Sistemul imunitar la vertebrate

La vertebrate, apararea este asigurata de mecanisme complicate celulare si humorale, de rezistenta si imunitate. Functia esentiala a sistemelor de aparare este protectia fata de agentii patogeni invadatori. Interactiunea permanenta cu microorganismele are un rol hotartor n dobndirea complexitatii structurale si functionale a sistemului imunitar. Dovada o constituie faptul ca la animalele germ-free (axenice), numarul limfocitelor B si titrul anticorpilor serici aturali sunt de 5-10 ori mai mici dect la organismele conventionale. Evolutia a generat tipuri celulare specializate, tot mai eficiente functional, care neutralizeaza, sechestreaza, omoara sau indeparteaza agentii infectiosi.La vertebrate, reactiile de aparare sunt rezultatul actiunii unor factori humorali nespecifici (complement, substante bactericide) si specifici (anticorpi) si a unor populatii de celule specializate, cu actiune nespecifica (fagocite) sau specifica (limfocite).Din punct de vedere structural, n conceptia moderna, sistemul imunitar al organismelor superioare este considerat ca un organ difuz sui-generis, alcatuit dintr-un numar foarte mare de molecule si celule, reunite ntr-o retea de interactiuni complexe, a carei functie este asigurarea integritatii si individualitatii structurale a organismului.n conceptia restrictiva a lui N.K. Jerne, sistemul imunitar este reprezentat n exclusivitate de limfocite, iar ntr-o acceptiune mai larga, pe lnga limfocite, n alcatuirea sistemului imunitar intra o serie de celule accesorii cu rol esential n declansarea raspunsului imun: macrofagele si o serie de celule nrudite(celulele Lagerhans din tegument, celulele dendritice si cele interdigitate).Se apreciaza ca numarul limfocitelor, la adultul normal, este de 1012, iar al moleculelor de imunoglobuline, de ordinul a 1020. Impreuna, aceste componente formeaza organul difuz, cu greutatea de circa 910 g (1-2% din greutatea corpului), a carui existenta este adeseori ignorata, datorita caracterului sau difuz, n tot organismul. Celulele si moleculele sistemului imunitar sunt prezente n toate tesuturile, dar n unele organe (splina, ganglioni limfatici, placi Peyer, amigdale, timus), componentele celulare au o densitate maxima.Sistemul imunitar este unul din cele mai complexe ale organismului. Complexitatea lui deriva din structura de retea complicata de comunicatii intercelulare, din ubicvitatea sa n organism si din efectele multiple pe care le determina un numar mic de categorii celulare. Sistemul imunitar este considerat un adevarat creier mobil.Din punct de vedere structural si functional, sistemul de aparare al organismelor superioare prezinta numeroase dualitati: existenta unui compartiment al rezistentei nespecifice si neadaptative (nascuta) si a unui compartiment cu actiune specifica si adaptativa (sistemul imunitar); prezenta a doua populatii nclinate de limfocite (T si B), care mediaza imunitatea celulara si respectiv humorala; activitatea limfocitelor este modulata fie stimulator, fie inhibitor, sub actiunea unor celule si a unor factori humorali; existenta organelor limfoide centrale (primare) si periferice (secundare); existenta unui raspuns imun primar si a unui raspuns imun secundar; dualitatea structurala (doua perechi de catene polipeptidice) si functionala (bivalenta) a moleculei de anticorp; comportamentul dublu al moleculei de anticorp: molecula de anticorp recunoaste epitopul specific si la rndul ei este recunoscuta de molecule cu rol receptor.

Numarul celulelor sistemului imunitar (cu un ordin de marime superior neuronilor) si al moleculelor sale nu reflecta fidel potentialul de aparare a organismului, deoarece n cursul raspunsului imun are loc proliferarea si amplificarea numerica a limfocitelor, precum si a potentialului de biosinteza. La aceasta se adauga o rata nalta de renoire si refacere a rezervelor sale celulare.La om se produc zilnic un miliard de limfocite ce trec n circulatie. Circulnd si recirculnd prin reteaua vaselor sanguine si limfatice, celulele si moleculele sistemului imunitar asigura supravegherea organismului, recunoasterea moleculelor si a celulelor nonself, pentru ale elimina.

Limfocitele

Celulele limfocitare sunt responsabile de specificitatea reaciilor imunologice. n snul populaiei limfocitare se disting dou subpopulaii cu funcii distincte: LT care asigur imunitatea celular i LB care asigur imunitatea umoral. n favoarea limfocitului ca celul omniprezent n procesul de imunitate specific, pledeaz o serie de argumente de ordin filogenetic, ontogenetic, clinic i experimental.Limfocitele sunt celule care n cursul elaborarii raspunsului imun, recunosc specific antigenul si de aceea se mai numesc imunocite. De aici deriva denumirea de sistem imunocitar, echivalenta celei de sistem limfoid. Toate celulele acestui sistem poarta pe suprafata lor, molecule cu rol receptor, capabile sa recunoasca specific determinantii antigenici straini.Sistemul imunitar functioneaza pe baza interactiunii dintre semnal (antigen) si receptorul specific limfocitar preformat. n conceptia moderna, limfocitul este celula centrala a sistemuluiimunitar. Ea nu este celula cap de serie asa cum o considerau vechii histologi, ci prezinta o extraordinara capacitate de reactivitate si diferentiere.

Ontogeneza limfocitelor

Diferenierea LB i LT are loc n OLC i parcurge mai multe etape care se caracterizeaz prin apariia succesiv a unor molecule funcionale n citoplasm sau sprafaa celular. Celulele maturate prsesc OLC i se distribuie n zonele B, respectiv T-dependente din OLP (homing), graie unor receptori specifici de suprafa. Fenomenul de homing caracterizeaz limfocitele pe toat durata vieii lor: un LB, de exemplu, care prsete un ganglion i circul n organism se va aeza n alt teritoriu limfoid, dar tot ntr-o zon B-dependent. Celulele mature imunocompetente, care au prsit OLC i nu au ntlnit nc Atg. specific sunt denumite virgine. Dup ntlnirea cu Atg. aceste celule sufer o serie de transformri morfologice i structurale care se finalizeaz cu o mitoz. Celulele transformate au o talie foarte mare i citoplasma intens bazofil. Ele au fost denumite celule blastice (deoarece au o nfiare asemntoare cu elementele medulare tinere -blastice- din care se formeaz celulele sanguine) sau imunoblati.Prin mitoz, imunoblatii genereaz 2 celule-fiice diferite: una va parcurge pn la completare programul de maturaie al liniei celulare respective i va deveni celul efectoare a rspunsului imun (RI), cealalat va rmne identic cu celula-mam persistnd ca celul de memorie. Compartimentul celulelor de memorie au o importan funcional deoarece asigur meninerea clonelor specifice pentru Atg. Fenomenul transformrii blastice poate fi reprodus in vitro dac limfocitele cultivate sunt incubate cu Atg. sau cu lectine vegetale (denumite i substane mitogene). Fitohemaglutinina i Concanvalina A stimuleaz transformarea blastic a LT. Pokeweed mitogen produce transformarea i a LT i a LB. Testul de transformare blastic este curent utilizat n clinic pentru testarea funciei limfocitelor.Mduva osoas este sediul CSL care provin din diferenierea CS multipotente. CSL sunt bipotente: genereaz LB i LT. La mamifere i la om joac un rol de organ burso-echivalent de difereniere i de maturare a LB.

Ontogeneza limfocitelor Ba) Etapa medular (independent de Atg) - Evenimentul iniial care anun angajarea CSL n diferenierea ctre linia B este rearanjarea genelor pentru lanurile H de Ig, care se materializeaz prin apariia de lanuri miu intracitoplasmatice (c).Rearanjrile ncep pe ambii cromozomi 14, dar se finalizeaz numai pe unul singur mpiedicnd astfel producerea de lanuri cu specificiti diferite n aceeai celul. Ulterior se rearanjeaz i genele pentru lanurile L (K) i astfel se asambleaz n citoplasm molecule complete de IgM (cIgM). Celulele c+ i cIgM+ au fost denumite pre-B.ntr-o etap ulterioar, IgM devine exprimat pe suprafa (sIgM) (celulele B imature). sIgM poate funciona ca receptor pentru Atg. i se presupune c celulele B imature pot reaciona cu Atg. proprii dac moleculele de Ig exprimate pe suprafa sunt corespunztoare. Aceast interaciune nu ar reproduce modelul celulelor mature (transformarea blastic, mitoz, etc.), ci ar fi urmat de desprinderea IgM de pe suparafa. Deoarece LB imature nu pot reface aceste sIg, ele vor rmne n continuare inactive. Acest fenomen de selecie negativ ar preveni dezvoltarea unor clone autoreactive i ar putea sta la baza tolerrii selfului.Celulele care nu au fost fcute nereactive continu s se maturizeze. n cursul maturrii sunt achiziionate pe suprafa i ali markeri: Atg. CMH de clasa I i II (DR), CR1, CR2,, RFc.LB virgine care prsesc MO exprim pe suprafa 2 molecule de sIg: IgM + IgD. Unele celule B sufer n procesul de maturare o comutare a sintezei IgM n alt clas de Ig. n acest caz, grupul de gene VDJ care fuseser asamblate anterior cu o gen CH miu, ajunge s se cupleze cu alte gene CH (Cgama sau Calimfocitea, de exemplu). Noua Ig produs de celul are deci acelai idiotip cu IgM original. Procesul de comutare explic variatiile sintezei Atc. n rspunsul imun: n rspunsul primar domin secreiile de IgM; n rspusurile secundare, Atc. dominani aparin altor clase cu aceeai specificitate (IgG sau IgA n exemplele citate).b) Etapa dependent de Atg - Dup ntlnirea cu Atg. specific, LB mature sufer procesul de transformare blastic n urma cruia vor genera celule de memorie i plasmocite efectoare. Plasmocitul reprezint stadiul terminal al ontogenezei LfB. n acest proces LfB pierd sIg i vor exprima n schimb ali markeri de suprafa ("plasma cell antigens"): PCA1 i PCA2.Celulele de memorie sunt celule de repaos, ns se activeaz rapid dup orice rentlnire cu Atg. specific relund ciclul de mai sus.

Ontogeneza limfocitelor T

n etapa timic celulele stem migrate din mduva osoas (protimocitele) se dispun n zona cortical unde vin n contact cu celulele epiteliale ale stromei i cu celulele fagocitice (dendritice) localizate n timus. Toate aceste celule secret factori stimulatori (hormoni timici - timo-poietina, timulina, timozina, factorul timic seric-114 care sunt secretai de celulele epiteliale i IL1 care este produs de celulele dendritice) i exprim antigenele condificate de CMH. Sub influena acestor molecule protimocitele se vor diferenia ireversibil n LT. Procesul diferenierii implic dou serii de evenimente care se ntreptrund: maturaia i diversificarea n subseturi (subpopulaii) funcionale; dobndirea toleranei fa de self (educaia LT). Ca i n cazul LB, maturaia LT conduce n final la exprimarea pe suprafa a receptorului specific pentru Atg. (Ti) i a altor molecule funcionale care asigur imunocompetena. Pe msur ce se matureaz,limfocitele intratimice (timocitele) migreaz din corticala timic n medular. De-a lungul acestui parcurs ele vor trece prin trei stadii de difereniere.Stadiul I de protimocit cortical este iniiat de exprimarea pe suprafa, a receptorului pentru eritrocitele de oaie (CD2 sau T11)i de sinteza de molecule CD3 care rmn localizate intracitoplasmatic. ncepe rearanjarea genelor pentru lanurile beta i ceva mai trziu aceea a lanurilor alimfocitea ale receprorului pentru Atg. (Ti). Aceste lanuri vor rmne n acest stadiu cantonate n citoplasm. Stadiul II de timocit comun: pe suprafaa celular apar nc trei Atg.: CD1 sau T6, un Atg. efemer care se exprim numai n acest stadiu, CD4 i CD8 (care apar ca coexprimate pe aceeai celul). Stadiul III de timocit matur. Timocitele migreaz n medular i segreg n dou grupe: celulele CD4+ i celulele CD8+. Deoarece n cursul maturizrii intratimice, majoritatea celulelor limfoide prolifereaz intens i sunt lizate n numr foarte mare, s-a propus c procesul de educare ar consta n eliminarea selectiv a celulelor care reacioneaz mpotriva selfului (antigenele codificate n CMH, asociate eventual cu alte Atg. proprii). Aceast reacie care ar determina proliferarea intens a clonelor autoreactive ar duce n final la epuizarea (erodarea) lor. n acest proces, celulele destinate s recunoasc Atg. strine nu sunt eliminate n aceast faz deoarece nu au aproape deloc anse s ntlneasc aceste antigene. Ele i perfecioneaz maturarea, trec n sistemul limfoid periferic, unde vor stabili contactele cu Atg. strine. Rolul major al educrii l-ar juca celulele stromei timice care exprim Atg.CMH proprii i cu care timocitele n curs de maturare stabilesc contacte intercelulare strnse. n esen mecanismele discriminrii selfului nu sunt descifrate. Se presupune c LT posed nativ un repertoriu de posibiliti de a produce molecule de receptori pentru Atg. strine i pentru o gam larg de Atg.CMH (i proprii i strine). Epiteliul timic ar seleciona numai acele celule limfoide care posed receptori pentru moleculele CMH autohtone exprimate pe suprafaa celulelor epiteliale. Dei, este logic, modelul presupus nu explic paradoxul comportrii LimfociteT mature: cu toate c sunt tolerante faa de moleculele CMH-self posed un aparat de recepie prin care se recunoasc Atg. strine numai dac sunt asociate cu Atg. CMH proprii.Etapa posttimic (dependent de Atg.) - Subpopulaiile T mature au fost grupate n dou mari categorii cu funcii distincte: celule cu funcii efectoare: LTc = LT citotoxice, implicate n distrugerea celulelor infectate cu virus a celulelor tumorale i n respingerea grefelor. celule cu funcii de reglare: LTh = LT helper sau auxiliare, au rol esenial n stimularea apariiei plasmocitelor i activarea celulelor Tc i Ts. LTs =LT supresoare, moduleaz rspunsul imun umoral i celular n sens limitativ. LTh sunt T4+ (exprim markerul CD4+). Populaia CD4+ cuprinde, ns, pe lng LTh i LT inductoare. Acestea favorizeaz selecia celulelor corespunztoare Atg. i induc maturarea LTc i Ts.La fel, populaia CD8+ include att LTc ct i LTs. O subpopulaie aparte ar fi aceea a LTHD implicate n reaciile de hipersensibilitate ntrziat.n plus LTs sunt expuse i ele unui sistem de reglare negativ exercitat de un subset auxiliar de limfocite contrasupresoare (LTcs) care au capacitatea de a elibera LB de sub influena negativ a LTs.LT n repaos exprim pe suprafa, moleculele implicate n cele dou ci de activare: CD2 i complexul Ti-T3. Numrul moleculelor Ti-T3 este maxim. n schimb, RIL2 este absent sau slab exprimat.Dup recepia semnalului eliberat de Atg. are loc urmtoarea secven de evenimente celulare: internalizarea (modularea) complexului Ti-T3; exprimarea rapid a RIL2 pe suprafa celular; secretia IL2 diviziunea celular.

Functiile si caracteristicile limfocitelor BLimfocitele B reprezinta 5-15% din totalul limfocitelor circulante si constituie o diviziune functionala majora a populatiei limfocitare. Impreuna cu descendentii lor diferentiati limfoblastul, plasmocitul), limfocitele B sintetizeaza anticorpi, efectorii raspunsului imun mediathumoral (RIMH).Limfocitul B imunocompetent (matur, neangajat) sintetizeaza cantitati mici de molecule ale unui izotip de imunoglobuline, care ramn legate de membrana limfocitului, avnd rol de receptori de antigen, adevarate antene de detectare a antigenului specific.Sub aspectul specificitatii de legare a antigenului, fiecare organism poseda milioane de clone de limfocite B, adica mici populatii celulare identice, descendente din aceiasi celula mama, care recunosc si leaga acelasi antigen si produc anticorpi cu aceiasi configuratie spatiala a situsului de combinare.Dupa activare, toti descendentii limfocitului B sintetizeaza imunoglobuline si le secreta ca anticorpi, cu aceiasi specificitate de legare pe care a avut-o receptorul.Receptorul de antigen al limfocitelor B . Majoritatea limfocitelor B umane din sngele periferic exprima doua izotipuri de imunoglobuline pe suprafata lor: IgM si IgD sau numai IgD. Situsurile de legare ale celor doua izotipuri sunt identice. Numai 10% dintre limfocitele B au pe suprafata lor, ca receptor de antigen, molecule de IgG, IgA sau IgE. Cele care au ca receptor molecule de IgA, sunt localizate n tesutul limfoid asociat mucoaselor.Moleculele receptoare de imunoglobulina sunt inclavate cu capatul C-terminal n membrana. Intre IgM legat de membrana (IgMm), cu functia de receptor de antigen si IgM seric (IgMs), sunt doua deosebiri majore: IgMm contine o secventa C-terminala hidrofoba, prin care se ancoreaza n membrana limfocitelor mature neangajate, care nu au venit n contact cu antigenul; IgMm este monomer, iar IgM seric este pentamer.Secventa C-terminala a IgMm cuprinde 25 de aminoacizi hidrofobi ce formeaza domeniul transmembranar, urmat de o secventa cationica Lys-Val-Lys. Ca la toate proteinele ancorate n membrana, acest domeniu formeaza un a-helix, cu o lungime suficienta pentru a strabate membrana. Fiind hidrofoba, secventa de aminoacizi are interactiuni strnse cu lipidele membranei. Secventa cationica se extinde n citoplasma, marind gradul de stabilitate a moleculei n membrana celulara.Dupa stimularea antigenica, sinteza se comuta la IgM seric. Trecerea de la IgMm la IgMs este rezultatul unor diferente ale modului de prelucrare a ARN premesager. Copia de ARN premesager pentru sinteza catenei m(H) are doua situsuri potentiale de clivare si atasare a resturilor de poli-A, ce marcheaza capatul ARNm. Dupa stimularea antigenica, din ARN premesager sunt clivate secventele codificatoare ale domeniului C-terminal hidrofob si se sintetizeaza molecule de IgM fara secventa C-terminala de aminoacizi hidrofobi.Comutarea IgMm --- IgMs nu modifica lantul L al moleculei. Cele doua forme ale IgM au domenii identice VH si VL, adica au aceiasi specificitate de legare a antigenului (au acelasi idiotip).Limfocitul B are receptori membranari pentru substantele mitogene, pentru complement (C3b), pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor, pentru insulina etc. Receptorul pentru C3b functioneaza si ca receptor pentru virusul Epstein-Barr. Limfocitele B ineactivate au receptori de mica afinitate pentru IL-2, dar dupa stimularea antigenica, ele exprima rapid, receptori pentru IL-2 de nalta afinitate. Limfocitele B raspund la efectul stimulator al IL-2, prin proliferare rapida si secretia IgM. Pe suprafata limfocitelor B se gasesc la densitate nalta, moleculele CMH II.

Functiile si caracteristicile limfocitelor T

Limfocitele T reprezinta pna la 80% din totalul limfocitelor circulante. Valorile normale n snge, pentru limfocitele T sunt cuprinse ntre 1620-4320/mm3, ntre una si 18 luni de viata si ntre 590-3090/mm3, dupa 18 luni.Proportia limfocitelor T se poate determina prin metoda rozetelor cu hematii de berbec sau prin metoda imunofluorescentei cu anticorpi monoclonali fata de receptorul de antigen.Limfocitele T mature exprima markerul CD4** sau CD8. Aceste molecule apartin suprafamiliei imunoglobulinelor. Celulele CD4 au de obicei functie helper, iar cele ce exprima markerul CD8 sunt citotoxice.Limfocitele T ndeplinesc functii complexe, att efectoare ale raspunsului imun mediat celular ct si reglatoare, prin intermediul unor factori humorali pe care-i secreta, denumiti limfochine. Limfocitele T realizeaza urmatoarele functii: lizeaza celulele care exprima molecule nonself pe suprafata lor; regleaza raspunsul imun; mediaza reactiile de hipersensibilitate ntrziata.Aceste functii sunt rezultatul heterogenitatii functionale si se datoreaza activarii unor subpopulatii distincte de limfocite T: limfocite Tc (Tcl, citotoxice sau citolitice) exprima pe suprafata lor markerul T8 (CD8); limfocite Th (helper) au pe suprafata markerul CD4. Acestea sunt cele mai numeroase, reprezentnd 60-65% din numarul total de limfocite T ale organismului uman; limfocite Ts (supresoare), purtatoare ale markerului CD4; limfocite TD sau TDH (delayed hypersensitivity) exprima markerul CD8.Functiile limfocitelor Th se realizeaza prin intermediul limfochinelormsecretate. In functie de limfochinele pe care le sintetizeaza, limfocitele Th se clasifica n doua subseturi:Th-1 si Th-2.Celulele Th-1 (Th-c) secreta IFN gama, IL-2 si TNF beta (citochine de tip 1, stimulatoare ale imunitatii mediate celular). Citochinele de tip 1 produc urmatoarele efecte: stimuleaza reactia de citotoxicitate si inflamatorie asociata cu reactiile de hipersensibilitate ntrziata. In esenta, limfocitele Th-1 au rol n edificarea unui raspuns imun mediar celular (RIMC).Celulele Th-2 (Th-b) secreta citochine de tip 2: IL-4, IL-5, IL-6 si IL-10 (dar nu secreta Il-2) si stimuleaza activitatea limfocitelor B de memorie. Citochinele tip 2 (IL-4, IL-5) stimuleaza raspunsul imun humoral fata de parazitii extracelulari (stimuleaza diferentierea limfocitelor B spre plasmocit) si instalarea starilor alergice prin capacitatea lor de a induce sinteza IgE si de a stimula mastocitele. In esenta, limfocitele Th-2 sunt implicate n edificarea raspunsului imunmediat humoral (RIMH). Prin toate aceste efecte, limfocitele Th sunt amplificatoare ale raspunsului imun.Limfocitele CD8 (T citototoxice) reprezinta 25-35% dintre limfocitele T circulante. Functia lor consta n efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri, malignizate sau alogenice.Limfocitele TD sunt mediatoare ale reactiilor de hipersensibilitate ntrziata (delayed) de tip tuberculinic. Ele secreta limfochine cu efecte locale asupra macrofagelor si limfocitelor din focarul inflamator.Limfocitele Ts sunt inhibitoare ale amplitudinii raspunsului imun, dupa epuizarea antigenului. Ele au rolul de a diminua intensitatea RIMC si RIMH, mentinnd n limite fiziologice intensitatea reactiilor imunitare. Se pare ca si exercita rolul supresor asupra raspunsului imun, prin inhibarea activitatii limfocitelor Th, dar au si efect supresor direct asupra limfocitelor T si B efectoare. Limfocitele Ts au rol important n inducerea starii de toleranta fata de antigenele exogene, ca si fata de moleculele self. Deficientele functionale ale limfocitelor Ts creeaza predispozitii pentru maladiile autoimune.Distinctia functionala ntre limfocitele TCD4 si TCD8 nu este totdeauna neta. Unele clone de limfocite TCD4 au proprietati citotoxice, iar unele clone TCD8, dupa contactul cu antigenul, prolifereaza si secreta limfochine, ca si limfocitele TCD4.

Functiile si caracteristicile celulelor NK

Celulele NK (natural killer) reprezinta circa 15% din totalul limfocitelor sanguine. Ele deriva din maduva osoasa si au origine comuna (acelasi progenitor), ca si celulele T. In vitro, sunt neaderente si nefagocitare, ceea ce le aseamana cu limfocitele. Din punct de vedere morfologic, celulele NK sunt mari, granulare ( LGL, large granular lymphocytes), avnd citoplasma mai bogata dect celelalte limfocite, cu granulatii azurofile.Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelor T sau B si de aceea au fost denumite celule nule.Celulele NK au pe suprafata lor unii markeri caracteristici limfocitelor: au receptor pentru Fc g de mica afinitate, formeaza rozete E, au receptor de mica afinitate pentru IL-2, produc IL-2 si IFN g. Au si receptori caracteristici seriei mieloide.n dezvoltarea lor, celulele NK nu sunt dependente de timus. Celulele NK au viata scurta si reprezinta o linie importanta, primordiala n evolutie, cu rol esential n mecanismele de aparare nascuta a organismului: sunt active n respingerea grefelor si a celulelor modificate sub raport antigenic. Functia celulelor NK este de a recunoaste si de a liza anumite celule tumorale si celule infectate cu virusuri. Celulele NK au lizat celulele liniilor B limfoblastoide transformate de EBV, deficiente n molecule CMH I, dar nu au mai lizat aceste tinte dupa transfectia cu genele HLA-B sau HLA-C. Mecanismul recunoasterii celulelor purtatoare de molecule nonself nu este cunoscut. Se admite ca celulele NK recunosc moleculele CMH si se activeaza cnd receptorii lor nu ntlnesc moleculele CMH pe suprafata celulelor tinta sau cnd moleculele CMH au o densitate mai mica dect cea normala. Efectul interactiunii este liza celulei tinta.Actiunea definitorie a celulelor NK este citotoxicitatea. Ele lizeaza fara restrictie CMH, celulele tumorale sau pe cele infectate cu virusuri.Activitatea celulelor NK este foarte nalta la soarecele nud (fara timus) sau la soarecii timectomizati neonatal. Dupa activare, celulele NK elibereaza IFNg.Cel mai studiat receptor membranar al celulelor NK este receptorul de mica afinitate pentru Fc al IgG (CD16).O subpopulatie distincta a celulelor NK o reprezinta celulele K (killer). Ele sunt tot LGL, dar spre deosebire de celulele NK, exprima receptorul de mare afinitate pentru Fc g. Actiunea lor principala este citotoxicitatea mediata de anticorpi (ADCC), fata de celulele modificate antigenic.In vitro, limfocitele T din snge, sub actiunea stimulatoare a unor denumite LAK (lymphokine activated killers). In vitro, prin adaugarea IL-2 si a antigenului tumoral, devin citotoxice fata de celulele tumorale omologe.