Progresele recente ale botulismului infantil De cnd botulismul infantil a fost descoperit prima dat, acum trei decade priceperile noastre n ceea ce privete toxina botulinic i organismele care o produc au crescut. Un nou sistem de clasificare recunote acum Clostridium baratti i Clostridium butyricum alturi de Clostridium botulinum ca ageni cauzali ai bolii. Recent, creterea utilizrii terapeutice a toxinei botulinice a srnit noi cercetri n ceea ce privete mecanismul de aciune. Aceast cercetare i alte cazuri raportate de la copiii mbolnvii de neobinuita toxin, sugeraz c bolile cauzate de diferitele tipuri de toxine pot avea ca rezultat prezentri clinice variate. Probabil pentru pediatri i pentru neurologii de copii, cel mai important este un tratament specific ce a fost aprobat recent. Acest articol prezint simptomele, diagnosticul i tratamentul botulismului infantil, precum i varietatea organismelor i toxinelor cauzatoare de boli. Introducere De cnd botulismul infantil a fost recunoscut i descries n 1976 a devenit cel mai comun sindrom cauzat de toxina botulinic. Peste 60% din noile rapoarte vorbesc despre botulismul infantile, contabiliznd, cam 75 de cazuri pe an in Statele Unite ale Americii. Botulismul classic este rezultatul toxinei produs de bacilii gram pozitivi, anaerobi de Clostridium botulinum. Toxinele ce blocheaz sinapsele colinergice determin patru tipuri diferite i recunoscute ale bolii umane cum ar fi: botulismul alimentar, rana botulismului, colonizarea intestinului adult i botulismul infantil. Botulismul alimentar apare prin ingerarea toxinei preformate, pe cnd n celelalte trei tipuri boala apare prin infecie i prin creterea bacteriilor care germin ntr-o ran sau n tractul gastro-intestinal i apoi produc toxine ce sunt absorbite n organism. Sindromul clinic Botulismul infantil apare ntre 2 sptmni i 1 an cu o medie de vrat de 10 sptmni, dar a fost i o excepie, un copil din California s-a mblonvit dup 54 de ore de la natere. n timp ce perioada de incubaie a bolii este de 3 pn la 30 de zile, cazul din California a demostrat c acesat perioad poate fi scurtat de unele tulpini de clostridii. Clinic, blocada colinergic n botulismul infantil provoac simptome variate de la hipotonie uoar la paralizie sever, flasc i absena reflexelor nervilor cranieni. Constipaia este adesea primul semn al botulismului infantil, nsoit de un plnset slab, micri spontane reduse, hipotonie i progrese inadecvate ale dezvoltrii reperelor motorii. Blocada sinapselor colinergice afecteaz sistemul nervos vegetativ,

precum i confluena neuromuscular provocnd o slbiciune motorie simetric i descendent i paralizii flasce cu disfuncii vegetative evolund de la cteva ore pn la cteva zile, provenind de la trunchiul nervilor cranieni, extremiti i n cele din urm de la diafragm. Cursul clinic al botulismului infantil tinde s fie lent, progresiv urmat de o perioad mare de recuperare, iar funciile vegetative pot reveni mai ncet dect funciile neuromusculare. Tabloul clinic poate varia foarte mult, depinznd de gradul de infecie. Dovezile de pn acum sugereaz c tulpinile de clostridia cauzeaz infecia, iar serotipul neurotoxic prosus poate influena tabloul clinic. Epidemiologie Sporii bacteriilor sunt prezei n probele de praf i sol. Expunerea la mediul nconjurator cum ar fi traiul ntr-un mediu rural sau copii ai cror prini lucreaz cu sol pot fi identificai ca fiind importani factori de risc pentru botulidmul infantil. Dei 20% din probele de sol din Statele Unite conineau spori botulinici, multe cazuri au aprut n California, Utah i Pennsylvania. Comsumul de miere de albine poate fi o alt surs de comtanimare cu spori. Datorit unei campanii de contienitzare de succes, botulismul infantil asociat comsumului de miere a ajuns acum n America la 20% din cazuri pe cnd n Europa exist 59% din cazuri asociate consumului de miere. n afar de America botulismul infantil este mai rar i tinde s apar n tri unde se gste i botulismul alimentar. Au fost raporate cazuri n 12 ri europene, Japonia, Australia. Contaminarea prin consumul de miere se gsete peste tot n lume, probe de 6 pn la 10% conin spori de Clostridium botulinum.

Fiziopatologie-Toxinele: Cele apte serotipuri botulinice, mpreun cu neurotoxina tetanic cuprinde i familia clostridial-neurotoxin, care determina sindroame neuroparalitice de tetanos i botulism printr-un mecanism comun de eliberare a neurotransmitorilor de blocare. Aceast blocad presinaptic duce la rspunsul elementar privind nalta frecven repetitiv ca urmare a stimulrii nervoase a facilitrii post-tetanice. Neurotoxina tetanic acioneaz n principal la nivelul sinapsei sistemului nervos central, ntruct cele apte neurotoxine botulinice acioneaz periferic. Inhibarea eliberrii de acetilcolin prin neurotoxina botulinic are loc printr-un clivaj specific a unui grup de proteine, solubil NSF-ataament de receptori de proteine, care face parte integrant din neurotransmitorul procesului de exocitoz.

Toate cele apte neurotoxine botulinice, sunt alctuite dintr-o lumin nlnuit de o legtur disulfit singur la un lan greu. Lanuri catalitice uoare, care acioneaz ca zincendopeptide independente, cota de pana la 36 % secven de identitate. Lanuri grele, compuse dintr-un domeniu de translocaie i un domeniu cu caracter obligatoriu, sunt structural omoloage, dar au o identitate secven sczut. Specificitatea neurotoxinelor botulinice este considerat a fi prin interaciune cu un reziduu numit la secundar de recunoatere (SSR), motiv comun de ctre fiecare dintre proteinele Snare(la). n general, neurotoxine botulinice A i E scindate SNAP-25, B, D, F, G acioneaz n vezicula asociate cu membrana proteic (Vamp, de asemenea, cunoscut sub numele de synaptobrevin) i C - pot aciona de pe ambele SNAP-25 i syntaxin. Cu toate acestea, nu exist dou serotipurile botulinice ce despic proteine Snare( la) n aceeai legtur peptid. Serotipuri botulinice individuale cauzeaz paralizia neuromuscular de durat diferit n mod semnificativ. Recente studii de farmocinetic privind neurotoxine botulinice utilizate terapeutic sugereaz c recuperarea neuromuscular din tipurile de E i F pot s apar mai repede dect la tipurile A i B. Legarea de toxina botulinic pentru terminaiile nervoase preau a fi ireversibile, cu recuperare numai dup regenerarea neuronilor terminali prin lstari noi, i formarea de noi neuroni terminali i plci. Dei acesta pare a fi adevrat atunci cnd tipul A sau B cauzeaza paralizie, recuperare funciei de la alta neurotoxina botulinic continua prin diferite metode. Recent studii de tip F implic faptul c funcia poate reveni mult mai repede pentru c recuperarea nu se bazeaz pe garanii germinare, dar se produce prin terminalul original. Dei nc prost neles, dispariiile de aciune este teoretizat de a fi din cauza perioadei de njumtire a neurotoxinei botulinice n citosol i atunci cnd este legat de alte proteine, rata de nlocuire a inhibitorului proteic Snare(lat) pe fragmente, precum i metoda de recuperare. Acumularea de dovezi sugereaza faptul ca sindroamele clinice cauzate de Clostridium baratii i Clostridium butyricum pot avea caracteristici distinctive de sindromul cauzat de Clostridium botulinum. Dei numrul de pacieni este mic, Clostridium baratii, cazurile de botulism infantil au fost neobinuit pentru producia de neurotoxina botulinic de tip F, varsta mica de debut (54 de ore, 9 zile i 14 zile), nu precedeaza constipaie, boala severa fulminanta, care a progresat rapid la paralizie fleasca i insuficien respiratorie, precum i o rapid recuperare.

Doar dou descrieri de cazuri de botulism pentru sugari cauzat de Clostridium butyricum au fost publicate i ambele au avut loc la femele de 16 sptmni care au fost hrnite cu miere n Italia. Ambii copii aveau neurotoxina botulinica de tipul E, neurotoxina izolata din scaun, necesara la ventilare mecanica, i funcia respiratorie recuperata in 8-12 zile de la spitalizare. Dei exist date insuficiente pentru a defini caracteristicile clinice ale tipurilor rare de botulismului infantil, durate diferite de aciune pentru serotipuri distincte botulinice poate duce la scenarii clinice neobinuite. Investigaii suplimentare n aspectele clinice ale diferitelor tipuri de botulism pentru sugari este justificat.

Diagnostic: Electrofiziologia este cea mai rapid cale de a face diagnosticul de botulism. Aprecierea Electro diagnosticului include studii de conducere nervoasa normale. Electromiografia dezvaluie activitatea crescut insertionala impreuna cu uniti polifazice cu motor de amplitudine mica si de scurt durat n conformitate cu denervarea acut, dei aceste constatari nu sunt specifice pentru botulism i pot fi vzute in neuropatiile axonale sau anumite miopatii. De obicei, M-val amplitudine este mic, i asociat la stimuli nervosi, intervalele scurte sau stimularea repetitiva cauzeaza nervilor un rspuns incremental (Fig 1), ntruct stimulii nervosi asociati la intervale lungi de timp sau stimularea nervului lent repetitiv poate provoca un rspuns decremental. Cazurile de botulism cu slabiciune uoar pn la moderat au crescut, de asemeni i blocarea pe o singur fibr electromiografica. Cu toate acestea, rezultatele variabile au fost raportate, iar n botulismului sever relativ poate fi nespecificat. Alte teste de diagnostic, includ snge, urin i analiza fluidului cefalo-rahidian i a culturii, profile metabolice i hepatice, sunt n general in limite normale. Nici o imbunatatire cu o provocare de edrofoniu nu ajut la excluderea myasthenia gravis. Electroencefalograma i tomograful ar trebui s fie n limitele normale, dac nici un eveniment hipoxic nu a avut loc ca si progres al sindromului. Identificarea de laborator de toxine botulinice sau organisme n scaun ori ser confirma diagnosticul de botulism infantil. Dozarea biologic pe oarece este considerat cea mai sensibila tehnica pentru diagnostic, dar rezultatele pot dura cteva zile. Pentru testele optime de laborator, n mod normal, acest "scaun" care a trecut testul, ar trebui colectat. Cu toate

acestea, probele de scaun sunt adesea dificil de colectat cauzat de constipatia referitoare la blocada colinergica, i o clism cu ap steril necesara pentru o solutie (de cel puin 25 ml) pentru colectarea probei. Acest ser este mai putin de ajutor pentru ca testarea serului are o sensibiliatate redusa n comparaie cu testarea serului "scaun, dar pot fi prezentate n cazurile suspecte daca colectarea de probe de scaun este dificil. n timp ce un test pozitiv poate ajuta, un test negativ nu exclude posibilitatea botulismului infantil. Toate probele trebuie s fie colectate sterile, in conditii frigorifice, i transportate la laboratoare calificate, n recipiente izolate de pachete reci. Probele de scaun ar trebui s fie colectate inainte ca diagnosticul sa fie clar. Funcionarii de la Direcia de Sntate de Stat sau de la Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor pot ajuta n organizarea testarii serului modelului i sa continuie investigatiile epidimiologice. Tratament: Pn de curnd, tratamentul pentru botulismul infantil a fost n mare msur susinut, atat pentru ingrijire respiratorie cat i pentru de ngrijire nutriionala. Cu toate acestea, un progres semnificativ n tratament a venit n octombrie 2003, atunci cand globulina imunitara de botulism infantil (Pat BIG) a fost aprobata de Food and Drug Administration pentru utilizare n botulismului infantil. Baby-BIG este derivat din plasm de aduli imunizai de pentavalent botulinica tetanica si selectate pentru titruri mari de anticorpi mpotriva neutralizarea de toxina tip A i B. Activitatea acestui produs impotriva toxinei de tip C si F este necunoscuta. Aprobarea FDA s-a bazat pe studiile mentionate de reduceri semnificative, care in mod statistic stau in spital (2,6 sptmni, comparativ de 5.7 sptmni) i o lungime de tub de alimentare (3.6 sptmni fa de 10 sptmni). Efectul advers cel mai frecvent a fost o erupie cutanat, prezent 14% din baby-BIG-tratai cu sugari i 8% din copiii tratai cu placebo. Bazat pe studii actuale, acest tratament va economisi 70.000 dolari pe caz in Statele Unite pentru costurile de spitalizare. Imunoglobulina trivalent ecvin de tipuri de toxina A, B, E este n prezent

disponibil pentru antitoxina in cazul botulismului la aduli, dar nu este recomandat pentru botulismului infantil ca Baby-BIG, chiar daca nu este disponibil. Aceast recomandare se bazeaz pe rata ridicat de reacii de hipersensibilitate, raportate la 9% din pacieni i de njumtire plasmatic scurta (5-8 zile) din antitoxina, care este considerat nepotrivit pentru un sindrom cauzat de absorbia intestinal de toxina botulinica.

Dei copiii in cazul botulismului sunt de obicei afebrili, tratamentul include antibiotice iniial adesea pentru sepsis prezumat. Cu toate acestea, tratamentul cu aminoglicozide are activitate de blocare neuromuscular, poate potena sau exacerba blocada botulinica neuromuscular. Ambele modele de animale i studii retrospective la sugari umani sugereaz c terapia cu aminoglicozide contribuie la o evoluie clinic mai lunga sau mai sever. ntr-un studiu de 99 de cazuri de botulismului infantil, 61% dintre sugarii care au primit un aminoglicozid necesar cu asisten de ventilatie, n timp ce doar 26% de copiii care nu au primit acel aminoglicozid cu asisten de ventilatie necesar.

Prognoza: Prognoza pentru recuperarea integral de botulismului infantil, fr slbiciune rezidual este n general bun, dac nu are loc anumite complicaii. Cu toate acestea golirea coninutului gastric din stomac i moartea de la paralizia diafragmei se poate produce rapid. n spital, rata de mortalitate este raportata a fi intre 3% si 5%. Complicaiile pot rezulta din intubaie prelungit si de asemenea din ventilaia mecanic. Suportul nutriional "enterala" de fluxuri nazogastrice ar trebui sa inceapa imediat ce diagnosticul se face, anticipnd posibilitatea unui curs prelungit. Pacienii trebuie, de asemenea monitorizai pentru colit Clostridium dificila, care pot aparea cu staza colonului de orice etimilogie. Infeciile nedetectate botulinice au fost asociate cu un progres alsindromului mortii subite (SIDS), reprezentnd cate 3-20% de cazuri, n unele studii. Cu toate acestea,

asociatia dintre sindromul mortii subite i botulismul este controversata i poat varia n funcie cu prevalena de botulism infantil dintr-o regiune. Un studiu n Germania de documentatie cu toxina botulinica la organisme, n jur de 15 sau 72 de cazuri de moarte neateptat la autopsie. In Australia de Sud, unde botulismului infantil este destul de rar, nu au fost esantioane pozitive de Clostridium botulinum in probele de scaun la un numar 248 sugari cu sindromul de moarte subita a sugarului. Concluzii: Botulismul ar trebui s fie suspect la orice sugar care prezint dificulti de hrnire, paralizie, implicarea vegetativ sau insuficien respiratorie fulminanta. Sindroame clinice

cauzate de toxinele botulinice distincte pot fi modificate, probabil datorit proprietilor distincte de toxine botulinice diferite. Recunoaterea precoce a botulismului infantil i tratamentul cu globulina botulismului imunitar uman poate reduce n mod substanial durata i costurile de spitalizare, morbiditate si mortalitate. Cu diagnosticul n timp util i grija de sustinere, prognoza pentru recuperarea complet este excelenta.