EVOLUŢIA SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE ÎN ORGANISM DUPĂ ADMINISTRAREA MEDICAMENTULUI

Medicamentul - entitate destinată să elibereze substanţa activă potrivit unei cinetici dorite: lentă, rapidă, într-un loc determinat din organsim, cu o absorbţie optimă.

Procedeul eliberării SM conferă denumirea de “sistem de eliberare a medicamentului” (drug delivery system), ca termen modern ce caracterizează conceptul de medicament.

De la administrarea medicamentului până la apariţia efectului terapeutic au loc în organism o serie de faze succesive:

faza biofarmaceutică faza farmacocinetică faza farmacodinamică

Faza

biofarmaceutică

Faza biofarmaceutică are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumită cale produce:

eliberarea substanţei medicamentoase, dizolvarea acesteia în lichidul biologic.

Eliberarea SM din forma farmaceutică sau sistemul terapeutic se produce după o cinetică pe care formularea preparatului a avut-o în vedere:

imediată (clasică, convenţională); modificată în sensul eliberării accelerate, prelungite sau controlate; dirijată spre un organ, ţesut etc.

Dizolvarea SM în lichidele biologice de la locul de administrare constă în obţinerea unei soluţii moleculare sau ionice care este disponibilă absorbţiei. Comprimatele îşi pot elibera substanţa medicamentoasă după dezintegrare cu formarea de aglomerări (granulate) şi dezagregare pentru a ajunge în forma de particule fine

În cazul medicamentelor procesul de dizolvare trebuie să-l preceadă pe cel de absorbţie.

Medicament → eliberare → dizolvare → substanţă medicamentoasă în soluţie → absorbţie

Având în vedere că biodisponibilitatea unei SM se apreciază prin procentul din doza existentă în forma farmaceutică care ajunge în circulaţia sanguină precum şi viteza cu care se desfăşoară acest proces, se constată dependenţa absorbţiei de viteza de dizolvare a acelei substanţe. Aceasta este posibil, mai ales, în cazul în care viteza de absorbţie este foarte mare şi concentraţia de SM la locul absorbţiei este influenţată de viteza de dizolvare.

În anumite cazuri moleculele dizolvate nu rămân libere şi disponibile pentru absorbţie ci se asociază cu alte molecule medicamentoase sau din mediul biologic pentru a forma un complex neabsorbabil.

Viteza de dizolvare se poate exprima cu ajutorul ecuaţiei Noyes - Whitney:

dC/dt= viteza de dizolvare pe unitatea de timpk = constanta vitezei de dizolvareS = suprafaţa substanţei medicamentoase nedizolvate

D = coeficientul de difuzie a SM în solventul respectivh = grosimea stratului de difuzie în jurul unei particule de SMCs = concentraţia de saturaţie a SMC = concentraţia SM într-un anumit timp Cs- C = gradient de concentraţie

)( CChkSD

dtdC

S −=

Posibilităţi de îmbunătăţire a vitezei de dizolvare

Viteza de dizolvare se poate influenţa prin: concentraţia de saturaţie, în legătură cu solubilitatea substanţei

medicamentose - (Cs); suprafaţa particulelor nedizolvate – (S).

Intervenţia asupra moleculei substanţei greu solubile sau a mediului de dizolvare sunt practicate pentru optimizarea solubilităţii.

Modificarea chimică a moleculei prin introducerea de grupe hidrofile (polare) ca urmare a unor reacţii de carboxilare, sulfonare, aminare, amidare, hidroxilare, metan-sulfonare etc., poate fi o cale de îmbunătăţire a vitezei de dizolvare.

O altă cale de a creşte solubilitatea unei substanţe greu solubile este aceea de a utiliza sarea acestuia sau a formula un amestec care în mediul din stomac formează sarea respectivă.

În general, acizii slabi transformaţi în săruri solubile în apă vor prezenta o viteză de dizolvare mare. Moleculele ionizate se vor desprinde de pe particulă, difuzând în conţinutul gastric.

La pH-ul acid (pH = 1-3) al sucului gastric moleculele ionizate pot precipita în particule mai mici şi umectate de mediul în care are loc difuzia. Suprafaţa specifică mare a acestora permite o redizolvare rapidă fără să producă saturarea mediului.

Exemple de substanţe medicamentoase care se dizolvă rapid, după schema prezentată sunt sărurile de sodiu ale: acidului acetil salicilic, luminalului, tolbutamidei; sarea de potasiu a fenoximetilpenicilinei etc.

Alte posibilităţi de îmbunătăţire a solubilităţii substanţelor medicamentoase se bazează pe utilizarea intermediarilor de dizolvare ca: substanţele hidrotrope, substanţe care formează complecşi, absorbante anorganice, asocieri de substanţe, tensioactivi, ciclodextrine, substanţe hidrofilizante solide care prin diverse procedee tehnologice modifică solubilitatea în apă a substanţelor greu solubile etc.

Substanţe cu grupe hidrofile (alcooli, esteri, amide, uree, uretan) pot să crească solubilitatea în apă a SM prin efectul hidrotropic rezultat din activarea legăturilor de hidrogen, formarea de complecşi moleculari sau a scăderii tensiunii de suprafaţă a apei.

Benzoatul de sodiu conferă solubilitate cafeinei (1:60) prin formarea unui complex care este solubil 1:2.

Substanţele tensioactive neionogene şi unele ionogene sunt folosite pentru solubilizarea unor substanţe greu solubile având la bază formarea de micelii în concentraţie micelară critică. Poliolii (glicerol, sorbitol, zaharoză, propilenglicol) îmbunătăţesc capacitatea de dizolvare a tensidelor neionogene, procedeu denumit cosolubilizare.

Ciclodextrinele (α, β, γ) au fost studiate pentru capacitatea lor de a forma complecsi de incluziune solubili cu substanţe greu solubile. Structura spaţială a ciclodextrinelor conferă posibilitatea fixării parţiale a moleculei greu solubile în cavitatea apolară, funcţiile hidroxil a celor 6-8 unităţi de glucoză rămânând la exterior. Formarea complecşilor de incluziune ai ciclodextrinei cu substanţe medicamentoase greu solubile depinde de volumul limitat al cavităţii şi de caracteristicile chimice ale moleculelor puţin hidrofile, care se vor fixa în interior.

Coprecipitatele se obţin prin tehnica evaporării solventului în care sunt dizolvate împreună substanţa medicamentoasă şi substanţa hidrofilizantă (PVP, derivaţi de celuloză, PEG). Coprecipitate s-au obţinut cu drotaverină, tolbutamidă, fenitoin, griseofulvină şi multe alte substanţe.Dezavantaje: cantităţi mari de solvenţi, toxicitate, modificarea unor proprietăţi fizico-chimice ale SM

Activarea chimică (copulverizarea) se bazează pe ruperea reţelei cristaline, inducând obţinerea unei stări amorfe.

Metoda prin topire constă în topirea amestecului de substanţă medicamentoasă şi substanţă matriceală, răcirea rapidă, urmată de măcinare sau extrudare.

Formarea disperselor amorfe este favorizată de răcirea rapidă care poate bloca moleculele de substanţă medicamentoasă în matricea excipientului prin solidificare instantanee.

Caracteristicile fizice ale SM pot sugera alegerea compusului chimic care să sigure o viteză de dizolvare corespunzătoare scopului dorit:

- Substanţele amorfe sunt mult mai solubile decât cele în stare cristalină cărora le trebuie mai multă energie pentru desprinderea moleculei din reţeaua cristalizată a sistemului de cristalizare;

- Fenomenul de polimorfism, propriu substanţelor care pot cristaliza în mai multe sisteme cristaline distincte în funcţie de temperatură, presiune etc. evidenţiază polimorfi ai aceluiaşi compus care diferă prin solubilitate. Fenomenul este frecvent întâlnit în categoria steroizilor, barbituricelor, sulfamidelor;

- Forma hidratată a unei substanţe prin legături mai mult sau mai puţin stabile cu molecule de apă vor avea o solubilitate mai scăzută în apă decât forma anhidră (ampicilina). În cazul acetatului de fluorocortizon legăturile cu alţi solvenţi de cristalizare decât apa, conferă o solubilitate mai mare formei solvatate decât ptr. forma nesolvatată.

-Mărimea particulelor, respectiv mărimea suprafeţei substanţei solide (S) care se dizolvă este un factor pe care formula lui Noyes-Whitney îl menţionează în procesul de dizolvare.

-În cazul substanţelor cu solubilitate redusă, dizolvarea fiind un factor limitant al absorbţiei se recurge la un procedeu de reducere a mărimii particulelor: micronizare, atomizare sau liofilizare.

Anumite substanţe medicamentoase formulate în preparate solide: capsule, comprimate, supozitoare au dovedit necesitatea unui procedeu „in vitro” prin care să se aproximeze eliberarea şi dizolvarea în organism.

Cunoaşterea factorilor fizico-chimici care influenţează dizolvarea substanţei medicamentoase conţinute într-o formă farmaceutică solidă trebuie completată de condiţiile care dirijează schimburile între faza lichidă (solvent) şi produsul de dizolvare (substanţa medicamentoasă). Trecerea substanţei medicamentoase în solvent este condiţionată de o diferenţă de concentraţie indispensabilă obţinerii soluţiei ce constituie factorul de potenţial.

Cedarea substanţei medicamentose dintr-o formă farmaceutică sau sistem terapeutic (medicamente, în prezent asimilate ca sisteme de cedare a substanţei medicamentose) reprezintă atât eliberarea – dizolvarea cât şi difuzia.

Dizolvarea reprezintă fenomenul de divizare omogenă a substanţei la nivel de molecule sau ioni printre moleculele lichidului. În acest mod se obţine o fază unică, omogenă-soluţia substanţei medicamentoase.

O serie de factori intervin asupra solubilităţii, modificând viteza de dizolvare.

Metode pentru determinarea vitezei de dizolvare Comportamentul SM dintr-o formă farmaceutică privind eliberarea şi dizolvarea poate fi evaluat cu ajutorul unor metode experimentale „in vitro” care permit obţinerea unor informaţii utile pentru condiţionarea acesteia într-o formă farmaceutică de uz oral. Cercetările in vitro privind eliberarea şi dizolvarea substanţei medicamentoase aduc informaţii asupra:

influenţei proprietăţilor fizico-chimice ale SM, adjuvanţilor utilizaţi în formulare, tehnicii de preparare;

controlului de calitate (uniformitatea şarjelor); controlului privind stabilitatea fizico-chimică a medicamentelor în timpul

păstrării, pe perioada de valabilitate; controlul conţinutului dizolvat de substanţă medicamentoasă în funcţie

de timp impus de unele farmacopei (USP); posibilităţii de reducere a experimentelor pe voluntari.

Un sistem de clasificare le grupează în: metode unifazice (cu un singur compartiment);

metode în sistem închis; metode cu celulă de tranziţie (sistem deschis)

metode multifazice (cu mai multe compartimente).

Timpii de prelevare a probelor se orientează după modul de eliberare a substanţei medicamentoase din forma farmaceutică. Comprimatele cu eliberare imediată a substanţei medicamentose necesită, prelevări mai frecvente în faza de început, pe o perioadă care nu depăşeşte 60 minute. Comprimatele cu eliberare prelungită necesită câteva ore (până la 12 ore) cu prelevări repartizate corespunzător.

O problemă importantă care intervine în această etapă o reprezintă validarea tuturor parametrilor. Această situaţie se referă la calitatea măsurătorilor care este influenţată de tipul aparatului, condiţiile de lucru, natura şi cantitatea mediului de dizolvare, temperatură şi intensitatea agitării. Procedeele aplicate au dovedit unele dezavantaje: modelele cu paletă au tendinţa să vibreze; coşuleţul de sârmă poate să participe la ruperea comprimatului sau se poate astupa reţeaua de sârmă.

Sistemul de clasificare biofarmacentică- Importanţa testului de dizolvare pentru estimarea influenţei

profilului de dizolvare a unei SM asupra biodisponibilităţii reziltă şi din faptul că este indicat ca un criteriu de clasificare a substanţelor în “Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică”

- Sistemul de clasificare biofarmaceutică se bazează pe determinarea procesului care controlează viteza de absorbţie a substanţei medicamentose şi implicit solubilitatea, viteza de dizolvare şi permeabilitatea prin membrana intestinală.

- Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutică este de a funcţiona ca un mijloc pentru dezvoltarea specificaţiilor de dizolvare in vitro ale unei substanţe medicamentose dintr-o formă farmaceutică despre performanţele in vitro.

B.C.S grupează substanţele în patru categorii (clasaI-II) bazate pe caracteristicile de solubilitatea şi permeabilitate intestinală a căror corelaţie IV/V permit, interpretări în favoarea controlului in vitro în anumite studii de biodisponibilitate-bioechivalenţă.

- Clasa I BCS cuprinde substanţe cu solubilitate şi peremabilitate înaltă, foarte bine absorbite în organism. SM formulate în produse cu eliberare imediată pot prezenta o dizolvare care depăşeşte viteza de golire gastrică. De aceea o absorbţie de aproximativ 100% poate fi realizată în condiţiile în care cel puţin 85% din substanţă se dizolvă până în 30 minute, in vitro.

- Clasa II BCS include SM cu solubilitate redusă şi permeabilitate înaltă. Biodisponibilitatea produselor, conţinând astfel de substanţe este limitată de viteza de dizolvare. Din acest motiv corelarea între biodisponibilitate, in vivo şi viteza de dizolvare, in vitro este în atenţie.

-Clasa III BCS prezintă substanţe cu solubilitate înaltă şi permeabilitate redusă, la care viteza de absorbţie este limitată de permeabilitate, dar cu o dizolvare foarte rapidă. Aceasta a condus la părerea că atâta timp cât formulările test şi de referinţă nu conţin adjuvanţi care să modifice peremabilitatea SM sau timpul tranzitului intestinal corelările IV/V pot fi asociate cu cele din clasa I BCS.

-Clasa IV BCS se referă la substanţele cu solubilitate şi permeabilitate scăzută şi care vor prezenta o biodisponibilitate foarte scăzută din preparate orale. Caracteristicile de solubilitate şi permeabilitate ale acestei clase de substanţe creează dificultăţi în formularea produselor care vor prezenta o mare variabilitate între subiecte sau chiar la acelaţi subiect.