizat criteriile de diagnostic Harmonised I (tabel VI) Am comparat prevalena SM conform criteriilor Harmonised I cu prevalena obinut prin aplicarea criteriilor IDF, respectiv ATP III.Analiza statistic. Pentru analiza parametrilor studiai n SM, am realizat mpreun cu firma Arhilog Soft un program n care sunt inclui parametrii de diagnostic ai SM i care permite ncadrarea pacienilor funcie de componentele SM n SM3, SM4, SM5. De asemenea, programul permite editarea i arhivarea unei fie de observaie pentru fiecare participant la studiu precum i crearea unei baze de date compatibile cu programul Microsoft Office Excel 97-2003.

Figura 4.1. Program de analiz a parametrilor SMMenionm c acest program poate stoca i ali parametri clinici i paraclinici utilizai n evaluarea complex a SM, putnd fi ulterior introdus ca un program de monitorizare a evoluiei pacienilor. Pentru prelucrarea statistic a parametrilor s-au folosit programele Microsoft Office Excel 97-2003, SPSS-10 (Statistical Package for Social Sciences) i aplicaia Medcalc Statistical Software 13.3.3. Valoarea lui p mai mic de 0,05 a fost considerat semnificativ statistic.RezultateAnaliza lotului de studiu s-a efectuat n funcie de mediul de provenien, sex, vrsta i vrsta medie. Caracteristicile clinice i biochimice ale lotului studiat sunt reprezentate n tabelul VIII:Tabel VIII: Caracteristicile lotului studiatMedia95% CISDMinimumMaximum

Vrsta (ani)47,5146,61-48,4117,9818,0091,00

CA (cm)88,3087,64-88,9613,1656,00134,00

IMC (kg/m2)26,0325,78-26,284,9719,0045,00

TAD (mmHg)75,2974,883-75,718,2760,00115,00

TAS (mmHg)117,30116,50-118,1015,9090,00190,00

Glicemie (mg/dl)94,3593,28-95,4221,3872,00400,00

HDL- col(mg/dl)44,9844,27-45,7014,2221,0092,00

TG(mg/dl)122,69118,87-126,5171,5748,00879,00

Determinarea scorului SMAm aplicat criteriile de diagnostic i am calculat scorul de SM pentru fiecare subiect (0- absena criteriului, 2- prezena criteriului) (fig.4.4):A.050100150200250300350400450Scor SM Harmonised INumr pacieni0246810HARMONIZED ISM5SM4SM3non SMB.050100150200250300350400450Scor SM IDFNumr pacieni0246810IDFSM5SM4SM3non SM

C.0100200300400500600700Scor SM ATP IIINumr pacieni0246810ATP IIISM5SM4SM3non SMFigura 4.4. Frecvena scorului SM n populaia studiat conform criteriilor SM Harmonised (A), IDF (B), ATP III (C). Se observ c distribuia scorurilor SM conform criteriilor de diagnostic este identic n cazul aplicrii criteriilor Harmonized I i IDF.Scorul de SM a avut valori pare cuprinse ntre intervalul 0 - 10, pacienii cu SM avnd un scor mai mare sau egal cu 6.

n lotul studiat, am analizat prezena simultan a criteriilor Harmonised I de diagnostic i am constatat prezena SM la 389 subieci (204 femei i 185 brbai) reprezentnd 25,42% (95%CI: 22,96-28,08) din totalul populaiei studiate. Raportul prevalenelor specifice pe sexe brbai/femei a fost de 1,03 (95% CI:0,84 -1,26).n concordan cu criteriile IDF, am identificat un numr de 325 pacieni cu SM (175 femei i 150 brbai), iar prevalena SM n populaia studiat conform IDF a fost de 21,24% (95% CI: 18,99 23,68). Raportul prevalenelor specifice la brbai versus femei a fost de 0,977 (95% CI: 0,78 1,22).Utiliznd definiia ATP III au fost identificai un numr de 229 subieci cu SM . Prevalena SM a fost de 14,97% (95%CI: 13,09 17,04) n populaia studiat. Au fost calculate prevalenele pe sexe i au fost gsite valorile de 13,43% (95%CI: 0,10 16,4) la brbai, respectiv 16,32 % (95% CI: 13,66 19,34) la femei, raportul dintre acestea fiind de 0,82 (95%CI: 0,62 1,07).Pentru fiecare asociere dintre componentele SM diagnosticat conform criteriilor Harmonised I, am calculat prevalenele n cadrul SM(tabel XVI).Tabel XVI. Prevalena asocierilor dintre componentele SMNumr pacieniPonderea n cadrul pacienilor cu SM (95 % CI)Prevalena n populaia studiat(95 % CI)

SM cu trei componente (SM3)

24161,95% (54,3870,29)15,75% (13,83-17,87)

Obezitate central + hipertensiune arterial + hipertrigliceridemie4511,54% (8,4415,48)2,94% (2,14-3,93)

Obezitate central + hipertensiune arterial + hipo-HDLcolesterolemie389,79% (6,9113,40)2,48% (1,75-3,40)

Obezitate central + hipertrigliceridemie + hipoHDL-colesterolemie348,74% (6,0512,21)2,22% (1,53-3,10)

Obezitate central + modificri ale metabolismului glucidic + hipertensiune arterial317,96% (5,4111,31)2,02% (1,37-2,87)

Hipertensiune arterial + hiper-trigliceridemie + hipoHDL- colesterolemie266,68% (4,36 9,79)1,69% (1,11-2,49)

Modificri ale metabolismului glucidic + hipertensiune arterial + hiper-trigliceridemie215,39% (3,34-8,25)1,37% (0,85-2,09)

Obezitate central + modificri ale metabolismului glucidic + hipertrigliceridemie

153,85% (2,15-6,36)0,98% (0,54-1,16)

Modificri ale metabolismului glucidic hipertrigliceridemie + hipoHDL-colesterolemie123,08 (1,59-5,38)0,78% (0,40-1,37)

Modificri ale metabolismului glucidic + hipertensiune arterial + hipoHDLcolesterolemie102,57% (1,234,72)0,65% (0,31-1,20)

Obezitate central + modificri ale metabolismului glucidic + hipo-HDL-col92,31% (1,054,39)0,58% (0,26-1,11)

SM cu patru componente (SM4)10426,74% (21,84-2,39)6,79% (5,55-8,23)

Obezitate central + modificri ale metabolismului glucidic + hipertensiune arterial + hipoHDL-colesterolemie328,22% (5,62-11,16)2,09% (1,43%- 2,95)

Obezitate central + hipertensiune arterial + hipertrigliceridemie + hipoHDL-col256,42% (4,15- 9,48)1,63% (1,05-2,41)

Obezitate central + modificri ale metabolismului glucidic + hipertri-gliceridemie + hipoHDL-colesterolemie123,08% (1,59-5,38)0,78% (0,40-1,37)

Modificri ale metabolismului glucidic + hipertensiune arterial + hipertri-gliceridemie + hipoHDL-colesterolemie.61,54% (0,56- 3,35)0,39% (0,14-0,85)

SM cu cinci componente (SM5)4411,31% (8,22-15,18)2,87% (2,09-3,86)

Total (SM3 + SM4 + SM5)389100%25,42%(22,96- 28,08)

Analiznd componentele SM la cei 389 pacieni diagnosticai cu SM conform criteriilor Harmonised I, am constatat c obezitatea central este cea mai bine reprezentat n SM dintre aceste componente (80,72%: 95%CI: 76,44 - 84,52), urmat de HTA (78.92%; 95%CI: 74,53 - 82,87), hiperTG (69,15%; 95% CI: 64,30-73,71), hipo-HDL-col (63,75%; 95% CI: 58,76-68,54) i hiperglicemie (56,81%; 95% CI:51,73- 61,79).Standardizarea prevalenelor funcie de vrst i sex. Analiza statistic a relevat faptul c prevalena SM crete cu naintarea n vrst. Dac pentru vrsta cuprins ntre 35-54 ani, prevalena la brbai este semnificativ mai mare comparativ cu femeile (raport calculat B: F - 1,83; P=0.003), pentru celelalte grupe de vrsta nu s-au observat diferene semnificative ntre sexul feminin i cel masculin. Am observat c dup instalarea menopauzei la femei, prevalena SM (corespunztoare Harmonised I) la femei depete 50%, iar la brbai atinge 42%. Utiliznd European Standard Population (175), am efectuat standardizarea funcie de vrst i sex a prevalenelor crude (brute) obinute n populaia studiat i am calculat o prevalen standardizat a SM de 27,32 % (95% CI: 24,60-30,03). La sexul masculin, prevalena standardizat a SM a fost de 27,60 % (95 % CI: 23,62 - 31,57), iar la sexul feminin am obinut valoarea de 28,54% (95 % CI: 24,62 - 32,45).DiscuiiStudiul desfurat de noi a investigat prezena SM n populaia unui Cabinet de Medicin de Familie. n Europa, prevalena SM este de aproximativ 25-30%. Statele Unite Ale Americii au raportat o prevalen a sindromului metabolic de 22 % n populaia cu vrsta peste 20 ani, pe cnd la vrst mai mare de 60 ani s-a observat o prevalen de 44% (14, 19,). n studiul efectuat, am observat o prevalen standardizat de 27,32 % (95% CI: 24,60-30.03) care este n concordan cu prevalenele raportate n Europa, precum i o cretere a ponderii SM n populaie n raport cu vrsta. Am preferat utilizarea definiiei Harmonised I pentru SM, deoarece cuprinde criterii adaptate pentru o abordare unitar a SM, mrind astfel numrul pacienilor diagnosticai i care vor urma tratament conform Ghidurilor de Practic Medical. Limitrile acestui studiu sunt legate de faptul c este concentrat doar pe populaia asigurat i neasigurat, aflat pe lista unui medic de familie din mediul urban. Se pot efectua studii la nivelul Cabinetelor Medicale de Medicin de Familie, dar trebuie s se aplice pe un lot reprezentativ urban/rural care s reprezinte populaia acelei regiuni. Utilizarea structurilor populaionale ataate cabinetului de MF este util att pentru cele clinice ct i pentru cele epidemiologice deoarece surprinde populaia studiat n mediul de via cotidian. Prevalena mare a SM n populaia studiat necesit aplicarea unei politici eficiente de sntate public, deoarece riscul producerii evenimentelor cardiovasculare majore poate fi redus semnificativ printr-un control adecvat al componentelor SM (obezitate, dislipidemii, hipertensiune arterial, i hiperglicemie.

Studiul sindromului inflamator cronic n cadrul sindromului metabolicObiectivele studiului: - studierea markerilor inflamaiei cronice i aterogenezei la subiecii cu i fr SM- evaluarea importanei markerilor studiai ai inflamaiei cronice n diagnosticul de ambulator al sindromului metabolic.Material i metodn cercetarea inflamaiei cronice din SM au fost inclui 1530 subieci de ambele sexe, cu vrsta cuprins ntre 18-91 ani, nscrii pe lista CMI Popa Elena. Studiul s-a desfurat n perioada 01.01.2013 31.12.2013. Populaia inta a fost identic cu cea din studiul epidemiologic i s-a desfurat concomitent cu studiul prevalentei SM. Subiecii au fost mprii n dou loturi : lotul cu SM (Lot SM) i lotul de control (fr SM).Lot SM a) criterii de includere:vrsta peste 18 ani, recrutarea pe baza semnrii Consimmntului liber informat, SM diagnosticat pe baza criteriilor Harmonised I (14). b) criterii de excludere:vrst sub 18 ani,refuzul semnrii Consimmntului liber informat, femei n perioada de graviditate sau de lactaie,Lot Control (fr SM) a) criterii de includere:vrsta peste 18 ani,recrutarea pe baza semnrii Consimmntului liber informat, absenta sindromului metabolic. b) criterii de excludere:vrst sub 18 ani, refuzul semnrii Consimmntului liber informat,femei n perioada de graviditate sau de lactaie.. RezultateLotul cu SM (Lot SM) a fost format din cei 389 pacieni diagnosticai cu SM conform criteriilor Harmonised I. Lotul SM a fost alctuit din 185 brbai i 204 femei, raportul brbai/femei fiind de 0,90 (95%: CI:0,73-1,12). Lotul de control (fr SM) a fost alctuit din cei 1141 participani care nu au ntrunit criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic . Din cei 1141 de subieci, 530 au fost de sex masculin, iar 611 de sex feminin, raportul brbai/femei fiind 0,87 (95%: CI: 0,77-0,97). Vrsta subiecilor a fost semnificativ mai mare n lotul pacienilor cu SM (59,7613,22 ani), comparativ cu lotul martor (43,33 17,48 ani) (t-Test, P