PROIEC chinid

Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg

Să se proiecteze procesul tehnologic de obtinere a 80 kg CHINIDINĂ SULFAT de

200mg, comprimate.

CAPITOLUL 1: SUBSTANŢA ACTIVĂ

Compoziţia: -un comprimat 200 mg conţine:

Substanţa activă este reprezentata de sulfatul de chinidină.

Excipienţi: amidon de porumb, lactoză monohidrat 200 mesh, stearat de magneziu, gelatină,

talc.

Produs oficinal prevăzut în FR. X (Chinidini sulfas).

1.1. METODA DE OBŢINERE A SULFATULUI DE CHINIDINĂ

Chinidina este un dextroizomer de chinină şi un alcaloid din scoarţa de Cinchonă.

Chinidina este un alcaloid natural care se gaseşte în coaja arborelui de China (Cinchona, din

familia Rubiaceae).

Formula sa chimica este:

1


1.2. PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE ALE SULFATULUI DE

CHINIDINĂ

Denumire: Chinidini sulfas, sulfat de chinidină

Formula moleculară: (C20H24N2O2)2 * H2SO4 * 2H2O

Masa molară: 783 g/mol

SULFAT DE CHINIDINĂ

Proprietăţi fizice:

-pulbere microcristalină albă sau cristale fine aciculare albe

- fără miros

-cu gust amar (toxic)

Proprietăţi chimice:

Sulfatul de chinidină este sulfat de (6-metoxi-4-chinolil) –[(2R,4S,5R)-5vinil-2-chinuclidinil]-

(S)-metanol cu două molecule de apă.

Solubilitate:

-este uşor solubil în alcool şi cloroform;

-foarte puţin solubil în apă;

-insolubil în acetonă şi eter.

Prin hidrogenarea legăturii vinilice rezultă hidrochinidină, care prezintă aceleaşi

proprietăţi antiaritmice.

2


1.3. METODE DE ANALIZĂ A SUBSTANŢEI ACTIVE

Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la “Cromatografie pe

strat subţire“:

- adsorbant: silicagel G

- developant: cloroform, acetonă, dietilamină

- soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2,5 mg în cloroform.

Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai

sus ( 2,5 mg sulfat de chinidină ).

Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă până

când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start, se scoate, se usucă

la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în

etuva la 105oC timp de 10 min.

Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează

în lumină ultravioletă la 366 nm.

Reziduu prin calcinare: cel mult 0,1%.

Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric.

Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă, în cel mult 15

minute, daca nu se prevede altfel.

Dozarea: 0,25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă

acetică, se adaugă 0,2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric

0,1 mol/L în acid acetic anhidru, până la coloraţie galbenă.

Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate, cărora li se determină în prealabil

masa medie.

Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia

respectivă.

Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%.

Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa

medie. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual.

Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%.

3


1.4. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Farmacocinetica:

- p.o. absorbţie bună, cu biodisponibilitate mare (aprox, 80% ca sulfat);

-transportul în sânge: -legat de proteinele plasmatice în procent mare (peste 80%)

-legat de hemoglobina eritrocitară;

- acumulare în multe ţesuturi, inclusiv în miocard;

- biotransformare în ficat, prin hidroxilare;

- eliminare renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară, cu reabsorbţie tubulară);

PH-ul acid al urinei favorizează eliminarea (prin favorizarea disocierii şi defavorizarea

reabsorbţiei tubulare).

- T1/2 mediu (cca 6-7h);

Farmacodinamie:

a) Efect principal antiaritmic, cu urmatoarele acţiuni:

- prelungeşte repolarizarea şi creşte durata perioadei refractare şi durata PA;

- inhibă automatismul miocardic;

- efecte cronotrop, batmotrop şi inotrop negative.

b) Alte acţiuni:

- parasimpatolitic (vagolitică), cu stimulare cardiacă, ce poate să antagonizeze acţiunea

deprimantă cardiacă de tip antiaritmic şi în anumite conditii, să producă tahicardie sinusală şi

accelerarea conducerii A-V

- alfa-adrenolitică, ce poate potenţa acţiunea vasodilatatoare directă.

Farmacotoxicologie

Chinidina se absoarbe aproape complet din tractul gastrointestinal.

Sulfatul de chinidină, administrat oral, atinge concentraţia plasmatică maxima dupa 2-4 ore de

la ingestie.

Aproximativ 80% se gaseşte legată de proteinele plasmatice.

Concentraţia terapeutică optimă în plasmă este de 4-8 mg/litru, concentraţiile mai mari de 10

mg/litru generează fenomene toxice.

Chinidina difuzează din sânge în toate ţesuturile.

4


Chinidina se fixează în concentraţia cea mai mare în plămâni şi rinichi, apoi ficat şi

splină. Chinidina se metabolizează la nivelul ficatului.

Chinidina se oxidează la 2-chinidinonă şi la 3-hidroxi-chinidina, ambii metaboliţi au

proprietaţi antiaritmice ca ale chinidinei. Metaboliţii minori sunt dihidroxichinidina, de

asemenea antiaritmic, şi chinidin-N-oxidul.

Chinidina se cumulează în organism, încât dupa 5-6 zile de tratament se realizează în

sânge concentraţii constante active.

Administrarea ei în continuare poate genera fenomene toxice.

Ea se elimină prin urină, ca atare, în proporţii de 10-50%, iar restul sub formă de

metaboliţi.

Aproximativ 25% din bolnavii trataţi cu chinidină prezintă reacţii adverse semnificative.

Reacţii adverse

Chinidina dă reactii adverse:

-digestive,

-cardiovasculare,

-alergice

-idiosincrazice.

Manifestările digestive: greţuri, anorexie, dureri epigastrice, vărsături, dureri abdominale

difuze sau colici abdominale şi diaree.

Manifestările cardiovasculare: extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, până la

fibrilaţie ventriculară, stop cardiac, decompensare cardiacă şi diferite accidente

tromboembolice.

Manifestările alergice: edem angioneurotic, edem al mucoasei bronşice, insoţit de

bronşiolospasm, erupţii cutanate (eritematoase, papuloase, urticariene).

Leucopenie şi trombocitopenie.

Acţiunea iritantă locală: Injectarea intramusculară produce dureri, tumefacţie locală,

induraţie.

5


Interacţiuni

-cu blocante ale canalelor de calciu (verapamil).

Efectul fiind de potenţarea deprimării miocardului.

-cu vasodilatatoare crescând riscul de hTA severă;

-cu parasimpatolitice (anticolinergice) şi are loc potenţarea acţiunii parasimpatolitice a

chinidinei, cu apariţia tahicardiei;

-cu inhibitoare enzimatice (de ex. cimetidina, paracetamol) astfel crescând efectele şi toxicitatea

chinidinei;

-cu inductori enzimatici (de ex. fenobarbital, fenitoină, rifampicină) scăzând eficacitatea

chinidinei;

-cu carbonatul acid de sodiu (p.o. ca antiacid sau în perfuzie) sau acetazolamida .

Are loc alcalinizarea urinii, scade eliminarea chinidinei şi creşte durata de acţiune;

-cu digoxina → creşte concentraţia plasmatica a digoxinei şi toxicitatea digoxinei;

-cu anticoagulantele orale → risc de accidente hemoragice.

Farmacoterapie:

Indicaţie ca antiaritmic, cu spectru larg:

-aritmii atriale (extrasistole, flutter, fibrilaţie recentă);

-aritmii ventriculare (extrasistole, tahicardie, etc).

Farmacografie:

Sulfat de chinidină:

-p.o., 2oo -4oo mg la 4-8 ore;

-excepţional, i.v. în perfuzie (sub monitorizarea TA şi EKG).

Doze maxime:

-0,5 g o dată;

-2g pe 24h.

6


CAPITOLUL 2. FORMA FARMACEUTICĂ

Chinidina se gaseşte sub formă de comprimate de 200 mg sulfat de chinidină, firma

producătoare Arena Group SA.

2.1. FORMULA DE FABRICATIE

Un comprimat conţine:

-sulfat de chinidină 200 mg

-excipienţi: amidon de porumb, lactoza monohidrat (200 mesh), stearat de magneziu, gelatină,

talc.

Masa unui comprimat: 0,50 grame.

Conform FR X, amidonul reprezintă 20 % din masa comprimatului, lactoza 20-30 %,

talcul 3 %, stearatul de magneziu 1 %, celuloza 20 %.

Pentru 1 comprimat:

Substanţa activă (sulfat de chinidină)..................................0,2 grame

Amidonul ( 20 % )................................................................0,1 grame

Lactoză monohidrat (20-30%)............................................0,15 grame

Stearat de magneziu ( 1 % )..............................................0,005 grame

Gelatină ( 10 % )...................................................................0,2 grame

Talc ( 3 %)........................................................................0,015 grame

Se urmăreşte proiectarea a 80 kg echivalentul a 160000 comprimate.

Pentru 80 kg (160000 comprimate) vom folosi:

Substanţa activă..................................................32 kg

Amidon...............................................................16 kg

Lactoză monohidrat ...........................................24 kg

Stearat de magneziu...........................................0,8 kg

Gelatină.................................................................8 kg

Talc.....................................................................2,4 kg

7


Amidonul (C21H28ClNO).

Pe lângă faptul că este agent de diluare, poate fi folosit în acelaşi timp şi ca aglutinant,

dezagregant, sau chiar lubrifiant.

Ca diluant se foloseşte în proporţie de până la 30% din greutatea comprimatelor.

Adaosul în proporţie mai mare duce la comprimate moi.

Are proprietăţi asemănătoare talcului, reglează curgerea, dar nu diminuează frecarea

dintre particule. Cel mai utilizat este amidonul de cartofi, care se adaugă granulatelor uscate

înainte de comprimare.

Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalină cu gust uşor dulce, solubilă în apă,

insolubilă în alcool.

Are proprietăţi aglutinante (de aceea reclamă adaosul dezagreganţilor) care se prezintă

sub formă de pulbere granulară sau cristale.

Dacă se asociază lactoza cu amidonul, se mareşte porozitatea comprimatelor cu

formarea de pori şi capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiţial.

Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la care

comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea

directă sau comprimarea prin granulare uscată.

Stearatul de magneziu are proprietăţi lubrifiante, fiind un bun agent antiadeziv.

Este, alături de talc, unul dintre lubrifianţii cei mai uzuali.

Se prezintă sub formă de pulberi foarte fine şi se recomandă adaugareă în concenţratie de până

la 1%.

Talcul

Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezintă sub formă de pulbere albă

onctuoasă la atingere, insolubil în apă şi inatacabil de acizi, cu reactivitate foarte scazută, dar

greu de obţinut în stare pură.

Este cea mai folosită substanţă având un bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor

prin pâlnie.

Proporţia uzuală este 3%.

8


2.2. DESCRIEREA PROCESULUI TEHNOLOGIC ŞI A

ECHIPAMENTULUI FOLOSIT. SCHEME ŞI MOD DE

FUNCTIONARE

Procesul tehnologic de realizare al comprimatelor cuprinde mai multe etape: amestecare,

granularea, uscarea, comprimarea şi ambalarea.

Materialul de comprimat este supus unor operaţii preliminare:

- pulverizarea şi cernerea;

- amestecarea;

- granularea;

- uscarea substanţelor.

Pulverizarea şi cernerea

Materialul se va supune pulverizării în scopul de a obţine pulberi fine divizate uniform (pentru

prelucrarea uşoară a materialului).

Pulverizarea

Este operaţia de mărunţire a materialelor solide până la anumite dimensiuni.

Principiul metodei constă în învingerea coeziunii particulelor care formează corpul solid şi

crearea unei suprafeţe noi.

Scopurile pulverizării sunt:

• accelerarea operaţiilor fizice şi a reacţiilor chimice prin creşterea suprafeţei de contact

dintre fazele care participă la proces;

• obţinerea fineţei pentru folosirea optimă a materialului.

Se admite în general că reducerea mărimii particulelor mari până la dimensiuni de

aproximativ 1 mm se numeşte mărunţire, iar reducerea în continuare a mărimii particulelor se

numeşte pulverizare.

Operaţia de micşorare a măririi particulelor are de obicei mai multe etape:

• mărunţire grosieră (concasare);

• pulverizare sau măcinare, în care gradul de reducere a mărimii particulelor poate

merge până la 100 μm;

• dacă se doreşte obţinerea unui produs foarte fin se continuă operaţia cu o micronizare.

9


Moara coloidală

Este alcătuită dintr-un stator şi un rotor între care există o distanţă reglabilă, dar foarte

mică, de dimensiuni micronice. Moara lucrează cu o suspensie, lichidul pătrunde între

cele două piese şi are loc o mărunţire până la dimensiuni micronice a particulelor în

suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.

Cernerea

Este operaţia de separare a unui produs de o anumită dimensiune. Poate fi efectuată pe

baza diferenţei de volum a particulelor, numită clasare volumetrică sau poate fi realizată pe

baza diferenţei dintre vitezele limită de cădere în fluide a particulelor de diferite dimensiuni,

numită clasare gravimetrică.

Cernerea este de 3 tipuri :

• prin refuz;

• prin trecere;

• mixtă.

Cernerea volumetrică prin trecere se realizează cu ajutorul unei suprafeţe

perforate cu ochiuri a căror diametru este din ce în ce mai mare, materialul de clasat se aduce

pe suprafaţa cu ochiurile cele mai mici şi este deplasat până la suprafaţa cu ochiurile cele mai

mari. Clasele de substanţe obţinute sunt alcătuite din treceri cu excepţia ultimei care

reprezintă refuzul suprafeţei cu ochiurile cele mai mari.

Amestecarea

Aparatura pentru amestecare se va alege în funcţie de gradul de mărunţire al substanţelor, de

cantitatea şi de scopul în care se vor intrebuinţa.

Pentru aceasta se utilizează: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile.

Amestecarea ca operaţie este intalnită şi în cadrul operaţiei de granulare.

Granularea

Este operaţia premergătoare comprimării şi constă în transformarea pulberilor în particule

(conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mărimea şi forma care să permită umplerea cat mai

uniformă a matriţei şi aderarea cât mai bună a particulelor în timpul comprimării.

Granularea umedă

10


Este un proces de creştere a mărimii particulelor prin aglomerarea şi aderarea unor

particule mai mici în agregate permanente mai mari, numite granule, în care particulele

originare încă mai pot fi identificate.

Granularea începe după amestecarea substanţei medicamentoase pulverizate cu

excipienţii necesari (diluanţi, dezagreganţi) pentru a obţine o distribuire uniformă a

componenţilor (omogenizarea). Granularea umedă este cea care se foloseşte la obţinerea

comprimatelor de sulfat de chinidină.

Etapele granulării umede sunt:

- distrugerea aglomerărilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere;

-amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime

-adăugarea lichidului şi amestecarea sa cu pulberea în scopul umezirii;

- trecerea prin sită;

-uscarea;

- măcinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obţine distribuţia granulometrică dorită.

Toate aceste etape se realizează într-un singur aparat, numit granulator în pat fluidizat

(procedeul Wurster).

11


Această este o metodă modernă, care se bazează pe formarea granulatelor prin pulverizarea

lichidului de granulare pe pulberea de granulat, menţinută în suspenie de un curent de aer cald.

Granulatorul în pat fluidizat

Acest aparat este constituit dintr-o cuvă de amestecare 1, care are la partea inferioară o

sită prin care se poate trece curentul de aer destinat să producă agitarea şi să mentină în

suspensie particulelele pulberii de granulat.

Aceasta cuvă este montată pe roţi, pentru a putea fi deplasată, incarcată şi descarcată usor.

In interiorul aparatului se gaseşte conul 3, pe care este montată duza de pulverizare a lichidului

de granulare 6.

La partea superioară se gaseşte montat un filtru nylon 9, fixat pe un suport 10-11, care

poate fi ridicat sau coborât.

Recipientul 7 conţine soluţia de granulare iar supapele 4 şi 5 reglează presiunea de

pulverizare a acestei soluţii.

Prin supapa 8 se reglează sistemul de incălzire a aerului necesar sa menţina în

suspensie pulberea.

La partea superioară se gaseşte un motor 2 care acţionează dispozitivul de aspirat a aerului.

Curentul de aer circulă de jos în sus, traversând cuva în care se gaseşte pulberea.

Aparatul a fost construit iniţial pentru uscarea pulberii sau granulatelor, iar prin

introducerea sistemului de pulverizare a lichidului se poate folosi pentru granulare sau

pentru acoperirea granulelor cu diferite pelicule.

In procedeul Wurster se foloseşte un aparat asemănător pentru granulare, insă în acest

aparat pulberea de granulat este introdusă lateral în aparat, iar granulatul format, nemaifiind

menţinut în suspensie datorită mărimii mai mari a particulelor, sedimentează în partea

inferioară a aparatului, de unde este evacuat automat.

Acest aparat are un ciclu de funcţionare continuu.

Uscarea substanţelor

12


Această operaţiune preliminară este necesară pentru îndepartarea parţială sau totală a

umidităţii dintr-un material.

Uscarea poate fi realizată prin mai multe metode:

mecanice: prin presare, aspirare, filtrare şi centrifugare;

fizico-chimice: se bazează pe absorbţia umidităţii de către substanţele higroscopice;

termice: prin evaporare şi condensare.

Procesul de uscare se execută pentru fiecare substanţa în parte în funcţie de natura fizico-

chimică şi de temperatura pe care o pot suporta.

Uscarea se va face cu precauţie deoarece o perioadă prea lunga de uscare poate duce la

pierderea capacitatii de aglutinare prin presare şi la sfărâmarea comprimatului.

Obiectivele operaţiei de uscare sunt:

asigurarea conservării materialelor;

posibilitatea prelucrării în diferite forme (granule, comprimate etc);

obţinerea unor preparare farmaceutice (extracte uscate).

Uscător în pat fluidizat

Comprimarea

13


Comprimarea se poate efectua fie direct asupra amestecului de pulberi alcătuit din substanţa

activă şi excipienţi, fie asupra granulelor obţinute din substanţa activă şi excipienţi, caz în care

se poate realiza o granulare umedă sau uscată.

Maşinile de comprimat sau presele sunt maşini cu o singură pereche de ponsoane şi maşini

rotative cu mai multe seturi de ponsoane.

Etapele comprimării sunt:

- alimentarea matriţei

- comprimarea

- eliminarea comprimatului

Maşina de comprimat rotativă.

Aceasta functionează prin rotirea continuă şi într-un sens a unei coroane

circulare, care cuprinde matriţele, ponsoanele de jos şi cele de sus. Pâlnia de distribuire este

fixă. Au un număr de 20—25 matriţe, cu unul, două sau patru orificii şi un număr corespunzător

de ponsoane.

14


In timp ce coroana execută rotaţia, ponsoanele de sus se apropie de cele de jos, astfel

încât să se poate efectua comprimarea materialului.

După această poziţie, ponsoanele de sus se ridică cu ajutorul unei rame circulare şi în

acelaşi timp se ridică şi ponsoanele de jos, expulzând comprimatele din matriţa.

Această fază are loc la aproximativ un sfert din drumul parcurs de coroană.

La jumătatea drumului, ponsoanele de jos au poziţia cea mai joasă, iar cele de sus,

poziţia cea mai inaltă, iar matriţa respectivă ajunge dedesubtul distribuitorului de material, care

umple spaţiul gol al matriţei.

Mai departe, ponsoanele de sus incep să coboare şi mişcarile se repetă.

Coroana face 6—10 turaţii pe minut .

Un tip superior de masină rotativă este cea cu două pâlnii de alimentare, la care

comprimarea se face în două poziţii în cursul unei rotaţii de 360°.

Un piston, după numărul de ponsoane pe care le are (1—5), va da în cursul unei

turaţii un număr dublu de comprimate faţă de maşinile rotative cu o singură pâlnie de

alimentare.

Maşinile rotative au un randament mare, de exemplu, o maşină cu 24 de matriţe cu

câte un ponson poate produce până la 20 000 de comprimate pe oră, iar una cu 24 de matriţe, cu

câte patru ponsoane, până la 80 000 de comprimate pe oră.

Acest timp de masină, pe lângă randamentul mare, are avantajul că funcţionează fără

zgomot, comprimarea are loc în mod continuu şi aerul dintre granulate poate fi evacuat treptat.

Din cauza pâlniei fixe nu se produce o separare a granulatelor de diferite mărimi astfel

comprimatele obţinute sunt mai regulate, omogene şi dozate exact.

Dezavantajul acestor maşini constă în faptul că au o construcţie mai complicată,

schimbarea ponsoanelor şi a matriţelor durează mult, reglarea este dificilă, astfel încât aceste

maşini sunt avantajoase numai pentru producţie în cantităţi mari.

Ambalarea

Metoda utilizată este cea a ambalării în benzi.

15


Două folii de plastic care se derulează de pe două role vin una în faţa celeilalte, pe deasupra

unor cilindrii.

In acest moment din pâlnia de alimentare cu produsul cad comprimatele între cele două foi,

care se lipesc, la cald, prin presare cu ajutorul rolelor.

Fâşiile cu medicamentul ambalat sunt tăiate în benzi cu numărul dorit de comprimate, prin

trecerea între două cuţite iar blisterele rezultate împreună cu prospectele aferente sunt introduse

într-un ambalaj secundar. Toate acestea sunt introduse în cutii de capacitate mai mare, pe care

se va nota obligatoriu denumirea substanţei active, DCI, şarja şi numărul lotului, precum şi

sigla fabricii producatoare şi se vor înainta catre expeditie.

2.3. ANALIZA FIZICO-CHIMICĂ ŞI BIOLOGICĂ A

SULFATULUI DE CHINIDINĂ

16


Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la “Cromatografie pe

strat subţire“:

- adsorbant: silicagel G

- developant: cloroform, acetonă, dietilamină

- soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2,5 mg în cloroform.

Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai

sus ( 2,5 mg sulfat de chinidină ).

Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă până

când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start, se scoate, se usucă

la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în

etuva la 105oC timp de 10 min.

Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează

în lumină ultravioletă la 366 nm.

Reziduu prin calcinare: cel mult 0,1%.

Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric.

Aspectul

Comprimatele neacoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini

intacte, suprafaţă plană sau convexă, gustul, mirosul şi culoarea caracteristice substanţelor

folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele feţe diferite semne: şanturile şi inscripţionările.

Dimensiunea

La diametre şi greutăţi egale un comprimat subţire este presat mai puternic ca unul

gros. Diferenţele de grosime nu trebuie să depăşească 1-1,5% (altfel determină greutăţi de

calibrare şi ambalare).

Grosimea la margini are o importanţă deosebită, mai ales pentru cele care urmează a

fi acoperite.

Greutatea

Este un factor foarte important și este în corelaţie cu conţinutul în substanţe

17


medicamentoase. Greutatea depinde de o serie de factori legaţi de:

• granulate și mașina de comprimat;

• omogenitatea amestecului;

• curgerea și umplerea regulată a matriţei;

• aderenţa materialului de poansoane și matriţe;

• imperfecţiunile poansoanelor;

• viteza prea mare de lucru.

Rezistenţa mecanică

Farmacopeea prevede că comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică

satisfăcătoare pentru a se asigura menținerea formei, fără însă a prevedea probe standardizate.

O metodă simplă pentru aprecierea rezistentei mecanice este ruperea între degete a unui

comprimat sau lăsarea în cădere liberă de la înălțimea de 1 m, urmărindu-se după câte căderi

se sparge.

În ultimul timp s-au propus și oficializat unele procedee mai exacte pentru controlul

rezistenţei și al gradului de pulverizare în urma manipulării marea majoritate exprimând

rezistenţa mecanică în kilograme.

Cele mai cunoscute dispozitive sunt: dispozitivul MONSANTO; dispozitivul

PERELMANN-BRODSKI ; aparatul ERWEKA; dispozitivul STRONG-COBB.

Indiferent cu ce dispozitiv se face determinarea rezultatele sunt reproductibile,

obiective, dar fiecare dispozitiv dă rezultate diferite din punct de vedere mecanic.

Conform Farmacopeei Române, greutatea medie pe comprimat se va stabili după

cântărirea a 30 de comprimate, acestea neavând voie să difere de greutatea declarată cu ± 2-

4%. Aceleași comprimate se cântăresc individual și se calculează abaterea procentuală

față de greutatea medie stabilită, doar la 3 comprimate din cele 30 admiţându-se o abatere de

50% faţă de valorile:

• comprimate cu greutate sub 0,15g 0-10%;

• comprimate cu greutate între 0,15-0,30g ± 7,5%;

• comprimate cu greutate peste 0,30g±5%.

Pe lângă rezistenţa mecanică (care se referă de fapt la rezistenţa la rupere) se mai

studiază şi pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire, adică friabilitatea.

Aceasta poate fi determinată printr-o aparatură simplă: într-un agitator orizontal de

laborator se agită un număr de comprimate exact cântărite şi după un timp se cântăreşte

pulberea rezultată.

18


În industria farmaceutică friabilitatea se poate măsura cu ajutorul friabilatorului

Electrolab.

Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă, în cel mult 15

minute, daca nu se prevede altfel.

Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se înţelege dizolvarea totală

(comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule, particule).

Determinarea se efectuează pe 6 comprimate. Se introduce câte un comprimat în fiecare din

cele 6 tuburi şi se aplică câte un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi

în vasul cilindric care conţine apă încălzită la 37º C.

După trecerea timpului prevăzut (15 min.) dispozitivul se scoate din apă. Proba

analizată este corespunzătoare dacă cele şase comprimate se dezagregă în timpul prevăzut,

dacă rezultatul este necorespunzător datorită aderenţei comprimatelor pe discuri, testul se

repetă încă pe şase comprimate, fără a folosi discurile.

Dozarea: 0,25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă

acetică, se adaugă 0,2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric

0,1 mol/L în acid acetic anhidru, până la coloraţie galbenă.

Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate, cărora li se determină în

prealabil masa medie.

Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din

monografia respectivă.

Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%.

19


Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa

medie. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual.

Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%.

CAPITOLUL 3. CONTROLUL CALITĂŢII FORMEI

FARMACEUTICE

Comprimatele sunt supuse la numeroase încercări pentru a controla calitatea lor.

Aceste probe se pot grupa în:

— Controlul organoleptic, privitor la aspectul comprimatelor;

— Controlul fizic, care se referă la:

a) greutatea medie;

b) rezistenţa mecanică;

b) dezagregarea.

— Controlul tehnic, care se referă la:

a) calitatea şi cantitatea substanţelor active;

b) controlarea conţinutului în talc.

Controlul organoleptic

Cu privire la aspect, F.R. X prevede următoarele: comprimatele trebuie să aibă o formă

regulată, o culoare asemănătoare substanţelor pe care le conţin, aspect uniform la suprafaţă şi în

sectiune, iar marginile intregi.

In unele cazuri se admite folosirea de coloranţi.

Omogenitatea suprafeţei comprimatelor este o cerinţă de prima importanţă. Prezenţa de puncte

sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale

componentelor sau ale unor incompatibilităţi survenite între componente.

20


Controlul aspectului comprimatelor, după un timp de la preparare, are o importanţă majoră în

ceea ce priveşte urmărirea gradului lor de conservare. Apariţia de schimbări ale aspectului poate

da indicaţii asupra unor eventuale modificări petrecute în timp.

Controlul fizic

a) Determinarea greutăţii medii a comprimatelor este importantă din punctul de vedere al

calităţii medicamentului, dând indicii în legătură cu conţinutul din substanţele active.

Greutatea medie se stabileşte în general în mod asemănător în diferitele farmacopei, prevederile

diferă numai în ceea ce priveşte numărul de comprimate luate pentru determinare şi procentul

diferenţelor admise.

Determinarea se face cîntărind un număr de comprimate şi impărţind greutatea obtinută cu

numărul comprimatelor.

F.R. prevede pentru determinare 30 de comprimate şi admite următoarele variaţii în greutate:

pentru comprimatele cu greutatea medie peste 0,30 g: +6%;

pentru comprimatele cu greutatea medie sub 0,30 g: + 10%.

90% din numărul comprimatelor analizate trebuie să corespundă acestor limite, cel mult 10%

pot prezenta diferenţe mai mari, care insă nu pot depăşi +10% în cazul comprimatelor cu

greutatea medie peste 0,3 g, respectiv +15%, la comprimatele cu o greutate peste 0,3 g.

Una dintre cauzele care provoaca diferenţe este scăderea greutăţii comprimatelor prin frecarea

marginilor şi a suprafeţei lor în urma manipulării, ambalării şi expedierii.

b) Rezistenţa mecanică.

Determinarea rezistenţei mecanice are importanţă din punct de vedere al ambalării şi

transportului comprimatelor.

Totuşi, un grad prea mare de soliditate nu este admis, deoarece este în detrimentul dezagregării.

F.R. X prevede: „Comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică satisfăcătoare, spre a

asigura menţinerea formei la manipulare şi transport”, însâ nu precizează cu ce metodă se

controlează rezistenţa acestora.

Un dispozitiv simplu, uşor de manipulat este aparatul lui Monsanto.

Are aspectul unei seringi, în care există un arc care exercită o presiune asupra comprimatului

analizat. Presiunea se poate mări cu ajutorul unui surub manual, până la sfărâmarea

comprimatului. Presiunea este dată în kilograme de către un indicator fixat de arc.

21


Dispozitivul Monsanto

Exprimarea rezistenţei se poate efectua şi cu ajutorul unui dinamometru cu cadran, presiunea

necesară sfărâmării comprimatului fiind indicată pe cadran în kilograme.

Comprimatele sunt corespunzătoare dacă se sfărâmă la 3,5—7 kg.

c) Dezagregarea.

Proba dezagregării este cea mai importantă metodă de control a comprimatelor, deoarece de

viteza de dezagregare a acestora depinde în mare masură absorbţia substanţei active.

Controlul dezagregării figurează în cele mai multe farmacopei, metodele de determinare

prezentând doar mici variaţii.

După F.R. X, proba se efectuează pe 6 comprimate, introduse în 300 ml apă, incalziă la

37°±2°C, agitând circular de câte 2 ori la fiecare 2 min. Comprimatele trebuie să se dizolve sau

să se dezagrege în cel mult 15 min. Se consideră dezagregate şi comprimatele care după acest

timp nu mai prezintă particule dure la presare uşoară.

Se pot efectua două tipuri de metode:

- Probe de dezagregare în vitro -principiul dispozitivelor folosite constă în menţinerea

comprimatului un timp determinat intr-un lichid asemănător celui din organism, la o

anumită temperatură şi eventual în condiţii de mişcare. FR prevede ca proba să se execute

într-un vas conic de 500ml în care se introduce 300mL apă incalzită la 35-39oC, cu 6

comprimate agitând circular de două ori pe minut. Dacă rezultatul este negativ, se repetă

22


incercarea de două ori cu câte 6 comprimate, iar produsul este considerat corespunzator

dacă media acestor două determinări nu depaşeşte timpul prevăzut cu mai mult de 20%.

- In industrie se folosesc dispozitivele cu sită, un astfel de dispozitiv este aparatul Erweka

VZ 4 cu mişcare pendulară. Avantajul acestui aparat faţă de alte metode este în asigurarea

unei mişcări normale care imită peristaltismul intestinal.

CAPITOLUL 4. ÎNCADRAREA FARMACOLOGICĂ

Antiaritmice clasa IA –prelungesc durata potenţialului de acţiune.

Indicaţii terapeutice

Profilaxia flutterului şi fibrilaţiei atriale, după conversia la ritm sinusal. Profilaxia recurenţelor

de tahicardie sau fibrilaţie ventriculară.

Tratamentul extrasistolelor atriale, fibrilaţiei atriale, extrasistolelor ventriculare izolate şi

tahicardiei ventriculare.

Menţinerea ritmului sinusal după defibrilare.

CAPITOLUL 5. REGULI DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE

Procesul de fabricaţie impune respectarea unor reguli care garantează că produsele sunt

fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor şi

conform cerinţelor autorizaţiei de punere pe piaţă sau ale specificaţiei produsului.

Aceste reguli de bună practică se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii şi constau în:

-definirea clară a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematică în acord cu experienţa

dobandită, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor

medicamentoase de calitatea cerută şi în conformitate cu specificaţiile lor;

-validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale

acestuia;

-asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. şi anume:

personal calificat şi instruit în mod corepunzător;

local şi spaţiu adecvate;

echipamente şi întreţinere corespunzătoare;

materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;

23


proceduri şi instrucţiuni aprobate;

depozitare şi transport corespunzătoare.

- redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în mod

specific facilităţilor respective;

- instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;

- înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate

etapele procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei

şi procedurii, astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor;

abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu;

- documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al

unei serii; acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clară şi accesibilă;

- distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora;

- existenţa unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;

-examinarea reclamaţiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea

cauzelor defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce priveşte

produsul necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea repetării deficienţei.

Generalităţi

Localurile trebuie să fie situate intr-un mediu care, impreună cu măsurile de protecţie a

fabricaţiei, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor.

Localurile trebuie să fie riguros intreţinute asigurându-se că operaţiile de întreţinere şi

reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curăţate

si unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

Iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilaţia trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să

nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaţiei şi depozitării produselor

medicamentoase, fie asupra bunei funcţionări a echipamentului.

Localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încât să asigure protecţie maximă

împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.

Echipamente

Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat, instalat şi întreţinut în funcţie de

destinaţie. Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte risc pentru calitatea

produselor.

24


Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curăţire

uşoară şi completă. Acesta trebuie să fie curăţat conform unor proceduri scrise, detaliate şi care

trebuie păstrate într-un loc uscat şi curat.

Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât să nu constituie o

sursă de contaminare.

Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de eroare sau contaminare.

Echipamentul de producţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Suprafeţele de

contact ale echipamentului de producţie cu produsele, nu trebuie să reacţioneze cu acestea, nici

să le absoarbă, nici să elibereze impurităţi într-o asemenea măsură încât să afecteze calitatea

produselor.

Echipamentul de măsurat, de cântărit, de înregistrat şi de control trebuie să fie calibrat şi

verificat la intervale definite prin metode corespunzatoare. Înregistrările acestor controale

trebuie să fie păstrate.

Conductele şi robinetele fixe trebuie să fie clar etichetate indicându-se conţinutul lor şi unde

este cazul sensul de curgere.

Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat, dacă este posibil, din zonele de producţie şi de

control sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect.

Producţia

Producţia trebuie să fie realizată cu respectarea bunelor practici de fabricaţie şi să fie conformă

cu instrucţiunile şi procedurile prestabilite. Diferenţele dintre procedura şi deficienţele

produsului trebuie să fie documentate şi să facă obiectul unor investigaţii.

Pentru a evita cu precădere contaminările încrucişate, trebuie să fie luate măsuri tehnice şi/sau

organizaţ ionale. În ceea ce priveşte medicamentele experimentale, trebuie avută în vedere în

mod deosebit manipularea produselor în timpul şi după efectuarea întregii operaţiuni din cadrul

procedurii în cauză.

În cazul produselor medicamentoase, procesele de fabricaţie noi sau modificările importante

aduse unui procedeu de fabricaţie pentru un produs medicamentos trebuie să fie omologate, iar

fazele critice ale procedeelor de fabricaţie trebuie să fie frecvent revalidate.

În ceea ce priveşte medicamentele experimentale, trebuie să se omologheze cel puţin etapele

esenţiale ale procedeului, precum sterilizarea şi, dacă este necesar, procedeul de fabricaţie în

ansamblu.

Documentaţie

25


Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de documentaţie care să cuprindă diferitele

operaţiuni de fabricaţie efectuate. Aceste documente ţin evidenţa fiecărui lot produs şi a

modificărilor aduse în cursul dezvoltării unui medicament experimental.

Sistemele de prelucrare electronice sau de altă natură pot înlocui documentele scrise, în acest

caz, fabricantul trebuie să dovedească faptul că datele vor fi păstrate în mod adecvat pe durata

prevazută.

Controlul calitatii şi etichetarea

Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de control al calităţii. Acest sistem se află sub

autoritatea unei persoane independente de producţie, care deţine calificările necesare. Această

persoană poate avea acces la laboratoare de control al calităţii pentru a efectua examinările

necesare asupra materiilor de bază şi a materialelor de ambalare, precum şi la testarea produselor

intermediare şi finite. Se poate autoriza recurgerea la laboratoare externe.

În cadrul controlului final al produsului finit, înainte de punerea sa în circulaţie, sistemul de

control al calităţii trebuie să ţină cont mai ales de condiţiile de producţie, rezultatele controalelor

din timpul fabricaţiei, examinarea documentelor de fabricaţie şi conformitatea produsului cu

specificaţiile.

Trebuie să se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse medicamentoase finite cel

puţin un an după data expirării acestora. Cu privire la medicamentele experimentale, trebuie să

se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse formulate în vrac şi din componentele

esenţiale de ambalare utilizate pentru fiecare lot de produse finite, cel puţin doi ani de la

finalizarea ultimului studiu clinic în cadrul căruia a fost utilizat lotul respectiv dacă termenul

este mai lung.

In plus, trebuie să se păstreze mostre prelevate din anumite materii de bază utilizate în procesul

de fabricaţie cel puţin doi ani după punerea în circulaţie a produsului, această perioadă putând fi

scurtată în anumite cazuri.

În cazul medicamentelor experimentale, etichetarea trebuie să asigure protecţia subiectului şi

trasabilitatea, să favorizeze utilizarea corespunzătoare a medicamentului experimental şi să

faciliteze identificarea produsului şi a testarii.

BIBLIOGRAFIE

1. Sorin Leucuţa : “ Tehnologie farmaceutică industrială “, Editura Dacia, 2001

26


2. Ionescu Stoian, Ciocănelea V. : “ Tehnică farmaceutică “, Editura didactică şi

pedagogică, Bucureşti, 1974

3. Dumitru Dobrescu: “Farmacoterapie”, Editura medicală, Bucureşti, 1981

4. Aurelia Nicoleta Cristea: “Tratat de Farmacologie”, Editura medicală, Bucureşti, 2006

5. FARMACOPEEA ROMÂNĂ EDIŢIA X, Editura medicală, Bucureşti, 1993

6. Elena Haţieganu, Denisa Dumitrescu, Camelia Stecoza, Laurenţiu Moruşceag, “Chimie

Terapeutică”, volumul I, Editura Medicală, Bucureşti 2010

7. GHID PRIVIND BUNA PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU MEDICAMENTE

DE UZ UMAN, www.anm.ro

8. Cursuri de Toxicologia medicamentelor, anul V, Prof. univ dr. farm. Chiriac Alexandru

9. Cursuri de Tehnică Farmaceutică, anul IV

27

http://www.anm.ro/

PROIEC chinid

Documents

Transcript of PROIEC chinid