MEDICAMENTE INJECTABILE

Medicamentele injectabile (injec- tiones) sînt preparate sterile, destinate administrării parenterale, eliberate în fiole sau flacoane.în grupa preparatelor administrate prin injectare se includ soluţii injectabile, substanţe solide solubile care se dizolvă într-un vehicul potrivit în momentul administrării, suspensii injectabile, pulberi ca atare care sînt dispersate sub formă de suspensii înaintea administrării şi emulsii injectabile.Medicamentele injectabile se numesc şi preparate parenterale, denumire care derivă de la par enteron (în afară de intestin). Deşi etimologic acest termen ar putea include şi medicamentele administrate pe alte căi în afara celei perorale (va- ginală, ureterală, rectală, nazală, etc.), el se aplică exclusiv la medicamentele administrate cu ajutorul seringii sau perfuzorului.Se deosebesc de celelalte preparate farmaceutice prin faptul că se introduc direct în compartimentele interioare ale corpului şi de aceea necesită un grad înalt de puritate. Injecţiile reprezintă calea cea mai directă pentru obţinerea unui efect.Medicamentele injectabile sînt oficializate pentru prima dată în anul 1925, în F.R. IV, care prevedea serul fiziologic şi serul gelatinos. Ediţiile următoare ale farmacopeei prevăd şi un capitol de generalităţi Injectabilia, iar numărul preparatelor oficinale tiones) sînt preparate sterile, destinate administrării parenterale, eliberate în fiole sau flacoane.

în grupa preparatelor administrate prin injectare se includ soluţii injectabile, substanţe solide solubile care se dizolvă într-un vehicul potrivit în momentul administrării, suspensii injectabile, pulberi ca atare care sînt dispersate sub formă de suspensii înaintea administrării şi emulsii injectabile.Medicamentele injectabile se numesc şi preparate parenterale, denumire care derivă de la par enteron (în afară de intestin). Deşi etimologic acest termen ar putea include şi medicamentele administrate pe alte căi în afara celei perorale (va- ginală, ureterală, rectală, nazală, etc.), el se aplică exclusiv la medicamentele administrate cu ajutorul seringii sau perfuzorului.Se deosebesc de celelalte preparate farmaceutice prin faptul că se introduc direct în compartimentele interioare ale corpului şi de aceea necesită un grad înalt de puritate. Injecţiile reprezintă calea cea mai directă pentru obţinerea unui efect.Medicamentele injectabile sînt oficializate pentru prima dată în anul 1925, în F.R. IV, care prevedea serul fiziologic şi serul gelatinos. Ediţiile următoare ale farmacopeei prevăd şi un capitol de generalităţi Injectabilia, iar numărul preparatelor oficinalea crescut : astfel, în ediţia V-a figurează 17, ediţia Vl-a 24, în ediţia a Vil-a 31, iar în ediţia VUI-a 50 de soluţii injectabile, plus cele din suplimente. în actuala ediţie a IX-a figurează 20 de monografii. Numărul preparatelor injectabile oficinale s-a diminuat deoarece au fost men-ţinute în special soluţiile care se pot prepara la nivelul farmaciilor iar cele fabricate de industria de medicamente nu mai figurează.Medicamentele injectabile sînt foarte mult folosite. Se apreciază că în ultimii 10 ani medicaţia parente- rală s-a dublat.Aceste preparate prezintă importante avantaje. O substanţă activă, ca să poată acţiona asupra organismului, trebuie să fie absorbită, apoi dispersată prin intermediul sîngelui în tot organismul.Se ştie că absorbţia prin mucoasa aparatului digestiv se face lent, medicamentele nefiind absorbite în totalitate. în administrarea parente- rală, aceste neajunsuri sînt evitate şi medicamentele sînt absorbite aproape complet, iar acţiunea lor este foarte rapidă, efectul fiind instantaneu sau cu o durată de cîteva minute. în acelaşi timp printr-o formulare adecvată se pot obţine şi preparate parenterale cu acţiune prelungită. Calea parenterală face posibilă administrarea medicamentelor care prin administrare orală sînt inactivate de ficat (progesterona, es-tradiolul, testosterona). Pe cale injectabilă se permite de asemenea

administrarea medicamentelor care pe cale orală dau naştere la efecte secundare (emetina care este vomitiv, morfina care are acţiune constipantă pe cale bucală). De asemenea răspunsul terapeutic al medicamentului este mai sigur comparativ cu administrarea orală cînd condiţiile de mediu din tractul digestiv pot duce la variaţii ale efectului terapeutic.

Calea parenterală oferă avantajul de a instala acţiunea terapeutică la locul dorit, ca şi posibilitatea de a înlocui lichidele pierdute din organism în urma unui accident, a unui act operator, etc. Tratamentul pa- renteral are o largă aplicare şi în alimentarea organismului pe cale artificială, atunci cînd calea gastro- intestinală nu este accesibilă. Calea parenterală mai oferă posibilitatea realizării unor forme cu acţiune prelungită. Destinate să fie introduse direct în ţesuturi şi adesea avînd o acţiune medicamentoasă generală, prepararea soluţiilor injectabile este supusă unor reguli stricte care trebuie să ducă la o toleranţă perfectă.Dintre dezavantajele soluţiilor injectabile se pot menţiona : o tehnică de preparare dificilă, lezarea ţesuturilor, necesitatea unui personal calificat pentru administrare, riscul unor infecţii dacă nu se păstrează •condiţii de asepsie la injectare, durere la administrare, reacţii alergice la bolnavii sensibili.După locul de administrare injecţiile pot fi :— injecţii subcutanate sau hipodermice, care se introduc sub piele ;— injecţii intramusculare, care se introduc în ţesutul muscular ;— injecţii intravenoase, care se introduc în venă.în afară de aceste tipuri, care sînt cele mai curente se întîlnesc şi injecţii intraperitoneale, intralombare,inlracardiale, intrapleuralo, intra- urteriale, intradermice.La acest capitol sînt menţionate şi soluţiile de irigare. Acestea trebuie să îndeplinească aceleaşi condiţii ca şi preparatele parenterale (în special sterilitatea) deoarece în timpul contactului cu plăgi deschise sau cavităţi pot fi absorbite direct în circulaţia sanguină.Dependent de modul de dispersare a substanţelor active, medicamentele injectabile pot fi : soluţii, emulsii, suspensii şi pulberi ca atare, care se dizolvă în momentul administrării.Preparatele injectabile se administrează cu un dispozitiv adecvat, seringa cu ac, care permite traversarea pielii şi introducerea medicamentului în ţesuturi. Tot cu ajutorul acului de seringă se introduc în vene perfuziile care sînt soluţii sterile administrate în volume mari.IV. 1. SERINGI PENTRU INJECŢIIPreparatele parenterale de volum mic se administrează prin intermediul seringii cu ac. Seringa este un recipient cilindric gradat pentru dozarea lichidului. Se folosesc două tipuri de seringi : seringa hipodermică şi seringa tuberculinică.Seringile tuberculinice sînt de dimensiuni mici, pînă la 1 ml capacitate şi sînt gradate în diviziuni de 0,1 sau chiar 0,01 ml. Utilizarea n- cestor seringi este reperată pentru volume mici care necesită un grad mare de exactitate, cum sînt testele intradermale, vaccinuri sau unele medicamente.Seringile hipodermice au capacitate de 2 pînă la 50 ml şi sînt gradate în mililitri şi diviziuni ale a- cestora.O seringă e construită din o parte tubulară goală gradată şi un piston cu ajutorul căruia se presează lichidul prin acul de seringă. Acele sînt din oţel inoxidabil şi pot fi de dimensiuni diferite iar vîrful poate avea forme diferite.Alegerea grosimii, lungimii şi tipului de vîrf se face dependent de vîscozitatea lichidului, de locul de injectare şi de caracteristicile anatomice ale pacientului.Seringile se sterilizează înainte de fiecare utilizare. în ultimii ani au căpătat extindere seringile de plastic gata sterilizate disponibile pentru o singură utilizare. Aplicarea acestor seringi elimină riscurile transmiterii virusurilor patogene cum ar fi virusurile care produc hepatită datorită unor sterilizări necorespunzătoare. Unele seringi pentru o singură folosire conţin şi soluţia de administrat jucînd şi rolul de fiole. Asemenea fiole-seringi umplute în prealabil pot avea acul gata montat.

Principalele condiţii pe care trebuie să le îndeplinească medicamentele parenterale sînt :— să nu conţină impurităţi mecanice, chimice şi biologice dăunătoare ;— să fie nedureroase ;— să se asigure stabilitatea componentelor active ;— să fie sterile ;— să se folosească recipiente corespunzătoare la prepararea lor.Calitatea produselor depinde de calitatea materiilor prime, de procesul tehnologic, de calificarea personalului şi de controlul procesului de preparare al produselor.IV.2. SUBSTANŢE ACTIVESubstanţele active folosite la prepararea medicamentelor injectabile trebuie să fie dintre cele mai pure.Substanţele medicamentoase trebuie să îndeplinească condiţiile impuse de farmacopee sau de normele în vigoare pentru cele care nu sînt incluse în farmacopee.Stabilirea specificaţiilor privind calitatea componentelor utilizate pentru soluţii injectabile reprezintă o problemă esenţială. Uneori este necesar să se stabilească condiţii diferite de calitate pentru aceeaşi substanţă folosită în două formulări diferite. Condiţiile cele mai rigu-roase privind stabilitatea sînt întîl- nite la soluţiile apoase mai ales cînd se aplică sterilizarea la temperaturi ridicate. în soluţii apoase sînt posibile şi influenţe ale sticlei sau interacţiuni dintre componente.în unele cazuri sînt necesare condiţii de calitate speciale pentru substanţele destinate preparatelor parenterale. Aceste condiţii se referă la puritatea chimică, proprietăţi fizice, puritate microbiologică.Stabilitatea chimică este necesară la marea majoritate a substanţelor deoarece acestea sînt supuse sterilizării sub formă de soluţie apoasă cînd vitezele de reacţie sînt mult accelerate.Substanţele condiţionate sub formă de pulbere trebuie să aibă anumite caractere fizice care să permită obţinerea rapidă a unei soluţii sau suspensii cînd se adaugă vehiculul în momentul utilizării.Impurităţile prezente într-o substanţă pot provoca precipitate, coloraţii, etc. De exemplu, gluconatul de calciu impurificat cu oxalat de calciu, sulfatul de magneziu cu urme de săruri de fier nu pot fi folosite la prepararea soluţiilor injectabile. Soluţiile injectabile de P.A.S., sali- cilat de sodiu, tiosulfat de sodiu, preparate cu substanţe impure se alterează în timp foarte scurt.Pentru o serie de substanţe trebuie să se cunoască exact gradul de hidratare (numărul de molecule do apă de cristalizare), pentru a se ajunge la concentraţia prevăzută.

IV.3. SOLVENŢIVehiculele întrebuinţate frecvent la prepararea medicamentelor injectabile sînt apa, uleiurile vegetale şi, în cazuri mai rare, amestecul de apă, alcool şi glicerina, eterul amestecat cu ulei. Pentru cazurile speciale, cînd substanţele se descompun sau se inactivează repede, în vehi-culele menţionate se folosesc solvenţi organici anhidri, ca etilen şi propilenglicol, polietilenglicolii, lactat de etil, etc.Alegerea vehiculului sau a dizolvantului se face în raport cu solu- bilitatea substanţei active şi cu resorbţia urmărită.în general, un vehicul bun trebuie să îndeplinească următoarele condiţii : să asigure preparatului stabilitate, să nu aibă acţiune terapeutică, să fie bine tolerat de ţesuturi şi să nu producă reacţii locale, să nu reacţioneze cu substanţele active, să se poată steriliza prin căl-dură fără a se descompune.Vehiculul are importanţă mare deoarece el imprimă viteza de absorbţie a produsului. Absorbţia se face mai rapid şi mai complet din soluţii apoase. Modificarea vehiculului are ca rezultat o reducere a vitezei de absorbţie. Preparatele injectabile care au ca vehicul un ulei pot fi considerate produse cu acţiune întîrziată.

Apa distilată folosită la prepararea medicamentelor injectabile trebuie să fie proaspătă sau, dacă este preparată de mai multă vreme, să fie sterilizată imediat după preparare şi păstrată steril.F.R. IX precizează că apa distilată folosită la prepararea medicamentelor injectabile trebuie să fie preparată proaspăt şi lipsită de impurităţi pirogene. Testul privind impurităţile pirogene se face după normele generale administrînd intravenos 20 ml/kg corp apă distilată care conţine 0,9% clorură de sodiu apiro- genă.

Deoarece acest lucru nu este întotdeauna posibil conservarea apei trebuie făcută cu mare grijă pentru a evita recontaminarea. Pentru a preveni acest risc apa trebuie colectată într-un sistem închis menţinut în stare de curăţenie perfectă. Dacă urmează să se păstreze cantităţi relativ mici de apă distilată, acestea pot fi păstrate în sticle curate, sterilizate, confecţionate din sticlă rezistentă din punct de vedere chimic.Calitatea apei distilate depinde de mai mulţi factori : de calitatea apei comune, de conţinutul acesteia în substanţe organice şi anorganice, de calitatea distilatorului, de modul de colectare şi de condiţiile de conservare.Deşi apa distilată nu este un mediu favorabil dezvoltării microorganismelor, s-a semnalat, mai ales în apa distilată veche şi păstrată în condiţii necorespunzătoare, prezenţa unor specii de bacterii şi ciuperci. Cu toate că prin sterilizare aceste microorganisme sînt distruse, produsele metabolice rezultate prin proliferarea lor îşi menţin activitatea.Aceste produse ajunse în organism odată cu soluţia medicamentoasă, provoacă apariţia de frisoane însoţite de cefalee, greţuri, vărsături. Deoarece caracterul comun al acestor substanţe este ridicarea temperaturii bolnavilor, au fost denumite substanţe pirogene.S-a stabilit că marea majoritate a substanţelor pirogene sînt de natură polizaharidică. Sînt termorezis- tente şi prin căldură uscată se distrug foarte greu.Pirogenele nu sînt componente predeterminule în preparate paren- terale, prezenţa lor indicînd faptul că produsul a fost incorect preparat, în general este mai practic să se scoată din uz un produs contaminat cu pirogene decît să se încerce îndepărtarea acestora.Pirogenele pot fi distruse prin încălzire la temperaturi mari. Pentru depirogenarea sticlăriei se recomandă o încălzire la 250° timp de 45 de minute. încălzirea cu soluţii apoase alcaline este eficace, dar operaţiile de spălare pot produce re- contaminarea.Sursele de pirogene sînt în primul rînd apa distilată, unele substanţe medicamentoase, materialele (în special sticla) şi atmosfera în care se lucrează.O apă distilată apirogenă poate fi obţinută prin distilare, filtrare sau adsorbţie.Distilarea se efectuează pornind de la o apă purificată în prealabil în prezenţa permanganatului de potasiu în aparate de sticlă Pyrex sau lena. Operaţia trebuie să se desfă-şoare lent, pentru a evita riscul antrenării mecanice a impurităţilor din lichidul în fierbere. Apa este culeasă în recipiente apirogene.Filtrarea se realizează pe filtre de celuloză sau porţelan de dimensiuni foarte reduse, pentru a avea o capacitate de reţinere corespunzătoare.Eliminarea prin adsorbţie se face cu ajutorul cărbunelui activ. Se adaugă 1 g cărbune la 1 000 ml apă şi se lasă în contact 15 minute, în care timp se agită şi la sfîrşit se filtrează.Soluţiile injectabile care se administrează în cantităţi mari, cum sînt perfuziile, trebuie să se prepare numai cu apă apirogenă, deoarece efectul pirogen creşte cu volumul care se administrează.Apa distilată proaspătă nu conţine substanţe pirogene, însă nu se păstrează mult timp şi trebuie folosită la cîteva ore de la preparare.De o însemnătate deosebită poate fi şi controlul bacteriologic al apei distilate, deoarece acesta este mijlocul cel mai sigur de a urmări sterilitatea apei sau soluţiilor injectabile.Uleiurile vegetale frecvent întrebuinţate sînt cel de floarea soarelui, de măsline, de migdale, de seminţe de bumbac. Se folosesc ca dizolvanţi cînd substanţa medicamentoasă este solubilă în ulei şi este insolubilă în apă sau cînd se urmăreşte o absorbţie lentă.

Uleiurile fixe de origine vegetală sînt metabolizate în organism spre deosebire de uleiurile minerale şi animale care din acest motiv nu pot fi folosite. Uleiurile trebuie să fie lichide la temperatura camerei şi să nu se autooxideze. Pentru a se menţine lichid un ulei trebuie să conţină esteri ai acizilor graşi nesaturaţi dar această nesaturare este limitată de faptul că produşii caracterizaţi printr-o nesaturare excesivă dau iritaţii ale ţesuturilor. Indicele de iod prevăzut în farmacopee fixează limitele admise în această direcţie. Farmacopeea prevede de asemenea o limită superioară de acizi graşi în scopul de a produce gradul de iritare tisulară care apare şi în cazul unui conţinut prea bogat de acizi graşi.F.R. IX recomandă, pentru prepararea soluţiilor injectabile uleioase, uleiul de floarea soarelui neutralizat—■ oleum helianthi neutralisatum.Purificarea se face determinînd aciditatea liberă după care se face neutralizarea cu carbonat de sodiu, se înlătură săpunul format şi se tratează cu sulfat de sodiu calcinat.Alcoolul etilic pur proaspăt d i s tilat şi neutru, amestecat cu apă, se foloseşte pentru a mări solubilitn- tea în apă a preparatelor digitalico. Se folosesc soluţii alcoolice în concentraţie de : 10°/o pentru soluţia de lanatozid C, 40—50o/o pentru soluţia de digitoxină şi 70% pentru so-luţia de dioxină. Se pot adăuga şi mici cantităţi de glicerină. Soluţiile injectabile alcoolice sînt dureroase, producînd excitarea şi dilatarea vaselor.Alcoolul benzilic, se adaugă în proporţie de 1—4%, la soluţiile de moruat de sodiu şi pentru unele soluţii cu anestezici locali cu acţiune rapidă.Eterul pur se foloseşte rar pentru medicamentele injectabile din cauza acţiunii lui proprii.Glicerolul asociat cu apă şi alcool se foloseşte ca solvent sau ca stabi- lizant pentru soluţiile care nu pot fi sterilizate la cald şi ca agent de conservare.Propilenglicolul se utilizează pentru dizolvarea unor substanţe care se descompun în mediu apos cum sînt derivaţii barbiturici.Polietilenglicolii cu greutate moleculară mică sînt dizolvanţi şi se folosesc pentru dizolvarea substanţelor hidrolizabile în mediu apos (pentabarbital sodic). Injecţiile intra- musculare cu aceşti solvenţi sînt mai puţin dureroase şi mai puţin toxice decît cele cu glicerină sau alcool.Dintre solvenţii organici anhidri se mai pot menţiona glicofurolul, dimetilacetamida, lactatul de etil.Oleatul de etil este utilizat ca înlocuitor al uleiurilor vegetale, fiind mai puţin vîscos şi mai bine tolerat decît uleiurile.IV.4. SUBSTANŢE AJUTĂTOARESînt incluse în această grupă toate substanţele adăugaţi; la un preparat pentru a-i ameliora sau menţine calitatea. Unele substanţe adăugate pot favoriza solubilizarea, cum este cazul benzoatului de sodiu la prepararea soluţiei injectabile de cafeină şi benzoat de sodiu. Altele, cum este cazul substanţelor adăugate în vederea izotonizării soluţiei au drept scop asigurarea unei toleranţe mai mari. Stabilitatea chimică a unor soluţii este asigurată cu ajutorul antioxidanţilor, agenţilor de chelare sau tampoanelor. Adăugarea de conservanţi care previne dezvoltarea microorganismelor este limitată la medicamentele condiţionaţi' în recipiente care conţin mai multe doze.Toate substanţele care întîrzie sau împiedică degradarea chimică, fizică sau biologică a unui preparat intră în grupa stabilizanţilor.Substanţele adăugate trebuie să fie alese cu grijă, studiind şi ţinînd seama de efectul lor asupra întregii formule.IV.5. PREPARAREA SOLUŢIILOR INJECTABILEPrepararea soluţiilor injectabile si face în mai multe faze succesive alegerea şi pregătirea recipienţilor prepararea soluţiei ; umplerea şi închiderea ; sterilizarea ; condiţionarea finală.IV.5.1. RECIPIENTERecipientele pot fi considerate ct o parte integrantă a formulării unu preparat injectabil deoarece niexistă nici un recipient complet insolubil sau caro să nu afecteze conţinutul. De aceeu alegerea recipientelor pentru soluţii injectabile se bazează pe cunoaşterea materialului din care acestea

sînt confecţionate şi în strînsă legătură cu caracterele soluţiei şi a tratamentelor la care aceasta va fi supusă pentru asigurarea sterilităţii.Condiţiile cerute recipientelor pentru soluţiile injectabile sînt următoarele :— să menţină integritatea produsului ;— să permită examinarea conţinutului (transparenţă) ;— să fie rezistent la încălzire, la manipulări şi transport ;— să nu influenţeze produsul.Materialul cel mai folosit pentrurecipientele destinate preparatelor parenterale este sticla. Se mai folosesc şi polimeri plastici.Recipientele folosite pentru medicamentele injectabile sînt fiolele şi flacoanele de diferite tipuri.Fiolele (ampulae), sînt recipiente de sticlă care pot fi închise prin sudare. Fiolele reprezintă cea mai răs- pîndită formă de recipient pentru soluţiile injectabile.Fiolele au forme variabile şi sînt prevăzute cu o prelungire efilată, care permite umplerea şi golirea. Fiolele obişnuite au o formă cilindrică, o capacitate între 0,5 şi 50 ml şi conţin cantitatea de medicament care se administrează odată. După umplere fiolele se închid apoi se sterilizează aşa îneît conţinutul ră- mîne steril pînă la utilizare.în fiole se menţine în condiţii sterile doza de medicament sub formă de soluţie, de suspensie sau în stare solidă.în acelaşi scop sînt utilizate flacoane mici de sticlă, prevăzute cu dop de cauciuc şi cu o garnitură metalică aplicată la exterior careasigură etanşeitatea. Acestea, utilizate frecvent pentru antibiotice sînt denumite obişnuit tot fiole şi pot conţine o singură doză sau mai multe doze de medicament.

Sticla din care se fabrică fiolele trebuie să fie de bună calitate, cerinţele de calitate fiind standardizate.Calitatea cea mai importantă a sticlei pentru fiole este inerţia chimică. Deşi, practic, sticla este insolubilă în apă, ea se descompune parţial la suprafaţă, rezultînd o alcali- nitate solubilă în apă care poate produce descompunerea unor substanţe medicamentoase. La fabricarea fiolelor se întrebuinţează aşa numita sticlă neutră. Sticla obişnuită, sticla de calitate inferioară, nu poate fi folosită, deoarece cedează alcalini- tatea chiar după spălări repetate sau prin fierbere îndelungată cu acizi.Fiolele de sticlă prezintă un inconvenient important. La deschiderea lor, după tăiere şi rupere, există pericolul să pătrundă aşchii de sticlă în soluţie.Alcalinitatea superficială la o sticlă de calitate bună, este îndepărtată repede prin spălare cu o soluţie de acid clorhidric 2°/o. Cantitatea de al- cali cedată ulterior este practic fără importanţă.Sticla pentru fiole este de obicei incoloră, deoarece sticla colorată este de obicei mai alcalină. Folosirea fiolelor colorate în scopul protejării conţinutului de acţiunea luminii nu este întrutotul avantajoasă, deoarece toate fiolele sînt ambalate în cutii de carton, deci practic se păstrează la întuneric. Recipientele de sticlă incoloră sînt recomandate şi pentru faptul că se poate observa mai bine aspectul lichidului.Sticla trebuie să satisfacă şi alţi doi factori de importanţă majoră ceruţi de tehnica sterilizării şi anume : să aibă un coeficient de dilatare termic mic şi să reziste la diferenţe de presiune.

Fiolele curent întrebuinţate au fundul plat, perpendicular pe axa de simetrie a fiolei, sau emisferic, cu gîtul pe cit posibil centrat, lipsite de zgîrieturi, incluziuni, asimetrii, terminate la unul din capete sau la ambele capete cu un tub subţire (capilar), separat sau nu de capul fiolei de o bulă sau de gîtuitură.

In ţara noastră se folosesc cinci tipuri de fiole (fig. 3). Fiolele de tip A se fabrică în două variante cu tubul efilat închis sau deschis. Fiolele de tip B sînt fără gîtuitură şi rotunjite la extremităţi. Se folosesc pentru soluţii uleioase sau suspensii deoarece agitarea conţinutului şi

introducerea în seringă se fac mai uşor. Fiolele de tip C au prelungiri efilate la ambele capete. în ele se condiţionează soluţiile buvabile, prelevarea medicamentului se face după ce se taie ambele capete. Fiolele de tip D sînt în formă de butelie şi sînt destinate pentru volume mai mari de lichid.

Pregătirea fiolelor înainte de a fi umplute cu medicamente injectabile constă în o serie de operaţii : tăierea, spălarea, uscarea şi sterilizarea.

Tăierea fiolelor se face cu pile, cu lame de oţel sau cu pile de carbo- rund. Pilele sînt fixate pe o placă de lemn, cu o riglă mobilă pe care se sprijină. Rigla poate fi fixată printr-un şurub la distanţa dorită, astfel îneît tăierea să se facă la lungimea convenabilă.Maşinile automate de mare productivitate sînt prevăzute cu dispozitive de tăiat capilarele, de umplere şi de închidere a fiolelor.Spălarea fiolelor este necesară pentru a înlătura impurităţile ade-rente la suprafaţa sticlei, t:ît şi pentru a înlătura alealinitatea cedată de stratul superficial al fiolei. Fiolele se spală cu apă fiartă şi filtrată cu ajutorul unor dispozitive ce funcţionează cu presiune sau cu vid.

Uscarea şi sterilizarea fiolelor goale se realizează concomitent prin încălzire la 140—160°C, timp de 2 ore sau la 180—200°C, timp de— oră. Fiolele scoase din etuvă se trec imediat la umplere.Controlul fiolelor presupune o verificare morfologică şi un control al rezistenţei hidrolitice. Verificarea morfologică care are drept scop de a urmări regularitatea formei fiolelor este esenţială în industrie pentru realizarea automatizării. Prezenţa impurităţilor nu este admisă.Controlul rezistenţei hidrolitice pune în evidenţă reactivitatea suprafeţei sticlei în contact cu apa şi se referă la o anumită cantitate limită de ioni de sodiu sau de calciu pe care sticla îi poate ceda.în afară de fiole şi flacoane de capacitate mică, pentru soluţiile per- fuzabile se folosesc şi flacoane de sticlă de capacitate mare pînă la— 000 ml.Recipientele pentru volume mari trebuie să fie confecţionate din sticlă de bună calitate care trebuie să satisfacă anumite cerinţe privind rezistenţa mecanică, rezistenţa termică, rezistenţa hidrolitică. Acestea sînt confecţionate din sticlă de boro- silicat cu înaltă rezistenţă hidrolitică sau din sticlă sodocalcică a căror suprafaţă internă este supusă unui tratament special pentru îndepărtarea alcalinităţii. Recipientele mono- doză pentru volume mari pot fi folosite de mai multe ori.Recipientele multidoze se folosesc pentru injecţii subcutanate, intra- musculare şi mai rar pentru cele intravenoase (exemplu medicamente sclerozante). Sînt flacoane de 2 pînăla 25 ml astupate cu un dop de cauciuc prevăzut cu garnitura de aluminiu pentru etanşare şi care are porţiunea centrală liberă pentru a se introduce acul de seringă. Această suprafaţă este protejată de impurităţi cu un căpăcel de aluminiu care se îndepărtează cu uşurinţă.

Deşi aceste recipiente sînt folosite frecvent prezintă unele dezavantaje cum este contaminarea conţinutului prin introducerea unui ac nesteril. Conţinutul trebuie folosit rapid deoarece cînd se prelevează din conţinut se introduce aer care poate provoca accelerarea unor descompuneri ale substanţelor active. Asemenea flacoane se folosesc şi pentru substanţe medicamentoase care se descompun în mediu apos. Antibioticele ce condiţionează în astfel de flacoane sub formă de pulberi sterile urmînd ca dizolvarea să se facă în apă distilată pentru injecţii în momentul întrebuinţării.Flacoanele de sticlă se pot închide cu dopuri rodate de sticlă sau de cauciuc. în primul caz, dopurile nu vor fi schimbate de la o sticlă la alta. Dopurile de cauciuc trebuie să fie de bună calitate, avînd o bună elasticitate şi o bună rezistenţă fizico-mecanică şi chimică.Dopurile de cauciuc trebuie să aibă o anumită elasticitate pentru a asigura o astupare etanşe şi pentru a închide orificiul făcut la prelevare de acul seringii. Dopurile nu trebuie să fie rigide

sau dure, să nu cedeze particule la trecerea acului de seringă şi nu trebuie să reacţioneze cu soluţia din flacon.IV.5.2. LOCALUL ŞI AMENAJĂRILEUn preparat care are o formulă bine studiată şi pentru a cărui realizare se folosesc componente de cea mai bună calitate poate deveni necorespunzător dacă locul unde se face prepararea este nepotrivit sau dacă nu se lucrează corect.

în principiu un spaţiu destinat preparării soluţiilor injectabile ar trebui să cuprindă mai multe zone (compartimente) : pentru curăţatul recipientelor şi pregătire, pentru prepararea propriu-zisă, spaţiul aseptic, un compartiment pentru carantină şi un spaţiu pentru finisarea ambalării.Spaţiile destinate preparării medicamentelor injectabile la nivel industrial trebuie să cuprindă încăperi separate pentru : 1) stocareamateriilor prime, 2) depozitarea materialelor de ambalare, 3) pregătirea soluţiilor, cîntărire, amestecare şi filtrare, condiţionare, 4) sterilizare,— stocarea produselor semifinite,— stocarea produselor finite, 7) carantină, 8) control de calitate. Fiecare din aceste încăperi trebuie să -corespundă unui anumit grad de curăţenie şi puritate. Accesul va fi strict limitat şi se face prin intermediul unor sasuri evitîndu-se trecerea -directă dintr-o încăpere în alta. Aerul aflat în incinta de lucru trebuie să se găsească la presiune pozitivă şi trebuie să corespundă unor condiţii de puritate.Spaţiul pentru curăţirea flacoanelor trebuie să fie amenajat pentru spălări cu apă fierbinte şi cu detergenţi. Pereţii, podeaua şi plafonul sînt astfel confecţionate pentru a nu reţine umiditatea (vopsea în ulei, linoleum, materiale plastice lucioase). Chiar dacă acest spaţiu nu este aseptic se iau toate măsurile pentru a fi menţinut în perfectă curăţenie pentru a preveni contaminarea celorlalte compartimente.Locul rezervat preparării soluţiilor injectabile trebuie astfel proiectat încît să poată fi uşor curăţat ■şi spălat şi să existe cît mai puţine condiţii favorabile care să permită prezenţa microorganismelor.

Medicamentele injectabile pol: să fie invadate de microorganisme? dacă nu se iau măsuri riguroase'. Cele mai importante surse de contaminare sînt : aerul, personalul care lucrează (răsuflarea, secreţiile pielii, părul) şi îmbrăcămintea acestuia, suprafeţele de lucru.Aerul din spaţiile destinate' preparării şi gazele inerte eventual utilizate trebuie să conţină cel mult 4 000 de particule la litru cu dimensiuni de pînă la 0,5 [im şi nu mai mult de 30 de particule de pesle 0,5 ^m. Temperatura aerului trebuie să fie de 23° (±2°)C. Este indicat ca aerul să fie primenit fiind recomandat un schimb efectuat do 10 ori într-o oră. în întreprinderile moderne sînt folosite instalaţii di* climatizare care asigură temperatura şi umiditatea dorită precum şi instalaţii pentru curgerea laminară a aerului care permit un debit constant de aer purificat. în general localul trebuie să fie bine iluminat, încălzit, corespunzător, uşor de curăţat şi dezinfectat.Personalul care lucrează trebuie să aibe o formaţie profesională şi o experienţă corespunzătoare. Un plan de organizare a activităţii stabileşte sarcinile şi răspunderile tuturor colaboratorilor.Personalul este supus unor controale medicale periodice şi persoanele care prezintă anumite boli contagioase, boli de piele sau răni deschise sînt excluse din procesul do fabricaţie.Echipamentul personalului trebuie să corespundă anumitor cerinţe, îmbrăcămintea şi încălţămintea obişnuită este schimbată cu echipament de protecţie de lucru. îmbrăcămintea destinată producţiei este sterilizată şi se schimbă în fiecare zi şi se păstrează separat.InainU' di* fiecare intrare în compartimentul de preparare se curăţă şi se dezinfectează mîinile şi mănuşile, iar părul va fi acoperit complet. Cînd se lucrează la prepararea şi filtrarea soluţiilor se va purta o mască apărătoare pentru gură.La prepararea soluţiilor pe cale aseptică la care nu se poate aplica sterilizarea obişnuită se iau precauţii maxime pentru a evita contaminarea.

Igiena în întreprindere este strict reglementată de norme riguroase. Instrucţiuni precise stabilesc spaţiile ce trebuie curăţate şi dezinfectate, natura şi frecvenţa acestor operaţii.Echipamentul tehnic (recipiente, conducte, filtre) trebuie să fie uşor de curăţat şi eventual uşor de sterilizat. Regulamentul de fabricaţie trebuie să conţină prevederi privind pregătirea preliminară a aparatelor şi instalaţiilor.IV.5.3. PREPARAREA SOLUŢIEISpre deosebire de celelalte preparate lichide, soluţiile sau suspensiile injectabile se prepară la volum şi nu la greutate, avînd în vedere faptul că ele se administrează cu seringa măsurate la volum.Substanţele active se prelucrează mai ales sub formă de soluţii, dar se întîlnesc şi suspensii sau emulsii injectabile, sau chiar pulberi care se dizolvă înainte de administrare într-un solvent steril şi apirogen.La prepararea medicamentelor injectabile se impune luarea de măsuri pentru a evita contaminarea cu microorganisme, asigurarea stabilităţii fizico-chimice şi sterilităţii.Solvenţii folosiţi la prepararea soluţiilor injectabile să fie lipsiţi de toxicitate, să fie bine toleraţi, să nu posede acţiune fiziologică şi să asigure stabilitatea preparatelor.Suspensii Ic* injectabile apoase sau uleiouse, se prepară din substanţele medicamentoase micronizate sau. aduse la gradul de fineţe prevăzut cu sau fără adaus de agenţi de suspensie.Substanţele medicamentoase solide divizate în recipiente trebuie să se disperseze în cantitatea de solvent indicată. Recipientele trebuie să aibă capacitatea adecvată, îneît să permită dizolvarea sau omogenizarea prin agitare.Cîntărirea substanţelor va fi efectuată cu cea mai mare atenţie, operaţia fiind eventual supravegheată de personal cu calificare superioară. Dacă substanţele nu se folosesc imediat după cîntărire se păstrează ferite de contaminare în recipiente adecuate. Este obligatoriu ca la manipularea, cîntărirea şi păstrarea substanţelor medicamentoase şi a celor auxiliare să se evite contaminarea încrucişată a acestora.Substanţele medicamentoase se cîntăresc, se dizolvă sau se dispersează la rece sau la cald, odată cu substanţele ajutătoare, stabilizanţi, conservanţi izotonizaţi în solventul indicat şi se completează la volumul prescris (g/v).Soluţia obţinută cu o porţiune din vehiculul prescris se aduce la pH-ul necesar, se izotonizează şi se completează la volumul determinat cu restul de vehicul.IV.5.4. STERILIZAREASterilizarea este operaţia prin care se distrug sau se înlătură microorganismele vii sub formă vegetativă sau sporulată din preparatele medicamentoase sau diverse materiale.Metodele prin care se obţine sterilizarea după F.R. IX sînt : sterilizarea cu aer cald ; sterilizarea cu vapori sub presiune ; încălziri repetate ; filtrarea prin materiale poroase ; prepararea pe cale asepticsi ; în cazuri speciale se poate recurge :şi la sterilizarea prin încălzirea la 100°, timp de 60 de minute.

Sterilizarea prin metode fîzico- mecanice se aplică vehiculelor, sub- -stanţelor, utilajelor, aparaturii şi medicamentelor injectabile. După caz se face uz de sterilizare prin căldură uscată sau umedă, prin filtrare, cu radiaţii şi cu substanţe ■chimice.Metoda de sterilizare se alege în funcţie de proprietăţile fizico-chi- mice ale preparatelor farmaceutice sau a materialelor de sterilizat pentru a evita eventualele modificări ale calităţii produselor. Dacă prin metodele standard medicamentul <este descompus prepararea se va face în condiţii aseptice.Dintre metodele specificate de far- macopee numai primele două oferă ■o garanţie corespunzătoare şi anume sterilizarea la autoclav 20 minute la 120° şi sterilizarea cu căldură uscată timp de 2 ore la 170—180°.Se mai pot aplica cu rezultate hune sterilizarea cu radiaţii cu o ■doză de 2,5 Mrad şi sterilizarea cu oxid de etilen.

Succesul operaţiei de sterilizare ■depinde de natura microorganismelor, de rezistenţa lor la agentul de sterilizare.De asemenea trebuie să se ţină seamă de gradul de contaminare a materiilor prime. în sfîrşit trebuie să se evite contaminarea produselor în timpul operaţiilor de preparare şi condiţionare.Dat fiind că oricare din metodele aplicabile la medicamente este limitată farmacopeea prevede controlul sterilităţii.Dezvoltarea microorganismelor se face în mai multe etape care apar mai mult sau mai puţin distinct : faza de demarare care are un curs relativ lent, faza exponenţială, faza staţionară şi faza de declin.

Prima fază de demarare cuprinde intervalul de timp de la contaminare pînă la atingerea vitezei maxime de diviziune a microorganismului.în continuare urmează faza experimentală cînd are loc diviziunea maximă, caracteristică fiecărui tip de bacterii şi este dependentă şi de natura substratului. Faza staţionară se instalează cînd celulele nu se mai dezvoltă deoarece densitatea microorganismului este mare şi se produc acumulări de produse toxice provenite din metabolizare. în faza do declin microorganismele dintr-o cultură mor de la sine, fără intervenţia unui element exterior.Cinetica de distrugere a unei populaţii bacteriene poate da indicii asupra eficacităţii metodei de sterilizare. Viteza de distrugere arută care este proporţia din populaţia care a supravieţuit după un tratament efectuat o anumită perioadă de timp. Cunoaşterea vitezei de distrugere şi a gradului iniţial de contaminare indică condiţiile de sterilizare. în practică contaminarea nu se face de acelaşi microorganism ci de către un amestec eterogen ca sensibilitate diferită faţă de condiţiile de sterilizare.Deoarece medicamentele nu pot fi supuse unor tratamente energice unele farmacopee folosesc expresia de „tratament antimicrobian". Pentru a aduce precizări asupra condiţiilor aplicate în literatură se utilizează o serie de noţiuni legate de sterilizare după cum urmează :— „Sterilizat după procedeul... cu sensul că sterilitatea este garantată. „Filtrat prin filtru bacteriaV' cu sensul că produsul nu conţine germeni vii sau morţi, dar poate conţine viruşi.— - „Tyndalizul" t:u sensul că preparatul nu mai conţine germeni de gradul I şi 11 de rezistenţă şi viruşi slab rezistenţi.— „Grad de rezistenţă" capacitatea microorganismelor de a rezista la tratamente antimicrobiene. Exemplu : microorganismele (germeni vegetativi, fungi, spori de fungi, vi-ruşi) care sînt distruse la 100° în cîteva minute se încadrează la gradul I de rezistenţă, cele care sînt distruse la 120° în 20 minute se încadrează la gradul III, cele care nu sînt distruse în 20 minute la 120° se încadrează la gradul IV.De asemenea se folosesc şi alte noţiuni legate de aplicarea substanţelor chimice, noţiuni care vor fi menţionate la sterilizarea prin mijloace chimice.IV.5.4.1. STERILIZAREACU AJUTORUL CĂLDURII USCATESe realizează încălzind materialul la temperaturi ridicate, cînd bacteriile şi sporii sînt omorîţi. Metodele principale sînt : flambarea, sterilizarea în etuve cu aer cald.IV.5.4.1.1. FLAMBAREACel mai simplu procedeu de sterilizare prin căldură uscată este flambarea. Procedeul constă în trecerea obiectului prin flacăra unui bec de gaz de mai multe ori timp de 10— 20 secunde. D.A.B. indică aducerea la roşu a obiectelor metalice. Se aplică obiectelor de metal (platină, argint, oţel inoxidabil) sau la obiecte de porţelan, cînd microorganismele sînt incinerate. într-o perioadă de 20—30 de secunde are loc calci- narea tuturor bacteriilor de pe suprafaţa respectivă.în practica farmaceutică se sterilizează pe această cale unele ustensile, spatule metalice, linguriţe demetal, precum şi platanele balanţelor.

Procedeul se aplică mai ales ca mijloc de asepsie în farmacii, cînd se prepară unguente sterile (flambarea moj arului, a pistilului şi a spatulelor). Flambarea durează cel puţin 1—2 minute şi este eficace dacă toată suprafaţa obiectului de sterilizat este în contact cu flacăra.Metoda nu constituie un mijloc sigur de sterilizare, deoarece căldura acţionează numai pe suprafeţele care vin în contact cu flacăra şi se recurge la acest procedeu cînd nu există etuve.IV.5.4.1.2. STERILIZAREA CU AER CALD»îndepărtarea germenilor cu ajutorul aerului cald se face cu ajutorul etuvelor. Acest procedeu este foarte comod şi poate fi utilizat pentru sterilizarea materialelor care suportă temperaturi mari. Căldura uscată produce distrugerea germenilor datorită coagulării şi prin intermediul unor reacţii de oxidare. încălzirea se face la temperaturi ridicate şi perioade de expunere mai mari decît cele folosite la sterilizarea în autoclavă cu vapori de apă sub presiune. în funcţie de stabilitatea materialelor se pot folosi temperaturi de 130—200°, timpul de expunere fiind dependent de temperatura aleasă.în general farmacopeele dau indicaţii destul de diferite : F. Sov. : 10—30 minute la 200°, D.A.B.— D.D.R. : 25 minute la 180—200°, Ph. Bs. şi F. Ital : 2 ore la 170—180°, Ph. Helv. şi D.A.B.—B.D.R. cel puţin 30 minute la 180° sau 4 ore la 150°, B.P. : o oră la 150°, U.S.P. : 2—4 ore- la 160—170°.Cu ajutorul etuvelor cu aer uscat se sterilizează materialele rezistente la temperaturi ridicate : ustensile de sticlă, porţelan, metal, vase, fiole goale şi produsele sensibile la umiditate : uleiuri grase, vaselină, pulberi. Farmacopeea română menţionează că sterilizarea cu aer încălzit se efectuează la 180° timp de o oră (vase de sticlă, obiecte de metal şi de porţelan, pulberi termo- stabile, glicerină etc.), la 140—150° timp de 2 ore la 160—170° timp de 2 ore (uleiuri, grăsimi, ulei de parafină, lanolină etc.). Nu se pot ■steriliza pe cale uscată materialele textile, tifonul, vata hidrofilă, deoarece fibrele textile îşi pierd elasticitatea şi rezistenţa. La fel nu pot fi sterilizate cu aer cald articolele de cauciuc şi de material plastic.

Pentru a evita contaminarea materialului la manipulările ulterioare trebuie respectate următoarele măsuri :— obiectele care urmează să fie sterilizate trebuie să fie uscate şi ambalate în hîrtie sau cutii metalice pentru a împiedica recontaminarea la deschiderea etuvei ;— orificiile pipetelor şi flacoanelor vor fi prevăzute cu dopuri de vată sau dopuri de vată înfăşurate în tifon ; pipetele se împachetează individual în hîrtie pergamentată pentru a proteja vîrful ;— mojarele se împachetează în Lîrtie şi se leagă cu sfoară ;— transvazarea lichidelor sterilizate se va face în condiţii aseptice.Pentru sterilizarea uscată se întrebuinţează etuve în care încălzirea se face cu gaz (pupinele) sau cu electricitate (etuve electrice).Pentru ca sterilizarea cu aer cald să se facă în condiţii optime trebuie ca temperatura să fie egală în tot aparatul de sterilizare. La încărcarea aparatului trebuie să se asigure o bună circulare a aerului, pentru a nu se forma zone cu aer rece care poate duce la diferenţe de temperatură de pînă la 30°. Timpul desterilizare se consideră din momentul în care toate părţile obiectului de sterilizat au atins temperatura necesară.

Temperatura din etuve se urmăreşte cu termometrul. Timpul de sterilizare este socotit din momentul cînd s-a atins temperatura cerută.Sterilizarea cu aer cald se aplică pentru ustensilele şi instrumentele din metal, ceramică etc.Sterilizarea prin căldură uscată se foloseşte de asemeni pentru toate vehiculele uleioase : vaselină, parafină, oleat de etil, ceruri, ca şi pentru unele soluţii injectabile uleioase cum ar fi cele care conţin steroizi. Medicamentele dizolvate sau suspendate în vehicule care nu rezistă la temperatură se vor steriliza separat prin tratarea cu oxid de etilen sau radiaţii ionizante sau prin dizolvarea într-un solvent volatil care poate fi îndepărtat prin trecerea printr-un filtru bacterian. Substanţa solidă sterilă se va amesteca apoi aseptic cu vehiculul sterilizat.

Suspensiile uleioase se pot steriliza prin căldură uscată dar există uneori riscul ca solidul suspendat să se dizolve la temperaturi mai ridicate şi să recristalizeze apoi la răcire în agregate mai mari.Datorită unei conductibilităţi slabe a căldurii în unele lichide (uleiuri vegetale sau minerale) şi chiar la unele pulberi (cum este talcul) pătrunderea căldurii şi egalizarea temperaturii cere un timp mai îndelungat. Acelaşi lucru se constată şi în cazul unor piese sau ustensile (le ceramică.Sterilizarea pulberilor (bulus alba, talc etc.) se va face în strat subţire iar a lichidelor nevolatile (ulei, glicerină, parafină, grăsimi) în volume mici, pentru a scurta timpul <le egalizare.Este recomandabil ca pentru urmărirea temperaturii să se folosească termoelemcnli’ care se introduc în masa de material supus sterilizării.

IV.5J4.2. STERILIZAREA CU AJUTORUL VAPORILOR DE APAOperaţia se face prin pasteurizare, tindalizare, fierbere în baia de apă sau menţinere în atmosferă de vapori destinşi.IV.5.4.2.1. TINDALIZAREAOperaţia, denumită şi sterilizare multiplă, discontinuă sau fracţionată, constă din încălzirea repetată a preparatelor la o temperatură cuprinsă între 70 şi 100°.Operaţia se execută încălzind preparatele într-o baie de apă sau auto- clavă cu vapori fluenţi (pentru 100°) de 3—4 ori, la intervale de 24 de ore, cîte 40—60 de minute, iar în perioadele de repaus se menţin la temperatura camerei.După Tyndall, care a propus această metodă, la prima încălzire sînt omorîte microorganismele în stare vegetativă, iar sporii rezistă, în intervalul dintre încălziri, sporii se dezvoltă şi ajung la maturitate în forme vegetative care sînt distruse la încălzirile ulterioare.Mecanismul de sterilizare se explică şi prin principiul osmozei : în prima fază microorganismele absorb apă şi se umflă, devenind accesibile atacului ulterior al apei încălzite cînd are loc coagularea protoplasmei sporilor. Procedeul este indicat pentru preparate care se descompun la temperaturi de 100°.IV.5.4.2.2. STERILIZAREAPRIN FIERBERE ÎN APĂEste un procedeu simplu care constă în menţinerea obiectelor şi vasului cu preparatul injectabil în apă care fierbe timp de 30—60 de minute.Ph. Bs. prevede fierberea 20—30* minute în apă în care s-au adăugat 1—2o/0 carbonat de sodiu sau borax cînd punctul de fierbere se ridică cu cîteva grade.Obiectele sau vasele cu medicamente injectabile se aşează pe o- placă de porţelan perforată, pe o- plasă sau într-un coş de sîrmă izolate de peretele vasului supraîncălzit. Sterilizarea pe baia de apă este indicată pentru soluţiile de substanţe medicamentoase care nu suportă temperaturi mai ridicate de 100°.Această metodă este admisă de farmacopee pentru cazuri speciale.Sterilizarea prin fierbere în apă poate fi aplicată şi în farmaciile care nu au autoclave cînd vor fi luate şi precauţii riguroase de asepsie.IV.S.4.2.3. STERILIZAREA CU VAPORI DESTINŞIPrin vapori destinşi se înţeleg vaporii de apă saturaţi la presiunea normală la 100°. Vaporii fluenţi la 100° distrug mult mai uşor microorganismele decît aerul uscat la aceeaşi temperatură, deoarece vaporii acţionează mai eficace asupra microorganismelor prin îmbibarea, gelificarea membranei celulare şi coagularea protoplasmei.Pentru siguranţă mai mare se a- daugă preparatelor agenţi bacteri- cizi corespunzători.Operaţia se execută în autoclavă, lucrînd tot timpul cu robinetul deschis, în oale de presiune cu ven- tilul deschis sau în vase simple acoperite cu capac. în interiorul vasului, obiectele sau fiolele de sterilizat se aşează pe un suport. Timpul de lucru este de 30—60 minute.

Sterilizarea cu vapori destinşi are avantajul că vaporii de apă scaldă întreg materialul, iar temperaturavaselor cu soluţii injectabile atinge sigur 100°. Cu toate acestea sterilizarea nu este sigură şi se aplică limitat numai la acele soluţii injectabile care nu se pot steriliza în au- toclavă cu vapori sub presiune.

Se recomandă să se evite această metodă la prepararea soluţiilor injectabile administrate intravenos dacă volumul depăşeşte 10 ml.IV.5.4.2.4. STERILIZAREA CU VAPORI DE APĂ SUB PRESIUNEConstă din menţinerea medicamentelor injectabile sau obiectelor la 120—125°, într-un spaţiu închis în contact cu vapori de apă sub presiune (de obicei în autoclavă), timp de 15—30 de minute. Acţiunea ste- rilizantă a acestui procedeu se dato- reşte temperaturii, umidităţii şi pre-siunii care asigură vaporilor o putere de penetraţie mai mare. în aceste condiţii se asigură un grad mai avansat de sterilizare.Este cel mai eficace şi cel mai răspîndit procedeu de distrugere a germenilor. Se aplică ori de cîte ori este posibil la prepararea soluţiilor •administrate parenteral.Sub acţiunea vaporilor de apă se produce inactivarea enzimelor, coagularea proteinelor germenilor şi în final omorîrea celulelor microorganismelor. Formele vegetative sînt distruse chiar la temperaturi sub 100° în timp ce sporii necesită o încălzire la 120 sau chiar 140°.Timpul necesar pentru ca fiolele sau recipientele să atingă temperatura cerută depinde de mărimea a- cestora, de materialul din care sînt confecţionate şi de grosimea pereţilor, de numărul lor şi de modul de aranjare în interiorul autoclavei.Procedeul este eficace în primul rînd datorită acţiunilor vaporilor de apă sub presiune, temperatura acţio- nînd indirect prin mărirea presiunii.Produsele supuse sterilizării trebuie să se găsească sub acţiunea directă a vaporilor de apă sub presiuni!. în interiorul flacoanelor şi fiolelor care conţin soluţii apoase se formează vapori de apă. în schimb în aceleaşi condiţii soluţiile uleioase nu vin în contact cu vaporii de apă sub presiune, conţinutul fiind de fapt expus căldurii uscate la temperatura pe care o ating vaporii. Pentru soluţiile uleioase sau cu solvenţi anhidri este necesară o temperatură mai ridicată şi timp de sterilizare mai îndelungat, deoarece microorganismele în acest caz se comportă ca şi faţă de căldura uscată.Sterilizarea cu vapori sub presiune se execută în autoclavă, ale cărei principii de construcţie şi funcţionare sînt independente de capacitate.Autoclava (fig. 4) este construită din metal şi compusă dintr-o incintă prevăzută în partea superioară cu un capac care închide ermetic cazanul cu ajutorul unor şuruburi. Capacul cazanului este prevăzut cu un manometru, un ventil de siguranţă, un robinet pentru evacuarea aerului şi se închide etanş cu ajutorul unei garnituri demontabile, astfel ca să nu iasă vaporii.Partea de jos a aparatului se umple cu apă care se încălzeşte cu un arzător de gaz sau electric. Cînd apa din cazan începe să fiarbă vaporii, odată cu ieşirea lor din cazan, evacuează treptat şi aerul din autoclavă.Sterilizarea se face în mod corespunzător dacă spaţiul autoclavei este umplut numai cu vapori de apă saturaţi.Apa care se introduce în autoclavă trebuie să fie debarasată de săruri. Fiolele sau obiectele sînt aşezate pe un suport în spaţiul interior deasupra nivelului apei. Se închide apoi robinetul, se continuă încălzirea pînă cînd manometrul indică presiunea corespunzătoare temperaturii Iu care se face sterilizarea, de obicei la 121 sau 134°. Se reglează apoi încălzirea pentru ca temperatura să se menţină constantă pe perioada prevăzută.

Un aspect important îl reprezintă momentul din care începe să se facă înregistrarea timpului. Timpul de lucru trebuie să înceapă numai cînd materialul de sterilizat a atins temperatura cerută şi s-a produs egalizarea temperaturii în întreaga autoclavă.

Perioada de egalizare depinde de natura materialului de sterilizat. în cazul fiolelor mici introduse în coşuri de sîrmă diferenţa dintre momentul cînd termometrul arată temperatura de

sterilizare şi momentul cînd conţinutul fiolelor atinge aceas-tă temperutură este practic neglijabilă. Dacă se sterilizează flacoane mari sau materiale diverse timpul de egalizare al temperaturii poate fi de 10 minute sau chiar mai mult.

După terminarea sterilizării se opreşte încălzirea şi cînd manome- trul indică presiunea O se deschiderobinetul de evacuare a vaporilor. Dacă autoclava rămîne închisă pînă la răcire se creează o subpresiune considerabilă prin condensarea vaporilor. în acest caz, dacă în autoclavă se găsesc flacoane neînchise ermetic sau astupate cu vată se produce fierberea lichidelor apoase. Capacul autoclavei se deschide cînd temperatura scade sub 90°.Fiolele, în special cele mici se răcesc repede şi pot suporta o presiune interioară considerabilă. Recipientele mai mari necesită anumite precauţii pentru a se obţine o egalizare lentă a temperaturii. La i'la- coanele de 500 sau 1 000 ml astupate etanş ia naştere o presiune con-siderabilă şi la o răcire bruscă se produce spargerea sau pot avea loc chiar explozii.

Pentru a urmări mai sigur temperatura atinsă în interiorul auto- clavei se întrebuinţează diferite tuburi de control care conţin coloranţi termosensibili.Astfel, pentru a avea siguranţa că s-a atins temperatura necesară în interiorul materialelor rău conducătoare de căldură (vată, pansamente) se introduc tuburi capilare de sticlă închise la ambele capete umplute cu o substanţă chimică cu punct de topire cunoscut. Substanţa se amestecă de obicei cu l°/o colorant (fuxină, eosină etc.), pentru a observa mai uşor dacă substanţa din tuburi s-a topit.Există scale de benzi de hîrtie impregnate cu mai mulţi coloranţi care variază la anumite temperaturi.Informaţii mai sigure asupra rezultatului sterilizării pot fi obţinute cu ajutorul bioindicatorilor.IV.5.4.2.4.1. Reguli practice— Se introduce apă astfel ca nivelul să fie cu 1—-2 cm deasupra coşului interior. Apa care se introduce în autoclav trebuie să fie apă distilată. Apa comună, prin evaporare, formează cruste cu timpul, datorită sărurilor pe care le conţine, ceea ce poate da loc la fenomene de calefacţie.în cazan trebuie să fie o cantitate suficientă de apă. Dacă este în cantitate mai mică, temperatura nu va corespunde cu presiunea indicată demanometru şi sterilizarea nu se va l'ace cu vapori saturaţi. Se recomandă ca după fiecare sterilizare sa se completeze apa evaporată din cazan.

Materialul de sterilizat este aşezat în coşul de sîrmă după ce a fost protejat. Se evită aşezarea recipientelor în apropierea pereţilor laterali ai cazanului autoclavului, unde vaporii se pot condensa. De obicei soluţiile injectabile sînt repartizate în recipiente adecvate calase închid definitiv.Se fixează capacul pe cazan, strîngînd şuruburile două cîte două, diametral opuse, pentru a avea aceeaşi presiune peste tot şi nu prea tare, pentru a nu deteriora garnitura.Se recomandă ca în timpul repausului, capacul să fie ridicat şi sprijinit.Se deschide robinetul de evacuare a vaporilor şi apoi se aprinde gazul, făcînd la început flacăra mică. Flacăra chibritului se aduce înaintea deschiderii robinetului de gaz, pentru a se evita formarea unui amestec de aer cu proprietăţi detonante.După ce aerul a fost eliminat din autoclav trebuie să se închidă robinetul altfel nu va fi o concordanţă între presiune şi temperatură, forţa elastică a aerului fiind alta decît. a vaporilor de apă, ceea ce va duce la o sterilizare defectuoasă. Se supraveghează robinetul do evacuare a vaporilor, care se deschide înainte de a opri flacăra. Cînd vaporii ies sub formă de jet continuu, temperatura din autoclav a atins 100°. în momentul închiderii robinetului de vapori acul manometrului indică o presiune reală 0, care cores punde temperaturii de 100°. Acul urcă lent după aceea. Coresponden-ţele dintre indicuţiile mannmctrului şi temperatura din interior sînt următoarele :

0,5 atmosfere corespund unei temperaturi de 110°.0,75 atmosfere corespund unei temperaturi de 115°.1 atmosferă corespunde unei . temperaturi de 120°.2 atmosfere corespund unei temperaturi de 134°.3 atmosfere corespund unei temperaturi de 144°.4 atmosfere corespund unei temperaturi de 152°.

Odată ce se atinge temperatura dorită, se reglează în mod corespunzător debitul de gaz şi se menţine constant timpul prevăzut. Dacă volumul recipientelor este cuprins între 10—100 ml se prelungeşte încălzirea cu 10 minute iar pentru recipiente de peste 100 ml se prelungeşte ste-rilizarea cu 20 de minute.Se va supraveghea autoclavul în tot timpul funcţionării, pentru a evita presiuni mari care pot duce la accidente grave.7. La sfîrşitul sterilizării se reduce flacăra treptat şi robinetul se deschide numai după ce presiunea a scăzut la 0. Dacă s-ar deschide mai devreme, temperatura din cazan scade mai repede, iar temperatura din flacoane sau fiole rămîne mai mare, ceea ce poate produce spar-gerea.Pe materialele de sterilizat nu se lipesc etichete şi nu se scrie cu cerneală sau creion chimic.IV.5.5. STERILIZAREA PRIN FILTRAREProcedeul urmăreşte reţinerea microorganismelor şi sporilor pe filtre speciale bacteriologice respectînd anumite precauţii. Toate operaţiile se execută aseptic cu ustensile, recipiente şi dizolvanţi în prealabil sterilizaţi. Personalul care lucrează trebuie să fie bine instruit, iar în-tregul ciclu de operaţii trebuie supravegheat şi controlat îndeaproape.Sterilizarea prin filtrare se aplică mai ales soluţiilor injectabile cu substanţe active termolabile. Prin filtrare se pot înlătura bacteriile şi ciupercile dar nu pot fi îndepărtate virusurile, toxinele şi pirogenii.

Această metodă se aplică numai soluţiilor apoase şi nu poate fi folosită pentru suspensii şi emulsii. De asemenea soluţiile injectabile uleioase nu pot fi sterilizate prin a- ceastă metodă, căci măresc permeabilitatea filtrului pentru bacterii.Materialele filtrante îndepărtează microorganismele atît mecanic, datorită diametrului redus al porilor (1 ;xm sau chiar mai mic), cît şi fizic prin adsorbţia lor la nivelul suprafeţei interioare a porilor. Filtrele nu trebuie să influenţeze soluţia injectabilă.Datorită dimensiunilor reduse ale porilor traversarea filtrului se face în ritm lent, de aceea trebuie executată în vid sau sub presiune. Trebuie avut în vedere că sub acţiunea presiunii sau a vidului, microorganismele pot străbate porii filtrului, mai ales cînd se filtrează cantităţi mari de lichid. De asemenea şi toxinele pot trece în soluţie. De aceea, filtrarea se asociază obişnuit cu adaos de substanţe bactericide, rea- lizîndu-se o sterilizare mai sigură. După unele farmacopee soluţiile care urmează să fie sterilizate prin filtrare pot conţine substanţe bacteri-cide. Cînd soluţiile se administrează intravenos în volume de peste 15 ml nu se admite adausul de bac- tericizi. La fel este interzisă prezenţa bactericizilor la preparatele care se administrează intratecal, in- tracistemal sau peridural.Filtrele folosite se deosebesc prin natura materialului filtrant. Sînt utilizate : filtrele de azbest, de sticlă sintetizată, de pămînt silicios, de porţelan poros şi membrane filtrante.Filtrele de azbest sînt constituite dintr-un recipient de metal argintat cu fundul mobil şi un suport pentru discul filtrant de azbest care poate fi asamblat cu şuruburi.Filtrele Seitz au ca material filtrant un strat gros de fibre de azbest şi celuloză sau plăci de sticlă poroasă cu diametrul cuprins între 0,4 şi 0,9 frm.Filtrarea se face cu vid sau cu presiune. Filtrele se spală iniţial cu acid clorhidric şi cu multă apă distilată pentru a îndepărta sărurile de magneziu pe care le conţin şi care ar putea modifica pH-ul soluţiilor.

Filtrele Seitz pot reţine prin absorbţie o parte din principii activi.Filtrele de sticlă sinterizată sînt constituite din pîlnii de sticlă de forme diferite, prevăzute cu un fund poros şi o tije de scurgere. Fundul poros se obţine prin presarea la cald a pulberii de sticlă de diferite granulaţii.Pentru filtrarea bacteriană se folosesc filtre G 5, G 4, G 3, G, M şi F. Viteza de filtrare variază cu porozitatea şi cu vidul realizat.Filtrele G 3 sînt indicate pentru filtrarea prealabilă a cobrelor şi a soluţiilor injectabile, iar filtrele G 4 şi G 5 pentru sterilizarea soluţiilor injectabile.Bujiile filtrante sau luminările filtrante au forma unor eprubete prevăzute cu o garnitură metalică şi tub de evacuare.Filtrarea prin bujii necesită mai întîi o sterilizare a buj iilor în auto- clavă sub presiune. Sterilizarea la etuvă la temperaturi ridicate nu este indicată, deoarece microorganismele calcinate ar putea astupa porii.

Operaţia de filtrare se face tre- eînd lichidul prin filtru de la exterior la interior cînd curăţirea şi spălarea se face mai uşor.Bujiile tip Berkefeld sînt confecţionate din Kiselgur calcinat.Dintre filtrele de porţelan poros cele mai utilizate sînt filtrele Selas, bujiile Pasteur-Chamberland şi filtrele Doulton.Filtrele Selas au 8 dimensiuni şi 7 porozităţi diferite. Se curăţă prin frecare cu o periuţă şi se sterilizează prin autoclavare sau calcinare în cuptor electric.Bujiile Pasteur-Chamberland sînt marcate Lj, L2 L<), după gradul de porozitare.Membranele filtrante sînt preparate din esteri de celuloză în special acetat şi nitrat. Reţinerea microorganismelor de către filtrele cu membrană se face prin cernere, reţinere pe parcursul ramificat şi sinuos al canalelor şi datorită atracţiei electrostatice. Bacteriile sînt în cea mai mare parte reţinute la suprafaţa filtrului prin mecanismul de cernere dat fiind că dimensiunii»' acestora depăşesc mărimea porilor. Unele microorganisme mai mici pol fi localizate în interiorul porilor. în sfîrşit atracţia electrostatică face ca să fie adsorbite microorganismele care au sarcină contrară faţă de sarcina materialului filtrant.în procesul de lucru trebuie să se ţină seama de viteza de curgere, de pierderea de lichid prin evaporare şi de posibilitatea de a refolosi filtrul. în general se recomandă ca un filtru să fie folosit numai pentru acelaşi tip de soluţie.Sînt disponibile într-o variei ale mare privind dimensiunea porilor, forma şi mărimea. Dimensiunile obişnuite ale porilor sînt de 0.45 - 0,02 [j.m. Nu cedează fibre sau alealiiar adsorbţia este practic: neglijabilă. Filtrele membrană se aşază pe suporturi rigide de metal, sticlă sinte- rizată sau material plastic. Dacă lichidul conţine particule în suspensie se efectuează o prefiltrare cu ajutorul unor filtre ceramice de dimensiuni mai mari evitîndu-se în- l'undarea filtrului membrană şi pre- lungindu-se durata de funcţionare. Aceste filtre se manipulează cu multă atenţie deoarece se deteriorează cu uşurinţă.

IV.5.6. STERILIZAREA CU GAZEAceastă metodă se aplică materialelor care nu rezistă la autoclavare sau la încălzirea în etuve. In general se foloseşte oxidul de etilen. Acesta este un agent foarte eficace avînd o acţiune antibacteriană ireversibilă. Oxidul de etilen produce alchilarea moleculelor esenţiale ale metabolismului microbian şi prin aceasta omorîrea microorganismelor, în prezenţa umidităţii reacţia de al- chilare este mai rapidă. Oxidul de etilen este uşor de manipulat şi abordabil din punct de vedere economic.Prezintă unele dezavantaje cum ar fi : inflamabilitatea, lipsa inerţiei chimice şi o anumită acţiune iritantă.Oxidul de etilen permite sterilizarea anumitor materiale în ambalajul lor final dacă materialul de ambalaj este permeabil. Se pot steriliza : seringi, pipete, picătoare,truse de perfuzii, ustensile de material plastic.

IV.5.7. STERILIZAREA CU RADIAŢIISterilizarea cu raze ultraviolete este aplicată mai puţin la sterilizarea preparatelor farmaceutice deoarece au acţiune de profunzime şi pot provoca modificări ale substanţelor active. Pielea şi ochii sînt sensibile la acţiunea razelor ultraviolete şi ca urmare trebuie să se ia precauţiile necesare.

Iradierea ultravioletă este o metodă bună, folosită pentru sterilizarea aerului în încăperile unde se lucrează aseptic.Sterilizarea cu ultrasunete are o aplicaţie redusă, deoarece aceste vibraţii exercită o oarecare influenţă asupra unor substanţe active.Sterilizarea cu ajutorul razelor in- fraroşii este aplicată uneori la sterilizarea seringilor.Sterilizarea cu radiaţii p este mai puţin practicată deoarece puterea de pătrundere este destul de redusă şi sînt necesare măsuri costisitoare de siguranţă pentru manipulare. Aplicarea este limitată la unele materiale chirurgicale.Sterilizarea cu radiaţii Y este procedeul cunoscut şi sub numele de sterilizare prin iradiere la rece. Principiul pe care se bazează acţiunea sterilizantă constă din administrarea unei doze determinată de energie (absorbită), capabilă să producă transformări ireversibile şi moartea microorganismelor.Radiaţiile Y pătrund prin materialele obişnuite, ceea ce oferă posibilitatea de a se steriliza materialul ambalat. Se pot steriliza materiale de sutură obiecte de metal, de cauciuc şi anumite materiale plastice, cum ar fi polietilena.Acest procedeu nu-şi găseşte încă o aplicare largă, deoarece poate produce o serie de descompuneri chimice. La antibiotice s-a observat o slabă coloraţie, iar soluţiile de glucoză, fructoză, zaharoză şi unele unguente suferă descompuneri sub acţiunea radiaţiilor. Un alt dezavantaj este preţul de cost ridicat al instalaţiilor propriu-zise şi a color necesare pentru protecţia personalului şi a mediului înconjurător.

IV.5.8. STERILIZAREA CU SUBSTANŢE CHIMICEProcedeul constă în a adăuga în medicamentul injectabil substanţe cu proprietăţi bactericide sau bacte- riostatice, care distrug, împiedică înmulţirea sau reduc vitalitatea mi-croorganismelor.Unele farmacopee admit adausul de substanţe antiseptice la unele preparate injectabile (cum sînt unele soluţii multidoze) în special la cele care nu pot fi sterilizate cu ajutorul căldurii.Sterilizarea chimică se aplică pentru a asigura conservarea sterilă a medicamentelor preparate aseptic.Acţiunea bactericidă a unei substanţe depinde de natura şi structura ei chimică, de mediul în care se găseşte şi de rezistenţa microorganismelor. Substanţele antiseptice se mai numesc şi substanţe con- servante (cînd sînt folosite în vederea împiedicării alterării medicamentelor), sau substanţe dezinfectante (cînd sînt folosite în vederea distrugerii microorganismelor).Pentru cunoaşterea acţiunii acestor agenţi chimici trebuie amintită succint, structura celulei bacteriene.Peretele celulei are o structură solidă şi protejează celula împotriva distrugerii.Membrana celulară este formată din proteine, glucoproteine şi lipide care formează trei straturi : unul central format din fosfolipide şi două straturi de molecule proteice aflate în jurul acestuia, dintre care unele pătrund în stratul central. Membrana controlează presiunea os-motică prin trecerea apei şi metabo- liţilor. Un rol important în acest proces revine permeazelor, etr/.ime ce se află la nivelul membranei. Citoplasmă este un alt constituent al bacteriilor, material semil'luid care conţine toate componentele necesare vieţii celulei, în special toate enzi- mele necesare metabolismului intermediar.

O serie de specii bacteriene formează spori, forme rezistente la sterilizare datorită structurii lor speciale care-i face mai puţin sensibili la influenţele externe.

Substanţele antibacteriene acţionează fie prin blocarea reproducerii bacteriene, blocarea definitivă sau bactericidă, fie printr-o blocare momentană sau bacteriostază.Agenţii chimici pot fi adsorbiţi prin fixare pe anumite locuri sau prin penetrare. Astfel cetrimidul este adsorbit de bacterii, hexilresor- cinolul şi în general fenolii de Ks- cherichia coli, iodul şi clorhexidina de stafilococi.Bacteriile au în mod normal o astfel de sarcină îneît în condiţiile de determinare ele migrează spre polul pozitiv.Anumite antiseptice neutralizează aceste sarcini sau chiar le modifică1 şi fac ca bacteriile să migreze spre catod.Antisepticele pot acţiona de asemeni prin modificarea permeabilităţii membranei şi punerea în libertate a constituenţilor celulari. Astfel s-a arătat că derivaţii de amoniu cuaternar, cetrimidul, tiroidina, hexilresorcinolul, produc o pierdere de substanţe azotate şi fosforate din celula bacteriană. Cetrimidul produce o pierdere în 5 minute a compuşilor care conţin piridine şi purine.In concentraţii ridicate agenţii an- tibacterieni produc o coagulare totală a constituenţilor citoplasmei.Agenţii bacterieni pot influenţa de asemeni anumite metabolisme bacteriene. Pot acţiona asupra consti-tuenţilor enzimatici în general sau uneori asupra unui lanţ. enzimatic specific. Astfel derivatii mercuriali moderni (azotatul sau acetatul de fenilmercur, mertiolaţii reacţionează cu enzimele care au grupări tiol formînd mercaptide. Aceste grupări tiol pot fi influenţate şi prin oxidare.

Fenolul în concentraţie de 0,5— 1% este folosit ca substanţă antiseptică. Se adaugă serurilor, vaccinurilor şi preparatelor opoterapice.In locul fenolului se pot folosi metacrezolul şi tricrezolul în proporţie de 0,3%, paraclormetacrezolul 0,05—0,1%, avînd acţiune antiseptică mai pronunţată decît el şi mai puţin nocivă asupra organismului.Esterii acidului paraaminohidroxi- benzoic, nipaginul şi nipasolul în proporţie de 0,1—0,2%, sînt bacterio- statici, mai activi decît acidul însuşi, activitatea lor creşte pe măsură ce radicalul alcoolic, cu care este esterificat, are catena mai lungă. A- socierile de nipagin şi nipasol sînt mai active decît fiecare agent luat în parte.în general se întrebuinţează este- rul etilic şi propilic, care sînt neutri.Complecşii organici ai mercurului au acţiune bactericidă şi bacterio- statică.Mertiolatul de sodiu (etilmercur- tiosalicilatul de sodiu) în concentraţie de 0,01 g/litru este un bactericid energic, folosit din ce în ce mai mult.Merfenul (azotat de mercurifenil) şi acetatul de mercurifenil sînt întrebuinţate la sterilizarea catgutului, a cobrelor etc.Bromura de cetilpiriainiu acţionează ca bactericid în concentraţie de 1 :400 000 asupra bacteriilor grampozitive. . .Acţiunea antiseptică a diferitelor substanţe creşte la început în raport cu concentraţia, ca apoi să râmi nii staţionară. Fenolul face excepţie, fiind mai activ în concentraţie mică decît în concentraţie mai mare.

Antisepticele acţionează în condiţii optime în soluţii apoase. în alcool, uleiuri, solvenţi anhidri, microbii nu se îmbibă cu apă şi antisepticul nu poate pătrunde în interiorul celulei. Aşa se explică de ce alcoolul de 50—60° are acţiune antiseptică mai mare ca cel de 95°.Sînt mai mulţi factori care duc la aplicarea limitată a acestui procedeu :— rezistenţa germenilor depinde de specia bacteriană şi nu este aceeaşi pentru formele vegetative şi spori ;— rezultatul obţinut depinde de numărul de germeni prezenţi iniţial pe milimetru ;— eficacitatea este în funcţie de durata de contact şi de mai mulţi factori fizico-chimici, cum ar fi pH-ul, presiunea osmotică şi potenţialul oxidoreductor greu de realizat ;

— după contact prelungit cu soluţiile puţin concentrate, germenii pot deveni rezistenţi ;— pentru atingerea unei doze active faţă de germeni, trebuie să se administreze adeseori o doză toxică., pentru organism ;— soluţiile antiseptice concentrate distrug adesea instrumentele- care trebuie să fie sterilizate ;— antisepticul poate reacţiona cu. moleculele organice ale ţesuturilor,, care îl inactivează sau îi reduc puterea microbicidă. Unindu-se cu proteinele, formolul, de exemplu, şi hipocloriţii îşi pierd o parte importantă din proprietăţile lor dezinfectante ;— mai mulţi antiseptici sînt incompatibili cu constituenţi obişnuiţi ai soluţiilor injectabile.IV.5.9. PROCEDEUL ASEPTICAcest procedeu se recomandă pentru sterilizarea preparatelor sensibile la acţiunea căldurii şi, în consecinţă, nesterilizabile printr-unul ■din procedeele clasice. Cum nu este posibil să se aplice un procedeu de sterilizare la produsul finit, se preferă realizarea amestecului din ex- cipienţi şi substanţe active sterilizate în prealabil (în măsura în care acest lucru este posibil) şi cu ustensile de asemenea sterilizate, evitîn- du-se orice contaminare în cursul operaţiei finale condiţionarea făcîn- du-se în recipiente sterilizate.Materialul trebuie să fie sterilizat în prealabil prin procedeul cel mai adecvat. în tot cursul operaţiei se lucrează evitîndu-se sursele obişnuite de contaminare, ştiind că organismele vii se pot găsi în aer, pe mîi- nile operatorului (provenind din gură sau nas, de unde şi necesitatea de a purta mască) pe recipiente etc. Se lucrează în camere sau boxe speciale. O perdea bactericidă de raze ultraviolete pe care personalul trebuie s-o traverseze şi introducerea de aer condiţionat şi steril limitează contaminarea. De asemenea, manipularea şi prepararea medicamentelor se face protejat, în spatele unor pereţi de sticlă sau material plastic, ceea ce sporeşte securitatea.Boxele sînt construite din material plastic, metal sau aliaj uşor de aluminiu şi magneziu prevăzute cu pereţi de sticlă sau plexiglas, care asigură o închidere etanşe astfel în- cît nu poate avea loc o trecere a microorganismelor din spaţiul de lucru interior.Pe peretele din faţă sînt practicate două deschideri în care sînt montate etanş două mănuşi de cauciuc în care se introduc mîinile şi astfel operaţiile necesare se efectuează în mod aseptic. Prin partea superioară sau laterală care poate fi deschisă se introduc în boxă ustensilele necesare preparării : balanţe, mojare, pîlnii, linguriţe (sterilizate în prealabil) ca şi substanţele active, excipienţii etc. Spaţiul din interiorul boxei se sterilizează cu ajutorul unei lămpi cu radiaţii ultraviolete.

în industrie, totul se lucrează în blocuri sterile. Operatorii îşi spală mîinile cu o soluţie de săpun dezin- fectantă sau o soluţie de Desogen l°/o. în cadrul oficinei se prepară unguente şi suspensii sterile, cît şi co- lire sterile sau chiar soluţii injectabile.Compartimentul aseptic presupune o serie de amenajări speciale pentru a putea fi spălat, tratat cu antiseptici şi întreţinut în condiţii de maximă curăţenie şi recomandă ca echipamentul cu care se lucrează să Tic; plasat în nişe aseptice.Accesul personalului în compartimentul aseptic se face printr-un sas. Persoanele care lucrează trebuie să poarte halate sterile, măşti, bonete, mănuşi de cauciuc sterile şi acoperitoare pentru picioare. Este indicat ca deplasările să fie minime, iar în timpul lucrului este interzisă intrarea sau ieşirea din încăpere. O importanţă deosebită o are curăţirea aerului din încăpere.în unităţile moderne un progres remarcabil a fost realizat prin crearea spaţiilor de curgere laminară a aerului. Aceasta presupune introducerea de aer steril şi filtrat, care se deplasează în direcţii paralele cu viteză uniformă. Aerul scaldă întreaga arie de lucru de unde sînt îndepărtate cu o eficienţă de 99«/» particulele mici de impurităţi înlă- turîndu-se agenţii contaminanţi.Curgerea aerului poate avea lor pe direcţie orizontală sau verticală.

Uneori se prepară extemporaneu soluţii sterile, atunci cînd principiul activ se descompune în soluţie apua-să la tempera luni obişnuită, înl.r-un timp mai lung sau mai scurt, aşa cum sc petrece în cazul arsfenaminei, acetileolinei, barbituricelur solubile, hormonilor gonadotropi, unele antibiotice. Aceste produse se vor elibera în fiole uscate sterile, întovărăşite de o altă fiolă care conţine solventul sau adesea în fiole duble. Medicul prepară soluţia rapid înaintea injecţiei.

Procedeul aseptic este utilizat şi la prepararea unor soluţii injectabile cum ar fi soluţiile cu : argint colo- idal, bicarbonat de sodiu, bromhidrat de homatropină sau de scopolamină, clorhidrat de apomorfină (cu adaus de +0,05%, metabisulfit de sodiu), glicerofosfat de calciu, hexametilen- teramină, levoreină, protargol, sali- cilat de fizostigmină etc.IV.5.10. STERILIZAREA ÎN FARMACIEîn continuare se prezintă unele indicaţii privind aplicarea sterilizării în farmacie.IV.5.10.1. ARTICOLE DE STICLAArticolele de sticlă vor fi spălate cu grijă înaintea operaţiei de sterilizare propriu-zise, mai întîi cu apă în care s-a dizolvat carbonat de sodiu 1—2o/o, apoi cu apă uşor acidulată cu acid clorhidric şi în urmă cu apă distilată pînă la neutralizare şi se usucă apoi cu atenţie. Se proce-dează în acelaşi fel cu toate obiectele destinate preparării medicamentelor sterile.Fiolele goale sînt sterilizate prin încălzire la etuvă cu aer uscat 1 oră şi jumătate, la 160—190° sau 2 ore la 150°.Obiectele de sticlă se sterilizează, fie la etuvă cu aer, ca şi fiolele, fie cu vapori fluenţi, în autoclavă, sau prin imersie timp de o jumătate de oră în apă în fierbere.

IV.5.10.2. OBIECTE DE CAUCIUCPot fi sterilizate prin încălzire jumătate de oră la 100°, în vapori prin încălzire la autoclavă (20 de minute, la 110—120°) sau prin imersie jumătate de oră în baia de apă în fierbere.Tuburile de cauciuc destinate injecţiilor intravenoase sînt tratate în prealabil timp de 1/2—1 oră cu o soluţie de 5% carbonat de sodiu, pentru îndepărtarea sulfului şi a altor impurităţi. Sînt spălate cu apă timp de 2 ore, apoi cu apă distilată şi, în final, sînt autoclavate jumătate de oră la 120°. Tuburile sînt introduse în autoclavă în aşa fel îneît vaporii să poată acţiona cît mai bine (în spirală).IV.5.10.3. OBIECTE METALICEAceste obiecte sînt flambate sau sterilizate la etuvă cu aer la 1200, sau 160—-180° sau prin imersie timp de jumătate de oră pe baia de apă în fierbere care conţine o soluţie de 1—2% carbonat de sodiu sau borax (dacă materialul este inoxidabil).Tuburile de cupru pentru pome- zile oftalmice sterile sînt autoclavate la 120° sau supuse 3 ore la etuva cu aer uscat la 140°.Au fost propuse mai multe soluţii dezinfectante pentru sterilizarea instrumentelor de chirurgie :— soluţie Novak : crezol saponat 2%, glicerină 5% într-un amestec de părţi egale de apă şi alcool ;— soluţie cu formol : formol 37% 50 ml, alcool 70° 450 ml, borax q.s. pentru obţinerea unei soluţii saturate sau formol 37% 554 ml, borax 62,5 g, apă q.s. pentru 1 000 ml ; merfen în soluţie 1 : 1 2 500 (contact 10 minute), soluţiile de mer-tiolat 1 : 1 000 şi 1 : 5 000 şi sărurile de amoniu cvaternar 1 : 1 000 în apa cu 0,5% nitrat de sodiu pentru reducerea coroziunii se utilizează des.

IV.5.10.4. DIVERSE— Seringi pentru injecţii : fie prin autoclavare (20—45 de minute la 120°) în cutii metalice convenabile, cu capac neermetic, după care se şterg cu grijă sau se usucă eventual la etuvă cu aer la 110°, fie prin încălzire directă la etuvă timp de 2 ore la 140° sau 2 ore la 100° sau1 oră la 170° (după rezistenţa la diferite temperaturi).

— Sticlă sinterizată (filtre, pîlnii etc.) autoclavare 20 de minute la 120° sau încălzire la etuvă cu aer uscat 2 ore la 160° sau 3 ore la 140°.— Dopuri, capace de cauciuc : autoclavare la 220°, timp de 20 de minute.— Hîrtie de filtru : etuvă cu aer,2 ore la 120°.— Filtre de azbest : autoclavare, 20 de minute la 120°.— Material plastic : autoclavare, 20 de minute la 120°, în funcţie de calitatea plasticului.— IV.Ci.l ().!>. PRODUSE MEDICAMENTOASE ŞI EXCIl'IENŢI— (care nu sînt în soluţie)— Atunci cînd pulberile medicamentoase suportă căldura, ele vor fi sterilizate în mod obişnuit prin încălzire timp de o oră la 150° în strat subţire. Se pot steriliza în acest mod talcul, sulfamidele şi pulberile compuse (amestecul de alaun, oxid de zinc şi talc, utilizat ca astringent prin aplicare ombilicală la noii- născuţi).— Cînd pulberile sînt hidratate. s< usucă la 100° înainte de a l'i împachetate sau condiţionate în recipiente uscate sau în atmosferă uscată, după care se menţin la temperatura de 150° timp de o oră. Sînt sterilizate prin acest procedeu amidonul şi produsele similare.— Penicilina este adesea diluată ci o pudră inertă. Diluantul, de obice lactoza se sterilizează mai întîi prii încălzire, timp de o oră la 150 . iai după deshidratare o oră la 110—12(1 Se amestecă aseptic cu surea di penicilină, ea însăşi sterilă (în industrie se liofilizează soluţia do penicilină filtrată pe filtre Seitz K. K.)