1

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar

HORMONII NATRIURETICI NT-proBNP

- marker important n algoritmul diagnostic la pacientul

dispneic n Unitatea de Primire a Urgenelor - Conductor tiinific: Prof. Univ. Dr. Maria PUCHI

Doctorand Allbertto-Radu JIPA

ARAD - 2011

2

CUPRINS

Introducere PARTEA GENERAL Capitolul I a. Structura peptidelor natriuretice 4 b. Importana urmririi nivelului plasmatic al hormonilor natriuretici 5 Capitolul II Hormonii natriuretici n diferite situaii din patologie A. Hormonii natriuretici n insuficiena cardiac 6 B. Hormonii natriuretici n sindroamele coronariene acute 8 C. Hormonii natriuretici n hipertensiunea pulmonar 9 D. Hormonii natriuretici n embolia pulmonar 10 E. Hormonii natriuretici i sepsa sever 10 F. Hormonii natriuretici i sindromul metabolic 11 G. Alte cauze care pot duce la creterea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici 11 H. Administrarea de BNP exogen 12 II. PARTEA SPECIAL cercetri personale II. 1. Motivaia cercetrii 13 II. 2. Obiective 13 II. 3. Metoda 13 II. 4. Rezultate 14 a. demografia pacienilor 14 b. date clinice i paraclinice 16 c. Stabilirea diagnosticului final 25

. fr folosirea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici 25 . cu folosirea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici 27 d. comparaii ntre criteriile de diagnosticare 30 e. internarea pacienilor investigai 30 II. 5. Discuii 31 II. 6. Concluzii 37 Bibliografie selectiv 39

3

INTRODUCERE

Dispneea este, probabil, cel mai frecvent simptom cu care se confrunt cadrele medicale din Departamentul de Urgen. Tratamentul cauzal este, de multe ori, foarte greu de nceput nc din aceast secie, motiv pentru care au fost cutate metode noi i rapide care s vin n ajutorul nostru. Una din cele mai noi investigaii, aflat n curs de implementare, este reprezentat de determinarea, nc de la admisia n UPU, a NT-proBNP, hormon natriuretic eliberat cu nalt specificitate n condiii de cretere a wall-stress-ului ventricular. Lucrarea de fa i propune s sintetizeze cunotinele despre hormonii natriuretici, aprute in cele mai importante publicaii medicale n ultimii 4-5 ani. De asemenea voi ncerca s prezint locul acestor substane n cadrul activitii din departamentul de urgene, secie marcat de necesitatea unor aciuni rapide i precise pentru salvarea vieii bolnavilor. Unul din punctele comune ale pacienilor din departamentul de urgen este caracterul acut al bolii sau simptomelor, caracter care, de multe ori, amenin viaa bolnavului. Acest fapt are ca principal corolar necesitatea de a se interveni rapid i precis pentru compensarea disfunciilor organismului i salvarea vieii bolnavului. Una din cele mai frecvente acuze cu care se prezint pacienii la urgene este dispneea, obiectiv sau subiectiv, i care poate fi produs de foarte multe cauze. Dintre acestea din urm apariia sau decompensarea insuficienei cardiace este, probabil, cea mai frecvent. Pentru elaborarea diagnosticului complet de insuficien cardiac sunt necesare teste laborioase, care consum resurse i timp, lucru, de cele mai multe ori imposibil de gsit n secia de urgene. S-a descoperit c wall-stress-ul miocardocitelor este urmat de eliberarea de substane contraregulatorii, parte a sistemului neuroendocrin, din care cea mai specific aciune par a o avea hormonii natriuretici. Ca urmare, pe plan mondial, snt n curs de desfurare trialuri clinice care ncearc s determine locul hormonilor natriuretici n elaborarea diagnosticului de insuficien cardiac.

4

PARTEA GENERAL

Capitolul I a. Structura peptidelor natriuretice

Peptidele natriuretice sunt o familie de molecule contra-regulatorii care apar n mod natural i care reprezint un aspect relativ favorabil al activrii neuro-hormonale. Sunt caracterizate prin proprietile lor vasodilatatoare i natriuretice, care contra-atac vasoconstricia i retenia de sare i ap cauzate de aciunea altor molecule precum catecolaminele i componenii sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Familia pepidelor natriuretice include peptidul natriuretic atrial (ANP), peptidul natriuretic de tip B (BNP) i peptidul natriuretic de tip C. Fiecare peptid este codat de gene diferite i, de asemenea, fiecare este sintetizat sub form de precursori denumii propeptide. Aceste propeptide sunt clivate n fragmente de dimensiuni diferite, care circul n plasm i i produc efectul biologic prin legarea de receptori specifici din sistemul cardiovascular, rinichi, i sistemul nervos central . Distribuia tisular, sinteza i mecanismele de depozitare sunt diferite pentru fiecare peptid. Peptidele natriuretice sunt antagoniti naturali ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron, i rolul lor n reglarea balanei fluidelor pare a fi de importana particular la pacienii cu stress hemodinamic precum cei cu insuficien cardiac. Ele prezint mai multe aciuni fiziologice: - vasodilataie i efect hipotensor, - producerea de natriurez i diurez, - inhibarea sistemului nervos simpatic, - facilitarea de interaciuni complexe cu sistemul neurohormonal, incluznd sistemul renin-angiotensin-aldosteron, endoteline , cytokine i vasopresin, - inhibarea mecanismelor fiziopatologice responsabile de hipertrofia i remodelarea ventricular i vascular, - efecte benefice asupra disfunciei endoteliale secundar proceselor de ateroscleroz, incluznd acoperirea fisurilor de stress i reglarea coagulrii i a fibrinolizei, precum i inhibiia activrii plachetelor sanguine.

a. ANP ANP este produs predominant n atriile cardiace i nivelele sanguine sunt ridicate la pacienii cu volum intravascular ridicat i insuficien cardiac congestiv. La oameni o cantitate limitat de ANP este produs de cordul normal; sinteza crescut a fost observat la cordurile hipertrofiate.

b. BNP BNP a fost iniial izolat din creierul de porc, dar la oameni prezint o concentraie mai mare n cord (mai ales ventriculi), dect n creier. BNP este sintetizat ca rspuns la stressul ventricular i creterea presiunii intraventriculare.

5

Att ANP ct i BNP au efecte biologice similare. Ele reduc presarcina prin vasodilataie i creterea capacitanei vasculare. De asemenea, reduc tonusul nervos simpatic i induc natriurez prin aciunea asupra vaselor renale i tubulilor renali.

c. CNP CNP are cea mai sczut concentraie sanguin dintre peptidele natriuretice. Este distribuit predominant n sistemul nervos central, rinichi i celulele endoteliale. Cu toate c CNP nu prezint aciune natriuretic, are proprieti marcate vasodilatatorii i de inhibiie a factorilor de cretere.

d. Alte tipuri de hormonI natriuretici Au fost descoperii i ali hormoni natriuretici, cu structur asemntoare, ntlnii la alte specii din regnul animal: hormonul natriuretic al somonului, hormonal natriuretic de tip dendroapsis, ntnit la unele specii de arpe (mamba verde). BNP este un neurohormon secretat de ventriculi ca rspuns la ntinderea venticular i creterea presiunii intraventriculare. Este sintetizat n cardiomiocite sub form de pre-hormon, (pre-proBNP, 134 aminoacizi), din care, dup clivarea unei secvene de 26 aminoacizi, este produs pro-BNP, un hormon cu 108 aminoacizi, (secvena 1-108). Prin metabolizarea acestuia din urm se produce fragmentul N-terminal (NT-proBNP, inactiv, secvena 1-76 aminoacizi, cu timp de injumtire cuprins ntre 60 i 120 minute), i BNP (secvena 77-108 aminoacizi, cu timp de njumtire de aproximativ 18 minute, n continuare rapid metabolizat plasmatic, i, deci, mult mai greu de urmrit valoarea maxim). Recent o metod rapid de determinare imunologic a BNP a fost aprobat de autoritile americane. Ea permite determinarea concentraiei de BNP cu ajutorul unei bandelete similare celor folosite la determinarea glicemiei, n 10-15 minute, cu o plaj de valori cuprins ntre 5-30.000 pg/mL. Un nivel al concentraiei BNP de 100 pg/mL a fost propus iniial pentru a diferenia pacienii cu insuficien cardiac congestiv de pacienii fr insuficien cardiac, fr a putea preciza dac este vorba de o disfuncie sistolic sau diastolic.

b. Importana urmririi nivelului plasmatic al hormonilor natriuretici NT-proBNP a fost cristalizat ca principal biomarker care semnalizeaz prezena insuficienei cardiace, mai ales n stadiile incipiente, precum i de a oferi date despre gravitatea acestei boli i evoluia pe termen scurt i ndeprtat a cazului (capacitate diagnostic). Alturi de aceast semnificaie, acest hormon natriuretic prezint o mare importan n procesul de evaluare a ischemiei cardiace, de stratificare a riscurilor pacienilor cu insuficien cardiac (capacitate de prognoz), de a ghida tratamentul insuficientei cardiace, de a reduce costurile din sistemul sanitar precum i de predictor al riscurilor cardiovasculare majore viitoare. Nu n ultimul rind, hormonul natriuretic poate fi folosit ca mijloc terapeutic n tratamentul insuficienei cardiace.

6

Capitolul II Hormonii natriuretici n diferite situaii din patologie

A. Hormonii natriuretici n insuficiena cardiac

Insuficiena cardiac este un sindrom clinic caracterizat prin dispnee de efort i fatigabilitate care progreseaz gradual pn la limitarea marcat a capacitii funcionale i, eventual, moarte. Esta foarte dificil de diagnosticat clinic n fazele incipiente ale instalrii disfunciei sistolice sau/i diastolice. Factorii declanatori obinuii ai insuficienei cardiace includ boala ischemic cardiac, hipertensiunea arterial cronic, valvulopatii i alte cardiomiopatii primare. Dup un eveniment, care poate fi acut sau insidios, este iniiat un mecanism complex compensator care ncearc s limiteze afectarea pompei cardiace. Acest mecanism este constituit din componente ale sistemului nervos simpatic, (catecolamine), sistemul renin-angiotensin-aldosteron, endoteline, vasopresine i peptide natriuretice. Cu toate c debitul cardiac este meninut iniial datorit efectelor acestor mediatori asupra contractilitii, frecvenei cardiace i rezistentei vasculare periferice, activarea persistent a acestor mediatori, n final, deterioreaz funcia cardiac. Componentele sistemului neurohormonal contribuie la progresia insuficienei cardiace prin efectul lor direct asupra cordului nsui precum i asupra vaselor periferice. Efectele includ aciune cronotrop i inotrop pozitiv a catecolaminelor, efectele vasoconstrictoare ale acestora, ale angiotensinei-2 i endotelinei. Aldosteronul crete reabsorbia renal tubular de sodiu i ap. Acesti neurohormoni nu sunt ntotdeauna compensatori. Cu timpul pot produce lezare cardiac direct. (5) BNP, (i metabolitul su, NTpro-BNP), este sintetizat n principal de esutul miocardic, dar exist i surse extracardiace de hormon: plmn, rinichi, suprarenale, care secret n cantiti semnificativ mai mici. Creterea tonusului peretelui ventricular (strech) duce la creterea sintezei i a secreiei de BNP, care are urmtoarele efecte principale: - scderea proliferrii musculaturii netede n vasele mici;; - natriurez i diurez; - scderea fibrozei miocardice; - vasodilataie; - scderea produciei de norepinefrin; - scderea produciei de endotelina-1; - scderea nivelului de aldosteron plasmatic; - scderea secreiei de renin. (24) Din 2004 cel mai bine documentat i cea mai larg aplicare a msurarii BNP-ului este diagnosticarea n urgen a insuficienei cardiace la pacienii care se prezint cu dispnee acut. Diagnosticul clinic al insuficienei cardiace poate fi dificil i pot apare variate particulariti la pacienii care se prezint cu dispnee n departamentul de urgene. Elemente din istoricul medical, din examinarea pacientului, precum i informaii obinute din EKG i radiografiile de torace, pot furniza date importante referitoare la cauza dispneei. Teste diagnostice adiionale,

7

incluznd echocardiografia, (standardul de aur pentru determinarea neinvaziv a fluxurilor intracardiace), pot fi necesare pentru obinerea unui diagnostic de mare precizie. Departamentul de Urgene, totui, nu este un loc optim pentru a efectua o echocardiografie (muli pacieni sunt fie foarte bolnavi i prezint dificulti n a mentine un clinostatism prelungit, sau sunt obezi, sau prezint boal pulmonar cronic obstructiv, sau dotarea tehnic a seciei nu se ridic la nlimea ateptrilor). Aceti factori au tendina de a reduce calitatea imaginilor. Vrstnicii i femeile prezint nivele normale ale BNP de 3 pn la 4 ori mai mari dect acelea observate la tineri sau brbai. Ca urmare, cu toate c studiile iniiale au selectat un nivel al BNP de 40 pn 50 pg/ml ca prag pentru detectarea insuficienei cardiace, acest prag a fost mai trziu mrit la 100 pg/ml. Acest prag, (100 pg/ml), a fost stabilit mai degrab pe baza unor studii efectuate pe pacieni cu decompensare mai degrab acut a funciei cardiace dect cu insuficien cardiac cronic. (23) Rezultatele studiului REDHOT, (publicat n 2004), confirm ca nivelele BNP obinute la sosirea n departamentul de urgene asigur un prognostic independent i permit s se trag urmtoarele concluzii: la pacienii care se prezint cu insuficien cardiac exist o discordan ntre severitatea insuficienei cardiace percepute de medicii de urgene i severitatea acelorai bolnavi determinat dup nivelele de BNP. Acestea din urm pot ajuta medicii n luarea deciziilor de triaj referitoare la internarea sau externarea mai rapid a pacienilor. Sunt necesare date clinice pentru determinarea unor ghiduri de tratament i monitorizare bazate pe biomarkeri care s includ i BNP. (2) Cei mai multi pacieni internai prezentau insuficien cardiac n clasa 3 sau 4 NYHA; cu toate acestea, dac nivelul BNP a fost sub 200pg/mL prognosticul general a fost foarte bun. Dac se cunoaste nivelul de baz al BNP-ului se poate obine un prognostic de mai mare acuratee, n funcie de creterile concentraiei BNP fa de nivelul de baz. (2) Studiul BASEL: n grupul n care nivelul de BNP a fost msurat, deciziile diagnostice i terapeutice nu au fost luate numai pe baza acestui indicator; un nivel sub 100pg/mL a fost folosit pentru a separa dispneea din insuficiena cardiac de alte cauze de dispnee. La pacienii cu concentraie BNP sub 100pg/mL diagnosticul de insuficien cardiac a fost considerat improbabil i, ca urmare, au trebuit cutate alte cauze de dispnee. La pacienii cu nivel BNP peste 500pg/mL insuficiena cardiac a fost considerat cel mai probabil diagnostic i tratamentul rapid cu diuretice, nitroglicerina, inhibitori de enzim de conversie a angiotenisnei i morfin a fost recomandat. Pentru pacienii cu valori BNP ntre 100-500 pg/mL protocolul recomand folosirea judecii clinice i a altor posibile teste diagnostice n vederea stabilirii diagnosticului. (3) n acest studiu exacerbarea BPCO a fost cel mai frecvent cauza dispneei. Aceast descoperire este n corelan cu aceea ca BPCO este cel mai adesea nedescoperit la sosirea n Departamentul de Urgene i c, la pacienii cu BNP sub 100 pg/mL, insuficiena cardiac este cel mai improbabil diagnostic, ajutnd clinicianul s se orienteze ctre o cauz mai probabil de dispnee. n acest studiu, exacerbarea unei boli pulmonare obstructive cronice a fost prezent la o treime din pacieni, i ar fi trecut nerecunoscut la un numr considerabil de ali pacieni.

8

Folosirea valorilor normale, corectate pentru vrsta i sex, prezint un important pas nainte (BNP crete cu naintarea n vrst, i este mai mare la femei). Valoarea de baz a BNP la pacienii cu dispnee i o rat a filtrrii glomerulare estimat la 60 ml/min i 1.73 mp suprafa corporal, a fost de aproximativ 300 pg/ml n Breathing Not Properly Multinational Study. Astfel, devine necesar stabilirea unor valori de grani mai mari la unele grupuri de bolnavi. (3) BNP este superior determinrii echocardiografice bidimensionale a fraciei de ejecie n identificarea insuficienei cardiace, indiferent de valoarea-prag aleas. Combinarea celor dou metode reprezint o metod dignostic aditiv de mare valoare. (11) Cel mai eficient din punct de vedere al costurilor pare a fi determinarea BNP, urmat de echocardiografie, mai ales la barbaii peste 60 de ani, i, posibil i la femei. Screening doar ecografic s-a dovedit a fi scump, folosirea doar a BNP a crescut costurile i a nrutit evoluia pacienilor comparativ cu secvena determinarea BNP i, apoi, echocardiografie. Echografia cordului este de valoare mai mare dect determinarea BNP doar la pacienii care prezint la admisia n UPU valori ale hormonilor natriuretici cuprinse ntre 100 i 400 pg/ml. Januzzi et col. au stabilit n 2005, dup o analiz pe 600 pacieni, valori-prag de includere i excludere a pacienilor la insuficiena ventricular, n funcie de valorile NT-proBNP i vrst: sub 50 de ani a fost gsit un prag de 450 pg/ml, ntre 50 i 75 de ani acest prag devine 900 pg /ml, iar peste 75 de ani valoarea-prag a fost stabilit la 1800 pg/ml, valori la care peste 90 % din pacieni prezentau dispnee din cauza unei insuficiene ventriculare acute sau acutizate. Tot n acest studiu s-a stabilit c la o valoare a NT-proBNP sub 300 pg/ml, indiferent de virst, se poate exclude cauza cardiac a unei dispnei acute la marea majoritate a pacienilor. (24) Dei nivelele plasmatice ale NTpro-BNP snt relativ mai mici la pacienii supraponderali i obezi, NTpro-BNP este un predictor important pentru nrutirea simptomelor, hemodinamic afectat i mortalitate mai mare la toate categoriile de index de mas corporal. (25)

B. Hormonii natriuretici n sindroamele coronariene acute

BNP este produs de cardiomiocite atunci cnd snt supuse stress-ului de ntindere sau suprancrcrii de volum. n cascada ischemic acut, moartea celulei cardiace, (i eliberarea markerilor de necroz), reprezint evenimentul final. Una din primele consecine din acest proces este reprezentat de disfuncia sistolic sau diastolic, (de volum), mai ales dac disfuncia sistolic este prezent. Conceptul c ischemia poate fi un important stimul pentru eliberarea de BNP este susinut de mai multe observaii, din care cele mai importante snt urmtoarele: la pacienii care efectueaz un test de efort s-a demonstrat c BNP crete proporional cu teritoriul ischemic afectat (demonstrat prin tomografie cu emisie de pozitroni); de asemenea, dup angioplastie coronarian transluminal percutan, BNP crete tranzitor, chiar dac presiunile de umplere intracardiace rmn neschimbate. (10)

9

BNP i NT-proBNP joac un rol activ n rspunsul la injuria ishemic. Nivelele sanguine de BNP i NT-proBNP pot reflecta dimensiunea sau severitatea ischemiei miocardice, chiar dac necroza miocardic nu a aprut. Nu s-a putut demonstra c eliberarea de BNP este datorat direct ischemiei dar, datele recente sugereaz c ischemia tranzitorie induce sinteza de BNP printr-o cretere a stress-ului parietal, sau ischemia poate induce eliberarea de BNP din cardiomiocite, n funcie de gradul de ischemie. Recent, n studii efectuate pe pacieni cu durere precordial fr supradenivelare de segment ST, s-a msurat NT-proBNP la sosirea n Departamentul de Urgene i a fost observat o asociere puternic cu mortalitatea pe termen lung, independent de diagnostic. Un alt studiu, efectuat la pacieni cu angin stabil, a artat c nivele crescute de NT-proBNP sunt independent asociate cu ischemia indus. Date recente au artat c nivelul de baz de NT-proBNP este un factor de predicie al evenimentelor cardiace pe termen scurt la pacienii cu sindroame coronariene acute. Valoarea predictiv a NT-proBNP este independent de valoarea predictiv a troponinei T. Recoltarea BNP s-a fcut la momente diferite de la instalarea evenimentului coronarian, variind ntre cteva minute i 72 ore. Msurarea seriat a valorilor BNP, (sau NT-proBNP), la pacienii cu sindroame coronariene acute, poate fi folosit la monitorizarea strii clinice i a evoluiei pacienilor, inclusiv pentru stabilirea celor care se preteaz la o externare mai precoce. (7) BNP nu poate fi folosit n locul Tr-I sau CK-MB, ca standard de aur, n diagnosticul IMA fr supradenivelare de ST. Msurarea BNP, n asociere cu markerii de necroz, a crescut performana diagnostic i sensitivitatea de la 87 % la 97 %. Doar scintigrafia de repaus pare a avea o astfel de putere diagnostic pentru determinarea IMA fr supradenivelare de ST. Chiar la pacienii cu Tr-I normal, un BNP mai mare de 100 pg/ml implic un risc de 4 ori mai mare de avea IMA dect la cei cu BNP normal. Totui, trebuie menionat c la pacienii cu insuficien cardiac asociat, doar valoarea BNP nu poate diferenia pacienii care au avut sau au IMA. (10)

C. Hormonii natriuretici n hipertensiunea pulmonar

Este recunoscut c peptidele natriuretice atriale (ANP), i peptidele natriuretice cerebrale (BNP), cresc n stri clinice n care crete volumul ventricular i presiunea intraventricular. n plus fa de acest rol bine stabilit din insuficiena ventricular stng, exist numeroase probe c BNP are rol diagnostic i n disfuncia ventricular dreapt i hipertensiunea pulmonar, acute sau acutizate, datorit distensiei la care snt supuse cardiomiocitele din cordul drept. De exemplu, nivelele de BNP pot fi folosite n diagnosticul diferenial al pacienilor cu dispnee de cauze respiratorii pure sau cu disfuncie ventricular dreapt. Studii efectuate la pacieni cu hipertensiune arterial pulmonar au demonstrat corelaii semnificative ntre nivelele de BNP i presiunea arterial pulmonar medie i, respectiv, rezistena vascular pulmonar. De asemenea, BNP are rol prognostic la pacienii cu cretere presional la nivelul ventriculului drept i hipertensiune pulmonar i ofer un test neinvaziv care poate folosi la ghidarea terapiei

10

hipertensiunii arteriale pulmonare. Cu toate c nivelele plasmatice de NT-proBNP snt crescute n ncrcarea ventricular dreapt, semnificaia biologic nu este, nc, bine neleas. (4). ntr-un alt studiu Nagaya et col. au msurat recent hemodinamica i nivelele BNP la 44 pacieni cu ncrcare pulmonar dreapt din hipertensiunea pulmonar. Nivelul mediu n acest grup a fost de 294 pg/ml i s-a corelat cu indicii de presiune din artera pulmonar i indicii end-diastolici ai ventriculului drept, ca i cu schimbrile pe termen lung n hemodinamic. Astfel, valoarea pozitiv predictiv a BNP poate scdea la valori cuprinse ntre 80 i 300 pg/ml la pacieni cu posibil interesare dreapt. n timp ce valoarea pozitiv predictiv a BNP poate fi diminuat n condiiile de mai sus, importana valorii negativ predictive a BNP n cazurile de dispnee acut nu poate fi supraestimat. De exemplu, un pacient cu stare extrem de grav, care prezint pe radiografie semne de edem pulmonar cardiogenic cu valori BNP normale, este mai probabil sa aibe sindrom de detres respiratorie acut. Un pacient cu o siluet cardiac mult mrit pe radiografie, dar cu valori BNP normale, posibil s prezinte tamponad cardiac. (13)

D. Hormonii natriuretici n embolia pulmonar

Nivelele NT-proBNP au fost msurate de N. Kucher et col. la 73 pacieni cu embolie pulmonar acut, la maximum 4 ore de la internare. Valoarea negativ predictiv a nivelelor NT-proBNP sub 500 pg/ml n predicia evoluiilor clinic negative a fost de 97%. NTpro-BNP rmne un predictor independent al evoluiei clinice negative dup ajustarea valorilor n funcie de severitatea emboliei pulmonare, (masiv sau medie), nivele de troponin T peste 0.01 ng/ml, vrsta peste 70 de ani, sex, antecedente de insuficien cardiac congestiv. Concluzie: nivelele pro-BNP sczute au valoare predictiv pozitiv asupra unei evoluii intraspitaliceti fr evenimente grave la pacienii cu embolie pulmonar. Un nivel NT-proBNP sub 500 pg/ml identific pacienii care sunt candidai la o spitalizare mai scurt sau pot fi tratai n regim ambulator. (5)

E. Hormonii natriuretici i sepsa sever

n timp ce nivelele plasmatice de ANP, BNP, i CNP snt sczute i fluctueaz rapid, timpul de njumtire al peptidelor NT-proANP i NT-proBNP este considerabil mai mare, rezultnd, n timp, concentraii plasmatice de 5 pna la de 15 ori mai mari. Peptidele N-terminal par a prezenta chiar mai mare sensibilitate n detectarea disfunciei ventriculare stngi n situaii clinice critice pentru c snt mai puin influenate de condiiile de recoltare a sngelui. n contrast cu numeroasele studii asupra BNP n insuficiena cardiac congestiv i cardiopatia ischemic, despre corelaiile acestor peptide din disfuncia cardiac n sepsa sever exist mult mai puine studii. M. Brueckmann et col. au putut demonstra c nivelele plasmatice de NT-proBNP pot fi folosite ca marker de predicie a supravieuirii a pacienilor cu seps sever sau oc. n acel studiu, pacienii cu valori plasmatice peste 1400 pg/ml au prezentat de 3,9 ori mai mari anse s decedeze la maximum 28 zile de la internare, dect cei cu valori mai

11

mici. Mai mult, exist o semnificativ corelaie ntre nivelele plasmatice de peptide natriuretice i severitatea scorurilor de boal (APACHE II), (21)

F. Hormonii natriuretici i sindromul metabolic

Sindromul metabolic, constituit din asocierea dintre obezitate, scderea toleranei la glucoz, dislipidemie, hipertensiune arterial i rezisten la insulin, este asociat cu un nalt risc de boli cardiovasculare. Mai multe studii au artat c obezitatea este asociat cu un nivel sczut de BNP plasmatic, care, n schimb, s-a dovedit a fi un factor de risc ntr-un numr de cardiopatii. Wang et col. arat, ntr-un studiu pe 3333 subieci, parte a studiului Framingan, fr insuficien cardiac, c nivelele de BNP plasmatic au fost invers asociate cu toate componentele sindromului metabolic, cu exceptia hipertensiunii. Cu toate c aceste date nu pot preciza care modificare este primar, nivelul sczut de BNP sau sindromul metabolic, autorii sugereaz c nivelele sczute de BNP ar putea predispune la rezisten crescut la insulin i, de asemenea, ar putea afecta metabolismul lipidelor i al acizilor grai. Aceti autori sugereaz c profilul lipidic ar trebui luat n considerare la interpretarea valorilor BNP. (22) Nivelul de baz al NTpro-BNP poate fi considerat ca un predictor fidel al evenimentelor vasculare viitoare, independent de alte caracteristici. Astfel, pacienii cu un nivel plasmatic al NTpro-BNP de peste 5700 pg/ml au prezentat un risc mai mare semnificativ pentru evenimente vasculare majore, (sindroame coronariene acute, accident vascular cerebral, moarte subit). n concluzie, n acel studiu, nivelul de NTpro-BNP s-a corelat nu numai cu gradul insuficienei cardiace, dar i cu apariia evenimentelor vasculare majore. De asemenea, la pacienii cu nivele NTpro-BNP nalte, tratamentul cu statine a redus semnificativ riscul vascular. (27)

G. Alte cauze care pot duce la creterea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici

n final, exist mai multe circumstane care se pot nsoi de creterea valorilor BNP. Deoarece n cazul insuficienei renale n stadiu final sau n program de dializ pot apare creteri ale BNP, (prin scderea eliminrii), diagnosticul insuficienei cardiace la aceti pacieni trebuie s ia n considerare i acest criteriu. BNP crete la pacienii cu stenoz sever de arter renal i descrete dup stentarea cu succes. n plus, un nivel da baz peste 80 pg/ml pare a fi un bun predictor de revascularizatie i presiune vascular bun dup stentare. Imbuntirea strii clinice n hipertensiunea arterial a fost observat la pacienii cu un nivel de baz al BNP peste 80 pg/ml (aprut la 17 pacieni dintr-un lot de 22), comparativ cu doar 0 pacieni la care s-a observat mbuntire din lotul cu nivel de baz sub 80 pg/ml/. Dup corectarea n funcie de rata filtrrii glomerulare, BNP a prezentat o foarte bune corelaie cu imbuntirea strii clinice la pacienii cu hipertensiune arterial. (20).

12

Nivelele plasmatice de peptide cardiace cresc semnificativ cu introducerea metoprololului n tratamentul insuficienei cardiace congestive, ca urmare a efectului asupra secreiei i clearance-ului. Rspunsul natriuretic la infuzia de BNP este crescut, n pofida scderii presiunii de perfuzie renal. Clinicienii trebuie s fie contieni c introducerea metoprololului n tratament duce la creterea nivelului plasmatic de NTpro-BNP i BNP, care nu este n relaie cu deteriorarea statusului clinic, i care trebuie luat n considerare atunci cnd msuratorile sunt folosite la stratificarea riscului sau titrarea tratamentului. (19) ntr-un studiu publicat n 2006, Jiyoong Kim et col. au observat c administrarea de famotidin a mbuntit att starea clinic a pacienilor, (a atenuat semnele clinice de afectare cardiac), ct i remodelarea ventricului stng asociat cu insuficiena cardiac. Astfel, blocanii receptorilor H2 pot avea un beneficiu terapeutic n tratamentul insuficienei cardiace, fapt confirmat i de scderea acutizrilor bolii i a reinternrilor din grupul celor tratai cu famotidin. (26) S-a observsat o cretere imporant a valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici la pacienii cu anemie.

H. Administrarea de BNP exogen

Colucci et col. au raportat aciunea benefic a administrrii intravenoase de BNP (neseritide), la pacieni spitalizati pentru insuficien cardiac decompensat. Mai mult, premergtor, au publicat date despre administrarea cronic subcutan de BNP nativ pentru 10 zile, n timpul evoluiei unei insuficiene cardiace obinut experimental la cine. A rezultat o mbuntire a funciei cardiace i a hemodinamicii, aceste date susinnd efectul benefic al administrrii cronice de BNP n tratamentul insuficienei cardiace congestive. Mai recent, Chen et col. au confirmat i extins aceste date n cazul unor pacieni umani, nc o dat demonstrndu-se potenialele efecte benefice n tratamentul cronic al disfunciei ventriculare. i mai recent, Yan Y. et. col. au raportat date despre sigurana administrrii cronice intermitente de BNP la pacieni cu grade mari de insuficien cardiac congestiv. (16) Aciunea renal a BNP n insuficiena cardiac este asociat cu natriurez i diurez crescute, pstrarea ratei filtrrii glomerulare i lipsa activrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron. n contrast, diureza indus de diuretice poate fi asociat cu reducerea filtrrii glomerulare i activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Obiectivul acelui studiu a fost s verifice ipoteza c administrarea de BNP exogen amplific aciunea natriuretic i diuretic renal a furosemidului, i ntrzie activarea secreiei de aldosteron ntr-o insuficien cardiac obinut experimental. Ca i concluzie, a fost stabilit c administrarea de furosemid + BNP produce un rspuns diuretic i natriuretic mult mai puternic dect administrarea de furosemid singur i, de asemenea, crete rata filtrrii glomerulare fr activarea aldosteronului. Co-administrarea de BNP i diuretic de ans este eficient n maximizarea natriurezei i diurezei n acelai timp cu pstrarea funciei renale i inhibarea eliberrii de aldosteron. (14)

13

Cataliotti i col. definesc, pentru prima dat, aciunea acut a administrrii subcutanate i orale de BNP conjugat uman la cine normal contient. n mod specific, BNP uman-021 a fost absorbit i prezent n plasm dup administrare subcutan i oral. Mai important, acel preparat a produs activarea c-GMP care a indus o semnificativ reducere a tensiunii arteriale medii. Acest studiu prezint, pentru prima dat, c noile preparate de BNP conjugat, pentru adminstrare oral, au capacitatea de a activa c-GMP i reduce semnificativ tensiunea arterial (aceasta implicnd cuplare eficient a BNP conjugat uman de receptorii natriuretici de tip A). Aceste date avanseaz un nou concept, i anume de tratament cronic al bolilor cardiovasculare, cu BNP oral. (15)

II. PARTEA SPECIAL - cercetri personale -

LOCUL I IMPORTANA NT proBNP N DEPARTAMENTUL DE URGEN

II. 1. MOTIVAIA CERCETRII Decompensarea cardiac este o cauz foarte frecvent a prezentrii

pacienilor la Unitatea de Primire a Urgenelor (UPU). Prin lucrarea de fa am cutat s stabilesc cele mai fiabile criterii de diagnostic a decompensrii cardiace n UPU, pe baze clinice, paraclinice, precum i influena asupra diagnosticului a celui mai nou parametru biochimic, studiat pe plan mondial, hormonul natriuretic de tip B.

II. 2. OBIECTIVE

Obiectivele acestui studiu snt reprezentate de stabilirea prevalenei decompensrii cardiace la un lot neselectat de pacieni din UPU, precum i a altor boli care se manifest i cu dispnee, stabilirea importanei diferitelor criterii de diagnostic a decompensrii cardiace, stabilirea importanei adugarii NT-proBNP la criteriile clasice, precum i a metodologiei de lucru (stabilirea valorii normale maxime a NT-proBNP, stabilirea pragului de excludere i includere a bolii, dup valoarea NT-proBNP, determinarea limitelor acestui criteriu precum i a metodelor de minimalizare a erorilor posibil induse de aceast metod, influena factorului vrst asupra valorilor NT-proBNP); de asemenea, am cutat s determin influena altor boli care au ca rezultat creterea NT-proBNP, fr legtur cu decompensarea cardiac.

II. 3. METODA Pentru atingerea obiectivelor am studiat un numr de 183 persoane, toi

cu dispnee la sosirea n Unitatea de Primire Urgene (U.P.U.), a Spitalului Clinic de Urgen Arad, consultai n perioada septembrie 2007-aprilie 2008. Am ales pacieni cu vrsta minim de 30 de ani, la care am avut drept criteriu de includere prezena dispneei, i la care nu am aplicat nici un criteriu de excludere. Pacienilor li s-a ntocmit o fi cu datele personale i cu antecedentele medicale, au fost

14

consultai din punct de vedere clinic, li s-au recoltat analizele uzuale i au fost efectuate investigaiile paraclinice necesare (EKG de repaus, radiografia pulmonar postero-anterioar, echografia de cord); de asemenea, la fiecare pacient a fost recoltat i o prob de snge, n primele 30 de minute de la sosirea n Departamentul de Urgen, n care s-a determinat concentraia NT-proBNP. La sfritul evalurii, medicului de urgen i s-a solicitat o evaluare a prezenei insuficienei cardiace, la fiecare pacient, pe o scar procentual. Fiecare fi a fost, apoi, codificat matematic i prelucrat statistic prin intermediul SPSS 10. Rezultatele prelucrrii statistice au stat la baza formulrii concluziilor studiului.

II. 4. REZULTATE

a. demografia pacienilor Pacienii au format un lot relativ omogen din punct de vedere al vrstei,

sexului, greutii, mediului de provenien, a antecedentelor personale (cardiace, pulmonare, etc.) (Tabelul nr. 1)

Tabelul 1 Distribuia pe sexe a lotului i corelaia cu vrsta, mediul de

provenien greutatea

Vrst Greutate medie

Mediu IMC Urban (56%)

Rural (44%)

Sub 24 25-29

Peste 30

Barbai: 99 64,17 80,97 55 (53%) 44

(55%) 34 42 23

Femei: 84 67,54 73,14 48 (47%) 36

(45 %) 16 42 26

n fiecare lot majoritatea pacienilor a fost reprezentat de brbai, iar din

punct de vedere al greutii corporale, de pacieni supraponderali, att la brbai ct i la femei. Vrsta medie a lotului a fost de 65,72 ani, n timp ce greutatea medie a fost de 77,38 kg.

Distribuia pacienilor, n funcie de indicele de mas corporal i mediul de provenien, este reprezentat n Figura 1 i, respectiv, n Figura 2.

15

factor de risc obezitate

obezsupraponderalnormal

Num

ar50

40

30

20

10

sex

masculin

feminin

26

42

16

23

42

34

MEDIUL

ruralurban

Cou

nt

60

50

40

30

sex

masculin

feminin

36

48

44

55

Figura 1 Incidena obezitii pe sexe Figura 2 Distribuia pacienilor dup

mediul de provenien Un numr de 34 brbai au prezentat o greutate normal (spre deosebire

de femei n categoria crora doar 16 au prezentat greutate normal); supraponderali au fost un numr egal, de 42 de persoane, brbai sau femei. Majoritatea pacienilor au fost din mediul urban (55 din brbai i 44 femei, fa de 48 brbai i, respectiv, 36 femei, din mediul rural). n interiorul lotului, 24% din pacieni au fost fumtori, n timp ce consum regulat de alcool au declarat doar 8%.

Antecedentele personale patologice, grupate n cardiace i pulmonare, snt prezentate n Tabelul 2. 155 de pacieni din total au prezentat cel puin un antecedent cardiac (prezen a cel puin unul din urmtorii factori: insuficien cardiac, cardiopatie ischemic, hipertensiune arterial, fibrilaie atrial, sau alte antecedente cardiace, n care am inclus valvulopatii, alte aritmii cardiace, boli ale pericardului, infecii, etc.). Similar, au fost 62 de pacieni care au prezentat antecedente personale pulmonare (BPCO, astm bronic, sau pneumopatii mai rare). Unii pacieni au prezentat una sau mai multe antecedente cardiace, sau/i una sau mai multe antecedente pulmonare.

Tabelul 2 Incidena antecedentelor personale patologice ale pacienilor studiai

Insufic. cardiac

Cardiop. ischemic

H.T.A. Fibril. atrial

Altele cardiace

B.P.C.O. Astm bronic

Altele pulmonare

Numr cazuri 65 130 85 37 44 34 10 18

Procent din total cazuri

35,5 71 46,4 20,2 24 18,6 5,5 9,8

16

b. date clinice i paraclinice La toi pacienii au fost msurate datele clinice, rezultate paraclinice, i s-a

solicitat medicului de urgen s fac o evaluare a probabilitii prezenei decompensrii cardiace. De asemenea, la fiecare pacient a fost msurat valoarea NT-proBNP la sosirea in U.P.U.

Din punct de vedere clinic au fost studiate antecedentele personale patologice, simptomele i parametri cardiovasculari. Din acest punct de vedere am avut: ortopnee (81% din pacieni), polipnee (peste 15 respiraii/minut, 56 % din pacieni), raluri de staz (42% din pacieni), i, n msur mult mai mic, wheezing, tuse productiv, cianoz, temperatur (Tabelul 3). Alte simptome notate au fost tusea, transpiraiile, cianoza.

Tabelul 3 Incidena simptomelor la sosire n U.P.U.

Dis

pnee

Orto

pnee

Ral

uri

staz

Whe

ezin

g

Ral

uri

bron

ice

Tuse

Tran

spira

ii

Cia

noz

Num

r

de

paci

eni

176 149 77 58 67 78 19 68

Proc

ent

din

tota

l ca

zuri 96,2 81,4 42,1 31,7 36,6 42,6 10,4 37,2

Majoritatea pacienilor au prezentat ortopnee (81 %), n timp ce tuse a fost

prezent la 42,6% iar raluri de staz la 42,1 % din pacieni. Un numr mult mai mic de bolnavi au fost identificai cu wheezing (31,7%) sau raluri bronice (36,6%).

Paraclinic, la fiecare pacient au fost nregistrate valorile tensiunii arteriale (TA), saturaiei arteriale n oxigen,(SpO2), EKG, i au fost efectuate radiografia pulmonar posterior-anterioar i echografia de cord (au fost urmrite modificri ale dimensiunilor camerelor cardiace, precum i modificri ale funciei cardiace). Numrul de pacieni, corespunztor fiecrei modificri de parametri de homeostazie circulatorie, precum i procentul corespunztor, snt prezentate n tabelul 4.

17

Tabelul 4 Incidena modificrilor paraclinice

Ritm

si

nusa

l

EKG

m

odifi

cat

Dis

func

ie

sist

olic

Dis

func

ie

dias

tolic

Atriu

st

ng

mr

it

Vent

ricul

st

ng

mr

it

HTP

Con

gest

ie

vasc

ular

Rx

Num

r

de

paci

eni

128 137 73 148 100 66 65 80

Proc

ent

din

tota

l ca

zuri 69,9 74,9 39,9 80,9 54,5 36,1 35,5 43,7

Se observ c majoritatea pacienilor au fost n ritm sinusal (aproape 70), dar 75% din bolnavi au prezentat EKG modificat (cel puin una din urmtoarele: fibrilaie atrial, hipertrofie atrial sau/i ventricular, tulburri de conducere variate, ritm de pace-maker, etc.). Din punct de vedere al modificrilor echocardiografice a predominat disfuncia diastolic (81%), urmat de atriu stng mrit (55) i disfuncia sistolic (40%). Dup cauza de origine cardiac, care a declanat dispneea, am prezentat n tabelul 5 urmtoarele corelaii: Tabelul 5 Incidena cauzelor de decompensare de origine cardiac

Decompensare HTA

Angina instabil

Fibrilaia atrial

Embolia pulmonar

Numr total de cazuri 68 29 24 3

Procent din total cazuri 37,2 15,8 13,1 1,6

Majoritatea cazurilor de decompensare au fost produse de hipertensiunea

arterial (37,2%), urmat, n procent mult mai mic, de angina instabil (16%), sau fibrilaia atrial (13%). Au fost pacieni care s-au prezentat cu cel puin doi factori de decompensare. n funcie de sediul decompensrii cardiace, (stng, dreapt sau global), am avut urmtoarele rezultate

18

Tabelul nr. 6 Incidena tipurilor de decompensare cardiac la pacienii studiai

Decompensare stng Decompensare

dreapt Decompensare

stng + dreapt

Numr cazuri 106 56 19

Procent 57,9 30,6 10,2

Majoritatea pacienilor au prezentat decompensare stng (58%), urmat de decompensare dreapt (31%), sau global (10%).

Estimarea prezenei insuficienei cardiace congestive, (I.C.C.), n cadrul

U.P.U., a prezentat urmtoarele rezultate (Tabelul nr. 7) Tabelul nr. 7 Aprecierea insuficienei cardiace congestive

n majoritatea cazurilor (83 de pacieni din cei 183, 45%), medicul de

urgen a considerat c insuficiena cardiac este prezent ntr-o probabilitate de aproximativ 50%, n timp ce o ncredere aproape total n acest diagnostic a fost prezent n mai puin de o treime din totalul de cazuri.

Folosirea NT-proBNP n UPU

Valorile medii ale NT-proBNP au fost urmtoarele: - 6140 pg/ml: pentru ntregul lot studiat, - 4324 pg/ml, excluznd valorile de peste 20.000 pg/ml.,

Numr cazuri Procent Sub 25 % 45 24,6 Intre 25-75 % 83 45,4 Peste 75% 55 30,1

19

1800-30000900-1799

450-899300-449

0-299

Cou

nt

60

50

40

30

20

10

0

grupe de varsta

= 70 ani

56

98

3

8

46

5

9

4

19

76

Figura 3. Distribuia NT proBNP, n funcie de grupe de vrst.

n literatura de specialitate, pragul de valoare maxim normal variaz de la 100 la 300 pg/ml.

n lotul studiat , sub valoarea de 300 am avut 33 de pacieni, din care 11 au prezentat decompensare cardiac (diagnostic de decompensare). Nici un pacient nu a prezentat decompensare cardiac dac NT proBNP a fost sub 100 pg/ml.

Se observ c marea majoritate a pacienilor cu peste 1800 pg/ml au vrsta de peste 70 de ani; de asemenea, se observ c sub 1800 pg/ml este o distribuie relativ uniform a cazurilor din lot, cu o uoar predominan a pacienilor sub 50 de ani la valori mai mici ale NT proBNP. Este sugerat o uoar dependen a valorilor NT-proBNP de vrst (Figura 5). Din aceste valori este sugerat ideea c exist o cretere fiziologic a valorilor normale ale NT-proBNP, o dat cu creterea n vrst.

Semnificaia statistic a simptomelor n creterea valorilor NT-proBNP este prezentat n tabelul nr 11. Se observ c exist o puternic corelaie, statistic semnificativ, ntre ortopnee i valorile crescute de NT proBNP, precum i ntre ralurile de staz i NT-proBNP crescut. De asemenea, exist o corelaie invers, semnificativ statistic, ntre ralurile bronice i valorile crescute ale NT-proBNP.

20

Tabelul 8 Coeficieni de corelaie ntre factori clinici i NT-proBNP (variabila: log NT-proBNP)

Coeficient nestandardizat

Coeficient standardizat

t.

Sig. B Beta

Raluri de staz 1,016 0,277 3,875 0,000

Ortopnee 0,978 0,210 2,915 0,004

Vrsta 2,174E-02 0,139 2,019 0,045

Wheezing -0,129 -0,033 -0,441 0,660

Sex 9,367E-02 0,026 0,377 0,707

Raluri bronice -0,316 -0,084 -1,120 0,264

Semnificaia statistic a semnelor paraclinice n creterea valorilor NT-

proBNP eate prezentat n Tabelul 9. Se observ c decompensarea cardiac i disfunciile sistolic i diastolic prezint o corelaie foarte bun, din punct de vedere statistic, cu creterea NT-proBNP. O corelaie semnificativ nc, statistic, prezint i hipertensiunea pulmonar (HTP), n timp ce fibrilaia atrial per se i scderea saturaiei arteriale a oxigenului sub 95% (SpO2), nu prezint corelaie semnificativ statistic cu creterea NT-proBNP.

Tabelul 9 Coeficieni de corelaie ntre factorii paraclinici i NT-proBNP (variabila: log NT-proBNP)

Coeficient nestandardizat

Coeficient standardizat

t.

Sig. B Beta

Decompensarea cardiac 1,043 0,245 4,100 0,000

Disfuncia diastolic 1,992 0,433 7,480 0,000

Disfuncia sistolic 0,585 0,158 2,522 0,013

Hipertensiunea pulmonar 0,407 0,108 1,779 0,077

Desaturarea arterial 0,431 0,096 1,761 0,080

Fibrilaia atrial 0,130 0,026 0,463 0,644

21

Am studiat prezena decompensrii cardiace, stng sau dreapt, n funcie de valoarea NT proBNP, prezentate n figurile 4 i 5.

Din totalul de pacieni investigai, 82 au prezentat valori mai mari de 1800 pg/ml ale NT-proBNP, manifestndu-se cu semne de decompensare cardiac stng; n acelai timp, am avut 27 de pacienti, fiecare cu mai mult de 1800 pg/ml al NT proBNP, care au prezentat aceste valori mari datorit altor cauze de decompensare dect cea stng.

Figura 4 Distribuia NT-proBNP n funcie de decompensarea stng

Din totalul de pacieni numai 45 au prezentat semne de decompensare dreapt, cu valori ale NT-proBNP de peste 1800 pg/ml, (Figura 7). Au existat puini pacieni care au prezentat semne de decompensare dreapt, cu valori mai mici ale NT- proBNP.

1800-30000900-1799

450-899300-449

0-299

Num

ar

100

80

60

40

20

0

dec. stanga

absent

prezent

82

885

9

27

79

24

22

1800-30000900-1799

450-899300-449

0-299

Num

ar

70

60

50

40

30

20

10

0

70

60

50

40

30

20

10

0

dec dreapta

absent

prezent

45

64

64

913

8

31

Figura 5 Distribuia NT-proBNP n funcie de decompensarea dreapt

Se observ o inciden foarte mare a disfunciei de tip diastolic, asociat cu

valori mari ale NT-proBNP. n cazul n care exist i disfuncie sistolic i diastolic, pacienii prezint, de obicei, valori mari ale NT-proBNP plasmatic. Prezena oricrui tip de disfuncie cardiac, (echografic), se nsoete de valori, de obicei, de peste 1800 pg/ml ale NT-proBNP.

Hipertensiunea arterial pulmonar i congestia vascular pulmonar, (vizibil radiologic), se nsoesc, n general, de valori de peste 18oo pg/ml ale NT-proBNP.

Corelaii ntre tipul de decompensare cardiac i NT-proBNP.

n Tabelul 10 snt prezentate numrul de cazuri i media NT-proBNP din fiecare tip de decompensare cardiac. n cazul decompensrii globale se observ c media valorilor NT-proBNP este mult mai mare dect n cazul fiecarui tip de decompensare, n parte. De asemenea, media valorilor NT-proBNP din decompensrile drepte este mai mare dect n cele stngi, probabil din prezena n studiu a unor cazuri de embolie pulmonar.

23

Tabelul 10 Incidena decompensrii cardiace la pacienii studiai

Dec

om-

pens

are

Absent

Stng Dreapt Stng + Dreapt

Prezent Absent Prezent Absent Prezent Absent

Num

r

cazu

ri

32 112 71 58 125 19 32

Med

ie

N

T-pr

oBN

P

pg./m

l.

269 7.316 4385 9.652 4568 13.581 269

Am studiat prezena decompensrii cardiace, n funcie de valoarea NT-proBNP. Din totalul de pacieni investigai, 82 au prezentat valori mai mari de 1800 pg/ml ale NT-proBNP, manifestndu-se cu semne de decompensare cardiac stng; n acelai timp, am avut 27 de pacieni, fiecare cu mai mult de 1800 pg/ml al NT-proBNP, care au prezentat aceste valori mari datorit altor cauze de decompensare dect cea stng. Din totalul de pacieni numai 45 au prezentat semne de decompensare dreapt, cu valori ale NT-proBNP de peste 1800 pg/ml. Au existat puini pacieni care au prezentat semne de decompensare dreapt, cu valori mai mici ale NT-proBNP. n plus, se poate observa c decompensarea cardiac global se nsoete aproape ntotdeauna de valori de peste 1800 pg/ml ale NT-proBNP.

n Tabelul 11 am prezentat incidena numrului de bolnavi cu parametri paraclinici modificai, n funcie de trei praguri ale NT proBNP alese: sub 300 pg./ml. (valori normale ale hormonului), ntre 300 i 1800 pg./ml. (valori posibil normale sau mrite, n funcie vrsta, sexul i caracterul acut sau cronic al decompensrii cardiace) i, respectiv, 1800 pg./ml. (valoare unanim acceptat ca mrit, indiferent de vrsta i sexul pacientului).

Ritmul sinusal a fost prezent pe tot intervalul de valori ale NT proBNP. Totui, peste 1800 pg/ml aproape jumtate din pacieni au prezentat alt ritm cardiac dect cel sinusal (majoritatea au fost n fibrilaie atrial, n timp ce urmtorul ritm, ca inciden, a fost ritmul de pace-maker). Investignd prezena scderii saturaiei n oxigen, la pacienii din grupa 300-1800 pg./ml., am identificat o uoar predominan a desaturrii, n timp ce la pacienii cu NT proBNP peste 1800 pg/ml prezena desaturrii a fost de aproape cinci ori mai mare dect pacienii cu saturaie normal.

24

Tabelul 11 Incidena parametrilor paraclinici modificai

Valoare NT-proBNP

Sub 300 pg./ml. Intre 300-1800pg/ml Peste 1800 pg./ml.

Numr bolnavi

% din total

Numr bolnavi

% din total

Numr bolnavi

% din total

Ritm sinusal 29 15,8 35 19,1 64 34,9

Saturaia sub 95 %

21 11,5 34 18,6 91 49,7

Atriu stng mrit

5 2,7 11 6,1 81 44,3

Ventricul stng mrit

4 2,2 4 2,2 58 31,7

Disfuncie sistolic

3 1,6 6 3,3 64 34,9

Disfuncie diastolic

14 7,7 26 14,2 107 58,5

Disfuncie global

3 1,6 4 2,2 64 34,9

Hipertensiune pulmonar

4 2,2 7 3,6 54 29,5

Congestie pulmonar radiologic

6 3,3 9 4,9 65 35,5

Din punct de vedere al parametrilor echocardiografici am studiat incidena modificrilor structurale (atriu stng mrit, ventricul stng mrit), dar i prezena modificrilor funcionale (disfuncia sistolic, disfuncia diastolic, disfuncia sistolo-diastolic). n ambele situaii se observ o inciden mult mai mare a camerelor cardiace stngi mrite n cazul n care valorile NT-proBNP au fost peste 1800pg/ml. Sub aceast valoare au existat puini pacieni cu ventricul stng mrit, ceea ce sugereaz c mrirea atriului stng este un parametru mai sensibil, (apare mai precoce), i are o corelaie mai bun cu creterea valorilor NT- proBNP, dect ventriculul stng. Se observ o inciden foarte mare a disfunciei de tip diastolic, asociat cu valori mari ale NT-proBNP. n cazul n care coexist disfuncie sistolic i diastolic, pacienii prezint, de obicei, valori mari ale NT- proBNP plasmatic. Prezena oricrui tip de disfuncie (echografic), se nsoete de valori, de obicei, de peste 1800 pg/ml ale NT-proBNP.

25

c. Stabilirea diagnosticului final

. stabilirea diagnosticului final fr folosirea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici

Dup integrarea consultului clinic, a rezultatelor paraclinice i de laborator, (fr folosirea valorilor plasmatice ale hormonului natriuretic), precum i a consulturilor de specialitate, am gsit un numr de 140 pacieni la care decompensarea cardiac a fost sursa dispneei ( Figura 6, Tabelul 12):

Figura 6 Numrul de pacieni, cu i fr decompensare cardiac

danu

Cou

nt

80

60

40

20

0

dec cardiaca

fara

cu

65

75

9

34

Tabelul 12 Incidena decompensrii cardiace

Mai mult de trei sferturi din pacieni au prezentat decompensare cardiac,

n timp ce dispneea a fost de cauz pulmonar n mai puin de un sfert din cazuri. n stabilirea diagnosticului final de decompensare cardiac, utilitatea

criteriilor folosite a fost urmtoarea: - clinic (dispnee + ortopnee + raluri de staz): 74 pacienti; folosirea, strict i

concomitent, doar a criteriilor clinice, gsete cel mai mic numr de pacieni cu decompensare cardiac;

Numr Procent

Fr decompensare cardiac 43 22,4

Cu decompensare cardiac 140 77,6

26

- paraclinice, (cu condiia s fie prezente, n acelai timp, toate criteriile): ECHO cord + EKG, ECHO cord + SpO2, EKG + SpO2; n Tabelul 13 snt prezentate numrul de cazuri de boal diagnosticate prin fiecare din aceste asocieri de mijloace paraclinice:

Tabelul 13 Numr de bolnavi dup criteriu (far folosirea NT proBNP)

Caz

uri

real

e

Crit

eriu

:

clin

ic

Crit

eriu

: Ec

ho+S

pO2

Crit

eriu

: Ec

ho+e

kg

Crit

eriu

: Ek

g+Sp

O2

Crit

eriu

: E

cho

+ ek

g +

SpO

2

Nr. cazuri 140 74 125 124 113 103

Procent 100% 53% 89% 88% 80% 74%

Folosirea criteriilor paraclinice, (fr a apela la cele clinice), gsete un

numr mult mai mare de pacieni bolnavi, n numr variabil n funcie de mijloacele paraclinice folosite, (Tabelul 13). Echografia cardiac, asociat cu criteriile electrocardiografice sau de desaturare arterial, a gsit cel mai mare numr de pacieni bolnavi, (aproximativ 89% din cazurile de bonavi cu insuficien cardiac). Importana fiecrui factor, dintre cele clinice sau paraclinice, a fost studiat din punct de vedere statistic, cu ajutorul unor curbe de regresie, care au dat urmtoarele rezultate:

Tabelul 14 Sensibilitatea i specificitatea criteriilor de diagnosticare

Cea mai mare senzitivitate n diagnosticarea bolii este dat de folosirea

criteriilor echografice combinate cu scderea saturaiei n oxigen, cu valori foarte apropiate de combinaia criterii echografice plus EKG modificat. Cea mai mare specificitate se obine, n schimb, folosind criteriile clinice (Tabelul 14). Am gsit un numr 5 pacieni la care nu am gsit nici un semn de decompensare, cardiac sau pulmonar.

Senzitivitate Specificitate

Criteriu clinic 0,464 0,791

Echo+SpO2 0,750 0,535

Echo+EKG 0,757 0,581 EKG+SpO2 0,686 0,605 Echo+EKG+SpO2 0,643 0,698

27

. stabilirea diagnosticului final cu folosirea valorilor plasmatice ale hormonilor natriuretici

NT proBNP este investigat, n prezent, n legtur cu bolile care cresc tensiunea, (stretch-ul), peretelui ventricular. Dintre aceste boli, cea mai specific este decompensarea cardiac, stnga sau dreapt. Alturi de aceasta snt prezente, ns n msur mult mai mic, unele boli pulmonare, infeciile grave (ocul septic, ARDS), insuficiena renal n stadiul de retenie azotat n stadiul final, etc.

Distribuia cazurilor cu NT-proBNP mrit, (=pacient bolnav), n funcie de grupe de vrst, cu diferite praguri de NT-proBNP, este prezentat n tabelele urmtoare. Se observ c, cu ct cretem pragul NT-proBNP, cu att obinem un numr mai mic de cazuri real pozitive (se pierd din ce n ce mai muli bolnavi real pozitivi). Decompensarea cardiac este sugerat alegnd diferite praguri ale NT-proBNP necorelat cu vrsta:

- peste 500 pg/ml: 135 pacienti, - peste 900 pg/ml: 123 pacienti, - peste 1500 pg/ml: 112 pacieni. Cu ct considerm un prag de includere mai ridicat, cu att pierdem mai

multi bolnavi, cu creteri moderate ale valorilor NT-proBNP. ncercarea de a obtine o corelaie ct mai exact ntre valoarea NT-

proBNP, vrsta pacientului i prezena sau absena stretch-ului ventricular a condus la stabilirea unei limite maxime a valorilor normale, apreciat la 300 pg/ml, care trebuie s fie corectat cu un numr, diferit n funcie de numrul de decade peste 50 de ani, al fiecrui pacient. Am realizat o simulare a acestui prag, calculnd limita maxim a valorilor NT proBNP, de la 300 pg/ml, cu 300 pg/ml pentru fiecare decad peste 50 ani, apoi cu 400 pg/ml i, n ultimul caz, cu 500 pg/ml. Numrul de cazuri de decompensare cardiac, corect diagnosticate cu fiecare din aceste praguri, este prezentat n Tabelul 15. Tabelul 15 Numrul de bolnavi n funcie de pragul minim corectat cu vrsta

PRAG 300

PRAG 400

PRAG 500

Normal

Mrit

Normal

Mrit

Normal

Mrit

Numr cazuri 55 128 61 122 65 118

Procent cazuri 30,1 69,9 33,3 66,7 35,5 64,5

28

Acelai numr de bolnavi, (pacieni cu NT-proBNP peste valoarea maxim normal), este reprezentat grafic n Figura 7 (prag 300), 8 (prag 400), i, respectiv, 9 (prag 500).

Numr de bolnavi n funcie de diferite praguri minime corectate cu vrsta Figura 7 Prag 300 pg/ml. Figura 8 Prag 400 pg/ml.

bnp corectat cu varsta prag 300

maritnormal

num

ar c

azur

i

140

120

100

80

60

40

20

0

128

55

bnp corectat cu virsta prag 400

maritnormal

Num

ar c

azur

i

140

120

100

80

60

40

20

0

122

61

Figura 9 Prag 500 pg/ml.

bnp corectat cu virsta prag 500

maritnormal

Num

ar c

azur

i

140

120

100

80

60

40

20

0

118

65

Observm c: - NT proBNP este crescut peste 300 pg/ml la majoritatea pacienilor cu

decompensare cardiac (dar nu numai);

29

- sub 100 pg/ml practic nu exist decompensare cardiac; - exist o cretere a valorilor normale a NT-proBNP o dat cu creterea n

vrst; - cu ct cretem pragul corelat cu vrsta, cu att gsim mai puine cazuri

dintre cele adevrate de boal; - n literatura de specialitate pragul inferior variaz ntre 125 i 300 pg/ml.

Sumariznd, propun urmtoarea formul pentru determinarea limitei

de NT proBNP normal: - sub 50 ani: maximum 300 pg/ml, - peste 50 ani: 300 + 300 nmulit cu numrul de decade de via,

ncepute, peste 50 de ani, (pg/ml);

Folosind acest criteriu gsim un numr de 128 pacieni, care au prezentat, n acelai timp, NT-proBNP mrit i decompensare cardiac.

Comparnd cu asocierea altor mijloace paraclinice, gsim urmtoarele corelaii (Tabelul 16)

Tabelul 16 Numr de bolnavi dup criteriu (folosind NT-proBNP)

Caz

uri

real

e

Crit

eriu

:

clin

ic

Crit

eriu

: Ec

ho+

NT-

proB

NP

m

rit

Crit

eriu

: Ek

g+

NT-

proB

NP

m

arit

Crit

eriu

: Sp

O2+

NT-

proB

NP

m

rit

Crit

eriu

: Ek

g+Sp

O2+

NT-

proB

NP

m

rit

NR. cazuri 140 74 124 106 108 90

Procent 100 53% 88% 76% 77% 6%

Pentru comparaie, asociez tabelul cu mijloacele paraclinice fr NT-

proBNP.

30

Tabelul nr. 9: Numr de bolnavi dup criteriu (far folosirea NT proBNP)

Caz

uri

real

e

C

riter

iu:

cl

inic

C

riter

iu:

Echo

+SpO

2

C

riter

iu:

Echo

+ekg

C

riter

iu:

Ekg+

SpO

2

Crit

eriu

: Ec

ho+e

kg+

SpO

2

Nr. cazuri 140 74 125 124 113 103

Procent 100% 53% 89% 88% 81% 74%

d. comparaii ntre criteriile de diagnosticare Folosirea doar a criteriilor clinice gsete cel mai mic numr de pacieni bolnavi. Asocierea mijloacelor paraclinice crete numrul de diagnostice corecte pn aproape de 100 %, n funcie de numrul de criterii asociate i protocoalele de diagnostic folosite.

Numrul maxim de diagnostice corecte este gsit atunci cnd folosim, ntre criteriile de diagnostic, echografia cardiac (echo i EKG modificat, sau echo i SpO2 sub 95%, sau echo i NT proBNP mrit). Un numr mare de cazuri corect diagnosticate se poate obine, ns, folosind, ca unic criteriu, NT-proBNP. Acest lucru este foarte important n U.P.U., unde numrul de pacieni este foarte mare, unde timpul alocat fiecarui pacient este mult mai mic dect pe o secie obinuit, i unde medicul de urgen nu poate pune, ntotdeauna, un diagnostic de precizie la un pacient la care se impune o evaluare complet cardiologic. Acest test este foarte util i medicului specialist cardiolog, n primul rnd la evaluarea rapid a unui bolnav i, probabil, i la urmrirea eficienei tratamentului. Probabil c medicul cardiolog nu va folosi acest test ca un criteriu singular de evaluare a unui bolnav dispneic, posibil cu decompensare cardiac, ci va epuiza toate mijloacele paraclinice de care dispune, pn la formularea diagnosticului (EKG n serii, echografie de cord, test de efort, etc.). Pentru medicul de urgen, ns, (posibil i pentru ali specialiti), determinarea NT proBNP reprezint, attlanoi n ar, ct i pe plan mondial, un test extrem de util n orientarea ct mai rapid a gndirii clinice ctre o cauz cardiac a dispneei.

31

e. internarea pacienilor investigai Sinteza internrilor din lotul cercetat este prezentat n graficul din Figura 10.

Figura 10: Incidena numrului de internri pe grupe de vrst i secie a

spitalului:

1800-30000900-1799450-899300-4490-299

Num

ar

60

50

40

30

20

10

0

internare

cardio

medicala

alta

fara

14

57

15

12

4

28

910

8

55

56

Se observ c probabilitatea de a fi internat, (din punct de vedere al medicului se poate spune chiar obligaia de a interna), este mult mai mare cu ct creste NT-proBNP; foarte puine cazuri cu NT-proBNP peste 2000 pg/ml nu necesit internare, mai ales n cazul pacienilor cu boal acut.

II. 5. Discuii

Una din cele mai frecvente acuze cu care se prezint pacienii la medicul de

medicin de urgen este reprezentat de dispnee. Aceasta are la baz variate situaii fiziopatologice, pornind de la apariia insuficienei cadiace, a insuficienei respiratorii, pn la cauze psihogene. Este foarte greu de fcut diferena rapid ntre elementele acestui tablou de dispnee, sau, de cele mai multe ori, sunt necesare teste laborioase, care consum mult timp i care presupun conlucrare

32

din partea multor specialiti clinice. Deoarece n Departamentul de Urgene spaiul i timpul, de obicei, sunt n cantitate insuficient sau, cel mult, limitat, a aprut necesitatea prezenei unor metode care s ghideze ct mai rapid gndirea medcului de urgen ctre o etiologie cardiac sau de alt natur a dispneei. Astfel, unul din cele mai promitoare teste este determinarea captului N-terminal al hormonului natriuretic de tip B, care se tie c este eliminat cu specificitate nalt n circulaie n condiii de strech al peretelui ventricular.

Insuficiena cardiac este un sindrom clinic n care inima este incapabil s asigure un debit sanguin corespunztor nevoilor tisulare sau, dac reuete acest lucru, l realizeaz cu preul creterii presiunilor de umplere. Acest status clinic este foarte greu de diagnosticat n stadiile incipiente i aici intervine NT-proBNP, prin capacitatea sa extraordinar de a semnala, nc de la nceput, insuficiena cardiac. Astfel, NT-pro BNP a fost integrat ntr-un sistem care calculeaz scorul de probabilitate (Scorul PRIDE) a prezenei insuficienei cardiace la pacientul dispneic. [11]

Capacitatea NT-proBNP de a detecta orice grad de disfuncie a ventriculului stng, inclusiv disfuncia diastolic usoar, a fost slab (aria de sub curb: 0,56-0,66). n contrast, capacitatea NT-proBNP de a determina pacienii cu FE sub 40% sau disfuncie moderat sau sever diastolic, a fost foarte mare, cu o arie sub curb de peste 90%, independent de sex, vrst, antecedente de hipertensiune arterial, prezena diabetului, a bolii coronariene sau indexului de mas corporal. Concluzie: NT-proBNP este un marker sub-optimal al prezenei disfunciei ventriculare stngi uoare, dar prezint o puternic corelaie cu FE sub 40% sau disfuncia diastolic medie sau sever. Cei mai muli subieci cu un test al NT-proBNP pozitiv, folosind pragurile de includere corectate cu vrsta i sexul, prezint anomalii ale funciei sau structurii cardiace, inclusiv semnificative din punct de vedere prognostic. [1]

NT-proBNP ar putea fi folosit ca un instrument de screening, pentru determinarea pacienilor de peste 60 de ani care prezint FE sczut, asimptomatici sau cu semne minime de insuficien cardiac. La aceti pacieni s-a presupus ca determinarea i tratarea precoce a insuficienei cardiace ar reduce mult costurile din partea sistemului sanitar i ar crete calitatea vieii pacientului, comparativ cu situaia cnd acest tratament specific ar ncepe dup ce simptomele de insuficien cardiac ar fi prezente clinic. NT-proBNP prezint o bun corelaie cu disfuncia diastolic, chiar uoar, chiar i n absena altor parametri echocardiografici modificai (FE normal). La aceti pacieni se poate pune mai precoce diagnosticul de insuficien cardiac, cu influene pozitive asupra prognosticului pacientului datorit instituirii mai precoce a tratamentului.[31].

Determinarea NT-proBNP ar constitui un instrument care reprezint un beneficiu i din punct de vedere al sistemului de sntate deoarece se realizeaz

33

cu un cost mai mic sau, cel mult, asemntor cu al altor metode. P. Heidenreich et. al. demonstreaz c, ntr-o populaie obinuit, unde incidena fraciei de ejecie sczut este apreciat la 1%, este mai util s se determine, nti nivelul de NT-proBNP plasmatic i, apoi, la pacienii cu valori sczute, s se efectueze i echografia de cord. [28]

Propun un algoritm de evaluare a pacienilor cu dispnee acut n triajul departamentului de urgen, evaluare bazat pe valorile NT-proBNP (Algoritm de evaluare clinic). Potrivit acestuia, la oricare pacient care sosete n U.P.U., i care prezint dispnee, recoltm snge i determinm nivelul NT-proBNP plasmatic.

n funcie de mrimea NT-proBNP plasmatic ne putem afla n una din urmtoarele situaii: a: NT-proBNP are valoare de sub 300 pg./ml., caz n care considerm c dispneea aproape sigur nu are drept cauz o decompensare cardiac; trebuiesc efectuate alte teste care s ne ajute s descoperim cauza dispneei, cel mai probabil fiind vorba de o decompensare a aparatului respirator; b: NT-proBNP are o valoare cuprins n plaja 300-900 pg./ml.; n acest caz, n funcie de vrsta i sexul pacientului hormonul natriuretic de tip B ar putea avea o valoare normal sau uor crescut peste aceast limit; n aceast categorie

34

(denumit zona-gri), sunt inclui majoritatea pacienilor care nu sunt cunoscui cu o patologie cardiac semnificativ i suficient de ndelungat n timp; este posibil ca dispneea s aibe la baz i o decompensare cardiac dar, nu trebuie neglijat i o alt etiologie; n acest caz este necesar corelaia cu starea clinic i se trateaz corespunztor; este probabil s se produc externarea precoce; [37, 39] c: NT-proBNP are o valoare de peste limita maxim admis, corectat cu vrsta; n acest caz, cea mai probabil cauz de dispnee este suferina cardiac; este cazul majoritii pacienilor dispneici din urgen, cunoscui cu boal cardiac stabil, nu foarte grav, i care au decompensai de un factor important (infecios, efort fizic intens, stress marcat, etc.); se trateaz conform cu necesitatea strii clinice; d: NT-proBNP are o valoare mult crescut, de obicei peste 2.000-3.000 pg./ml., caz n care decompensarea cardiac este cert cauza dispneei; este cazul pacienilor cunoscui cu boal cardiac important, n stadii finale (sechele dup infarct miocardic ntins, valvulopatii severe, cu durat de afectare ntins, sau, cazul tipic, cardiomiopatia dilatativ cu disfuncie sistolic sever); n acest caz este necesar internarea n spital i monitorizarea atent a pacientului. [40] Praguri de includere:

- Sub 50 de ani: peste 450 pg./ml., - ntre 50 i 75 de ani: peste 900 pg./ml., - Peste 75 de ani: peste 1800 pg./ml.. (studiul Pride, 2006)

Prag de excludere: sub 300 pg./ml., indiferent de vrst. [98] n studiul pe care l-am realizat am cercetat 183 de pacieni), care s-au prezentat cu dispnee n U.P.U., de diferite vrste (am ales pacieni cu vrsta peste 30 de ani), indiferent de sex, de patologia asociat, urmrind s avem cazuri de pe parcursul unui an. Aceti pacieni au fost investigai clinic i paraclinic folosind toate mijloacele avute la dispoziie, au fost evaluai i de cardiolog, li s-au recoltat anlizele necesare (inclusiv NT-proBNP), au fost tratai corespunztor i, n final, au fost internai sau externai. Fiecruia din aceti pacieni i-a fost ntocmita o fi complex (Anexa 2), cu date despre antecedentele personale patologice, medicaia folosit, rezultatele investigaiilor clinice i paraclinice, concluziile acestor investigaii, situaia internrii sau externrii. Elementele din aceasta fi au fost apoi analizate din punct de vedere statistic (prelucrarea statistic efectiv a fost realizat n colaborare cu un statistician profesionist, folosind un program dedicat de cercetare statistic, i anume SPSS 10), cutndu-se toate corelaiile posibile. Aceast analiz statistic a stat la baza formulrii propunerii de valoare-prag de excludere a decompensrii cardiace n funcie de vrsta pacientului, precum i a celorlaltor concluzii din lucrare.

Acest studiu a fost realizat n U.P.U., pe pacieni neselectai, consecutivi, care au fost inclui doar pe baza prezenei dispneei, din pespectiva medicului de

35

urgen; de asemenea acest studiu a ncercat s rspund la ntrebri i probleme specifice medicului i seciei de medicin de urgen

n studiul nostru am obinut date care arat o cretere a valorilor NT-proBNP

la persoanele fr afectare cardiac, o dat cu creterea vrstei pacientului. Nu am putut confirma datele din literatur referitoare la corelaia invers dintre NT-proBNP i BMI deoarece nu am avut destui pacieni supraponderali sau obezi, fr insuficien cardiac. De asemenea am obinut date care confirm corelaia dintre prezena insuficientei cardiace i eliberarea de NT-proBNP plasmatic, precum i creterea nivelului sanguin al acestui hormon n funcie de severitatea decompensrii cardiace. Cele mai mari valori ale NT-proBNP au fost obinute la pacieni cu cardiomiopatie dilatativ, de vrste diferite, indiferent de sex, cu afectare sever att a contractilitii miocardului ct i a capacitii de relaxare a acestuia. La aceti pacieni, valorile maxime ale NT-proBNP au fost apropiate de limita superioar a capacitii de msurare a aparatului, sau chiar au depit aceast valoare (peste 30.000 pg./ml.).

Am avut n studiul nostru pacieni care au fost diagnosticai cu embolie pulmonar (inclusiv prin C.T. de torace). La aceti pacieni nu ntotdeauna NT-proBNP a fost crescut, aa cum ne ateptam, probabil din cauza faptului c embolia nu a fost masiv (chiar dac dispneea a fost impresionant), sau, posibil, deoarece cordul drept nu a reuit s secrete o cantitate suficient de NT-proBNP n circulaie pn la momentul recoltrii noastre (este posibil ca intervalul de la inclavarea embolului i instalarea dispneeei pn la momentul recoltrii s nu fi permis descrcarea unei cantiti suficiene de NT-proBNP).

Din analiza datelor din studiu a reieit c cea mai bun metod de a diagnostica insuficiena cardiac, mai ales n stadiile incipiente, este cea reprezentat de echocardiografie [32] O imagine valoreaz ct 1000 de cuvinte; o echografie valoreaz ct 1000 de determinri BNP, a afirmat McDonagh la Lisabona n 2005. Echocardiografia este posibil ntr-un cabinet dedicat de cardiologie, sau pe o secie de cardiologie. Din pcate, actualmente, n U.P.U. nu se pot face echocardiografii la toi pacienii la care suspicionm c dispneea prezint, ca etiologie, o suferin cardiac (nu este personal instruit, nu este timp suficient, echograful nu este suficient de performant pentru o investigare corect, starea pacientului nu permite un clinostatism prelungit). Acum i aici intervine utilitatea determinrii nivelului plasmatic al NT-proBNP. Am reuit s demonstrez, prelucrnd statistic datele din studiul pe care l-am realizat, c, n determinarea prezenei insuficienei cardiace, NT-proBNP ar avea o valoare aproximativ egal cu aceea a efecturii unei echocardiografii (folosind, ntre metodele de diagnostic, determinarea nivelului sanguin de NT-proBNP, am diagnosticat aproximativ acelai numr de pacieni care a fost diagnosticat folosind echocardiografia).

36

Un fapt cunoscut din practica clinic i confirmat de datele din studiu este acela c pentru a determina un numr ct mai mare de pacieni cu insuficien cardiac trebuie folosite un mare numr de investigaii paraclinice. Simpla folosire a datelor clinice, fr asocierea celor paraclinice, gsete doar aproximativ jumtate din numrul de pacieni care prezint insuficien cardiac. Folosirea acestor mijloace paraclinice este cu att mai important cu ct pacientul prezint o afectare cardiac de importan mai redus, sau prezint afectri din partea mai multor organe si sisteme.

Actualmente, n literatura de specialitate, pragul de includere a pacientului cu decompensare cardiac, n functie de valoarea NT-proBNP, este cuprins ntre 450 pg./ml. i 1800 pg./ml., n funcie de vrsta pacientului:

- Sub 50 de ani: 450 pg./ml. - ntre 50 75 de ani: 900 pg./ml. - Peste 75 de ani: 1800 pg./ml. [29]

Ca urmare, apare o zon destul de mare de valori ale NT-proBNP, denumit zona gri, n care putem gsi numeroi pacieni dispneici, i pe care este dificil s i ncadrm ca fiind cu decompensare cardiac sau nu, i la care, consecutiv, nu putem iniia la timp, un tratament corect. [34] Bazndu-ne pe datele din studiul pe care l-am condus, propunem urmtoarea formul de calculare a pragului de includere a pacientului ca fiind cu decompensare cardiac:

- sub 50 ani: maximum 300 pg./ml., - peste 50 ani: 300 + 300 nmulit cu numrul de decade de via,

ncepute, peste 50 de ani, (exprimat n pg./ml.); Prin formula pe care am propus-o sperm sa limitm ct mai mult

dimensiunea acestei zone gri i s micorm timpul necesar pn la instituirea terapiei etiologice.

Am reuit s demonstrez, prin prezentul studiu, c un numr mare de cazuri, corect diagnosticate, se poate obine, ns, folosind, ca unic criteriu, valoarea NT-proBNP, din sngele venos. Aceast metod de diagnosticare este foarte simpl, rapid, (se poate obine rezultatul n aproximativ 20 de minute, timp n care este inclus i timpul necesar recoltrii sngelui).

Acest lucru este foarte important n U.P.U., unde numrul de pacieni este foarte mare, unde timpul alocat fiecarui pacient este mult mai mic dect pe o secie obinuit, i unde medicul de urgen nu poate pune, ntotdeauna, un diagnostic de precizie la un pacient la care se impune o evaluare complet cardiologic. Acest test este foarte util i medicului specialist cardiolog, n primul rnd la evaluarea rapid a unui bolnav i, probabil, i la urmrirea eficienei tratamentului. Probabil c medicul cardiolog nu va folosi acest test ca un criteriu singular de evaluare a unui bolnav dispneic, posibil cu decompensare cardiac, ci

37

va epuiza toate mijloacele paraclinice de care dispune, pn la formularea diagnosticului (E.K.G. n serii, echografie de cord, test de efort, etc.).

NT-proBNP nu ar trebui folosit niciodat n mod singular pentru diagnosticarea insuficienei cardiace ci trebuie asociat ntotdeauna cu judecata clinic. De asemenea, clinicianul trebuie s cunoasc cauzele alternative de cretere a NT-proBNP. [38] NT-proBNP este parte a unei strategii de evaluare multimarker a statusului i performanei cordului, o parte importanta a secvenei de utilizare a biomarkerilor n investigarea insuficienei cardiace, n identificarea pacienilor cu risc cardiovascular crescut, precum i n managementul pacienilor cu insuficien cardiac. Alturi de asocierea clasic cu troponina I sau T, au fost dezvoltate metode de investigare care folosesc, pe lng hormonul natriuretic, ali parametri. [128] Alehagen i col. au asociat cytastatina-C (marker al funciei renale), observnd ca pacienii cu nivele crescute ale acestui parametru, precum i cu valori crescute ale NT-proBNP, au avut risc de deces mai mare de 13 ori fa de cei cu valori normale sau crescute separat, doar ale unuia din cei doi parametri. [53] Gegenhuber i col., precum i ali autori, au investigat, pe lng hormonii natriuretici de tip A i B, i ali hormoni, (proadenomodulina, C-terminal arginin-vasopresina, denumit Copeptina, cardiotrofina, mieloperoxidaza), precum i valoarea acestora n determinarea insuficienei cardiace. [30, 33, 35, 36] Pentru medicul de urgen, ns, (posibil i pentru ali specialiti), determinarea NT-proBNP reprezint, att la noi n ar, ct i pe plan mondial, un test extrem de util n orientarea ct mai rapid a gndirii clinice ctre o cauz cardiac a dispneei.

II. 6. Concluzii - NT proBNP este un test foarte important, rapid (15 minute) i fiabil, n

stabilirea decompensrii cardiace drept cauz de dispnee; - cea mai mare importan o are, probabil, n secia de urgene; este important

i n alte secii care nu au ca specializare cardiologia; - am obinut statistic o importan, n stabilirea diagnosticului de decompensare

cardiac, egal cu aceea a efecturii unei echografii de cord; - valoarea maxim, normal, a NT-proBNP, crete usor o dat cu creterea n

vrst; - sub valoarea de 100 pg/ml, practic nu avem decompensare cardiac; sub

valoarea de 300 pg/ml decompensarea cardiac este foarte puin probabil, n timp ce peste 2000 pg/ml este aproape sigur;

- NT-proBNP crete n cazul decompensrii cardiace; crete cel mai mult n cazul insuficienei cardiace (dar i n caz de embolie pulmonar, tahiaritmii vechi, valvulopatii, cardiomiopatie dilatativ sau sindrom coronarian acut);

- NT-proBNP crete mai mult n cazul decompensrii acute dect la pacienii cu boal cardiac veche, aflat n stadiu de compensare relativ, mulumitoare;

- NT-proBNP crete mai mult n cazul decompensrii stng fa de cea dreapt;

38

- NT proBNP creste mai mult la pacienii cu disfuncie sistolic si diastolic prezente concomitent dect la cei doar cu una din ele prezent; la acestia din urm, crete mai mult la cei cu disfuncie sistolic;

- NT-proBNP crete i la alte situaii din patologie, la care creterea stretch-ului ventricular nu este dat de o cauz cardiac; judecata clinic i corelarea tuturor mijloacelor de diagnostic disponibile, permit diferenierea corect a acestor cazuri;

- Evaluarea acestui biomarker (NT-proBNP) la pacienii cu dispnee acut prezentai la Departamentul de Urgen, poate fi de ajutor n stabilirea rapid a diagnosticului, luarea rapid a deciziilor, rezultat n ngrijirea mbuntit a pacienilor i bineneles costuri mai reduse;

- Bazndu-ne pe datele din studiul pe care l-am condus, propunem o formul de calculare a pragului de includere a pacientului ca fiind cu decompensare cardiac, spernd sa limitm ct mai mult dimensiunea zonei gri i s micorm timpul necesar pn la instituirea terapiei etiologice.

39

Bibliografie selectiv 1: Torbjrn Omland, MD, PhD, Heart failure in the emergency department: Is B-type natriuretic peptide a better prognostic indicator than clinical assessment? J Am Coll Cardiol, 2004; 44:1334-1336* 2. Alan Maisel, MD, Judd E. Hollander, MD, David Guss, MD, et. col., REDHOT Investigators, "Primary results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). A multicenter study of B-type natriuretic peptide levels, emergency department decision making, and outcomes in patients presenting with shortness of breath". J Am Coll Cardiol, 2004; 44:1328-1333 3. Christian Mueller, M.D., Andr Scholer, Ph.D., Kirsten Laule-Kilian, B.Sc., et. col., Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea, New England Journal of Medicine, Volume 350:647-654 4. Lok Bin Yap, MBBS; Dev Mukerjee, MD; Peter M. Timms, BSc; et. col., Natriuretic Peptides, Respiratory Disease, and the Right Heart, Chest. 2004;126:1330-1336.. 5. Nils Kucher, MD; Gert Printzen, MD; Tanja Doernhoefer, MD; et. col., Use of Natriuretic Peptides in Guiding Treatment Decisions for Acute Pulmonary Embolism, Circulation, September 30, 2003, Volume 108, Issue 13 6. Dane Jefic, MD; John W. Lee, MD; Dijana Jefic, MD et. col., Utility of B-Type Natriuretic Peptide and N-terminal Pro B-Type Natriuretic Peptide in Evaluation of Respiratory Failure in Critically Ill Patients, Chest. 2005;128:288-295. 7. Christopher Heeschen, MD; Christian Wi. Hamm, MD; Veselin Mitrovic, MD; et. col.,, N-Terminal ProB-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes, for the Platelet Receptor Inhibition n Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators, Circulation. 2004;110:3206-3212. 8. Barry J. Maron, MD; Venkatakrishna N. Tholakanahalli, MD; Andrey G. Zenovich, MSc; et. col., Usefulness of B-Type Natriuretic Peptide Assay in the Assessment of Symptomatic State in Hypertrophic Cardiomyopathy, Circulation. 2004;109:984-989. 9.Richard Body, Catherne Roberts, SHO Brain natriuretic peptide as a potential marker of acute coronary syndromes, Emergency Medicine Journal 2006;23:403-407; 10. Roberto Bassan, Alfredo Potsch, Alan Maisel et. col., B-type natriuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation, European Heart Journal Advance Access originally published online on December 1, 2004 11. Philippe Gabriel Steg, MD; Laurence Joubin; James McCord, MD; et. col., for the Breathing Not Properly Multinational Study Investigators, .; B-Type Natriuretic Peptide and Echocardiographic Determination of Ejection

40

Fraction in the Diagnosis of Congestive Heart Failure in Patients With Acute Dyspnea, Chest. 2005;128:21-29. 12. Paul A. Heidenreich, MD, MS, Matthew A. Gubens, MS, Gregg C. Fonarow, MD , et. col., Cost-effectiveness of screening with B-type natriuretic peptide to identify patients with reduced left ventricular ejection fraction , J Am Coll Cardiol, 2004; 43:1019-1026, doi:10.1016/j.jacc.2003.10.043 13. L. Katherine Morrison, BS*, Alex Harrison, BS*, Padma Krishnaswamy, MD*, et. col., Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea, J Am Coll Cardiol, 2002; 39:202-209 14. Alessandro Cataliotti, MD; Guido Boerrigter, MD; Lisa C. Costello-Boerrigter, Oral Human Brain Natriuretic Peptide Activates Cyclic Guanosine 3',5'-Monophosphate and Decreases Mean Arterial Pressure, Circulation. 2005;112:836-840. 15. Alessandro Cataliotti, MD, PhD; John A. Schirger, MD; Fernando L. Martin, MD; et. col., Oral Human Brain Natriuretic Peptide Activates Cyclic Guanosine 3',5'-Monophosphate and Decreases Mean Arterial Pressure, Circulation. 2005;112:836-840. 16. Wilson S. Colucci, M.D., Uri Elkayam, M.D., Darlene P. Horton, M.D., et. col., for The Nesiritide Study Group, Intravenous Nesiritide, a Natriuretic Peptide, in the Treatment of Decompensated Congestive Heart Failure for The Nesiritide Study Group, Intravenous Nesiritide, a Natriuretic Peptide, in the Treatment of Decompensated Congestive Heart Failure for The Nesiritide Study Group CIRC:NEJM 2000/ 343 17. Lutz Binder, MD; Burkert Pieske, MD; Manfred Olschewski, PhD; et. col., .; N-Terminal ProBrain Natriuretic Peptide or Troponin Testing Followed by Echocardiography for Risk Stratification of Acute Pulmonary Embolism, Circulation. 2005;112:1573-1579. 18. Gjin Ndrepepa, MD; Siegmund Braun, MD; Kathrin Niemller, MD; et. col., .; Prognostic Value of N-Terminal ProBrain Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Stable Angina, Circulation. 2005;112:2102-2107. 19. Mark E. Davis, MBChB; A. Mark Richards, MD; M. Gary Nicholls, MD; et. col., Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure, Circulation. 2006;113:977-985 20. Jose A. Silva, MD; Albert W. Chan, MD; Christopher J. White, MD; et. col., Elevated Brain Natriuretic Peptide Predicts Blood Pressure Response After Stent Revascularization in Patients With Renal Artery Stenosis, Circulation. 2005;111:328-333. 21. Martina Brueckmann, MD*; Guenter Huhle, MD*; Siegfried Lang, PhD; et. col., Prognostic Value of Plasma N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Patients With Severe Sepsis, Circulation. 2005;112:527-534. 22. Thomas J. Wang, MD; Martin G. Larson, ScD; Michelle J. Keyes, MA; et. col., Association of Plasma Natriuretic Peptide Levels With Metabolic Risk Factors in Ambulatory Individuals, Circulation. 2007;115:1345-1353.

41

23. Milton Packer, MD Should B-type natriuretic peptide be measured routinely to guide the diagnosis and management of chronic heart failure? Circulation. 2003;108:2950-2953. 24. Januzzi JL, Camargo CA - The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) study, Am J Cardiol 2005;95:948-954. 25. Tamara B. Horwich, MD B-Type Natriuretic Peptide Levels in Obese Patients With Advanced Heart Failure J Am Coll Cardiol, 2006; 47:85-90 26. Jiyoong Kim, MD, Akiko Ogai Impact of Blockade of Histamine H2 Receptors on Chronic Heart Failure Revealed by Retrospective and Prospective Randomized Studies J Am Coll Cardiol, 2006; 48:1378-1384, doi:10.1016 27. Heart Protection Study Collaborative Group, Clinical Trial Service Unit, N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide, Vascular Disease Risk, and Cholesterol Reduction Among 20,536 Patients in the MRC/BHF Heart Protection Study, J Am Coll Cardiol, 2007; 49:311-319, doi:10.1016/j.jacc.2006.08.052. 28. Heidenreich P.A., Matthew A. Gubens, , Gregg C. Fonarow, et. al.; Cost-effectiveness of screening with B-type natriuretic peptide to identify patients with reduced left ventricular ejection fraction J Am Coll Cardiol, 2004; 43:1019-1026, doi:10.1016/j.jacc.2003.10.043 29. Heeschen C., Hamm C. W., Mitrovic V., et. al.;, N-Terminal ProB-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes, for the Platelet Receptor Inhibition n Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators (Circulation. 2004;110:3206-3212.) 30. Gegenhuber A, Struck J, Dieplinger B, Poelz W, Pacher R, Morgenthaler NG, Bergmann A, Haltmayer M, Mueller T. Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide, mid-regional pro-adrenomedullin, and Copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure. J Card Fail. 2007; 13: 4249. 31. Lubien E., DeMaria A., Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J, Kazanegra R, Gardetto N, Wanner E, Maisel AS. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. Circulation. 2002; 105: 595601. 32. Logeart D, Saudubray C, Beyne P, Thabut G, Ennezat PV, Chavelas C, Zanker C, Bouvier E, Solal AC. Comparative value of Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide assay in the etiologic diagnosis of acute dyspnea. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 17941800. 33. Stoiser B, Mortl D, Hulsmann M, Berger R, Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A, Pacher R. Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure. Eur J Clin Invest. 2006; 36: 771778. 34. Strunk A, Bhalla V, Clopton P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, Storrow AB, Abraham WT, Wu AH, Steg G, Perez A, Kazanegra R, Herrmann HC, Aumont MC, McCullough PA, Maisel A (January 2006). "Impact of the history o