1

PREPARATE INJECTABILE (INIECTABILIA FR X)

Definiţie:

♦sunt - soluţii, - suspensii, - emulsii sterile sau - pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire,

-  sunt repartizate în fiole sau în flacoane şi -  sunt administrate prin injectare (FR X).

♦sunt forme farmaceutice industriale.

Istoric: ♦sunt forme relativ recent introduse în

terapeutică (în sec. XX) ♦Injectarea: -înţepăturile de insecte şi muşcăturile de şarpe au

sugerat că substanţele pot fi introduse în organism prin înţeparea pielii

-William Harvey (1616), fizician şi fiziolog englez: descoperirea circulaţiei sanguine

-Sir Christopher Wren (1632-1723): primele administrări prin injectare, la câine, a unor lichide ca: bere, soluţii de vin, lapte

2

Istoric: ♦sterilizarea: -Louis Pasteur (1858): a evidenţiat

existenţa microorganismelor şi a studiat tehnica de sterilizare a medicamentelor injectabile

-Robert Koch aplică sterilizarea cu aer cald şi cu vapori de apă

-C. Chamberland inventează filtrul care îi poartă numele, folosit pentru filtrare bacteriană

Istoric: ♦seringa: -Johan Daniel Major (1634-1693): a folosit pentru

prima oară o seringă gradată de argint -Charles Gabriel Pravaz (1853): a conceput

seringa din metal şi sticlă, sub forma ei cunoscută

-Seringa a fost perfecţionată în timp, iar în 1904, casa “Dewitt şi Herz” din Berlin a realizat seringa “Record”

3

Istoric:

♦recipiente: •  farmacistul francez Stanislau Limousin

(1866), a proiectat şi fabricat primele fiole din sticlă de formă sferică

•  Fiolele au fost perfecţionate în anii următori, până s-a ajuns la formele actuale, inclusiv flacoane multidoze.

Istoric: ♦pirogene: -Florence Siebert (1923) a pus în evidenţă

contaminarea apei distilate cu pirogene ♦FR: -FR IV (1924): prima monografie -FR V (1943): monografia de generalităţi

Injectabilia -FR IX (1986): denumirea ei este schimbată în

Injectiones -FR X (1993): Iniectabilia

4

Avantaje -dozaj exact al substanţelor medicamentoase; -modificarea timpului de acţiune a medicamentului injectat, în funcţie de calea de administrare şi de gradul de dispersie a substanţei: - efect instantaneu (în cazul administrării intravenoase, util în cazuri de urgenţă), - cu o durată de câteva minute sau - cu o acţiune prelungită timp de câteva săptămâni; -administrarea de medicamente la pacienţi la care nu este posibilă administrarea orală (stare de inconştienţă, stare de vomă); - evitarea unor fenomene nedorite care apar după administrarea orală: efecte secundare ale preparatului (tulburări gastro-intestinale), - posibilitatea administrării unor medicamente care nu sunt absorbite în intestin (vitamina B12, heparina); -  evitarea primului pasaj hepatic -  inactivarea unor substanţe de către sucurile digestive (insulina)

Dezavantaje

-modul de administrare traumatizant, durere la locul injectării, eventual iritaţii locale; unele preparate irită anumite ţesuturi putând provoca necroză;

-condiţii speciale de fabricare, tehnologie complexă şi costisitoare;

-administrarea necesită personal medical şi trebuie efectuată în condiţii aseptice cu instrumente sterile.

5

•  Clasificare -după gradul de dispersie: soluţii, suspensii,

emulsii, pulberi. -după natura vehiculului: apoase, uleioase, cu

cosolvenţi, cu vehicul vâscos. -după modul de condiţionare: multidoză, unidoză. -după durata de acţiune: cu efect rapid, cu acţiune

prelungită. -după locul de administrare: intravenos (i.v.),

intramuscular (i.m.), subcutanat (s.c.), etc. -după acţiunea farmacologică: anestezice,

hipnotice, sedative, vasoconstrictoare, etc.

6

II. FORMULAREA ŞI COMPOZIŢIA PREPARATELOR INJECTABILE

♦una sau mai multe substanţe medicamentoase

♦un solvent sau vehicol

♦substanţe auxiliare

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

♦conţinutul în substanţe active al preparatelor injectabile se exprimă m/V (ex. în mg/ml)

♦trebuie să îndeplinească condiţiile prevăzute de farmacopee sau normele în vigoare, să fie de o puritate excepţională din punct de vedere fizico-chimic şi microbiologică (“pro injectiones“)

♦conţinutul substanţelor active, în special al celor a căror masă moleculară variază dependent de apa de cristalizare sau al celor higroscopice (de exemplu: sulfatul de magneziu, clorura de calciu etc.);

7

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE ♦ pentru a asigura un dozaj exact, se vor utiliza

substanţele anhidre, iar substanţele higroscopice şi cele delicvescente se vor usca la etuvă

♦impurităţi biologice ca microorganisme, fungi, virusuri, cât şi de produsele lor de metabolizare (substanţele pirogene)

♦evitarea erorilor de preparare şi de administrare: utilizarea i.v. a perfuziei de clorură de potasiu, în locul clorurii de sodiu, este mortală.

SOLVENŢI SAU VEHICULE

♦apa distilată pentru preparate injectabile:

♦FR X: “apa distilată preparată, obţinută în laborator, este considerată apirogenă aproximativ 4 ore de la colectare”

♦Conservarea apei distilate pentru preparate injectabile se realizează în recipiente de sticlă, închise etanş.

8

♦Uleiul de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum FR X): -se prepară din uleiul de floarea soarelui prin neutralizarea cu carbonat de sodiu a acizilor graşi liberi din compoziţia uleiului -indicele de aciditate trebuie să fie de cel mult 0,2 -FR X: “la prepararea soluţiilor injectabile uleioase şi a picăturilor pentru ochi se foloseşte uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C -se conservă în recipiente sterile de capacitate mică, închise etanş, ferit de lumină.

♦Solvenţi miscibili cu apa: alcool, glicerol, propilenglicol, glicofurol, polietilenglicoli, lactat de etil, dioxolani

♦Solvenţi nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, oleat de etil, carbonat de etil, miristat de izopropil

9

SUBSTANŢE AUXILIARE

♦ Solubilizanţi (soluţii), agenţi de suspendare (suspensii); agenţi de emulsionare (emulsii)

♦ antioxidanţii se folosesc în concentraţii de 0,01-0,1% şi au rolul de a proteja substanţele uşor oxidabile:

-agenţi reducători (bisulfit de sodiu, acid ascorbic, tiouree) -agenţi antioxigen (progaline, tocoferoli de tipul vitaminei E etc) -agenţi sinergici (acid ascorbic, acid citric, acid tartric) - agenţi chelatanţi (EDTA)

SUBSTANŢE AUXILIARE

♦conservanţi antimicrobieni: -FR X “soluţiile apoase injectabile care nu pot fi sterilizate

în recipientul final se prepară pe cale aseptică şi pot conţine un conservant antimicrobian potrivit.

Nu se admite adaosul de conservanţi antimicrobieni: - în cazul preparatelor injectabile care se administrează în

volume mai mari de 10 ml, indiferent de modul de administrare,

-  precum şi în cazul preparatelor care se administrează intracisternal, intracardiac, peridural, intraocular, intrarahidian, indiferent de volumul acestora”.

10

♦izotonizanţi (clorură de sodiu, glucoză, etc): - conform FR X, izotonizarea soluţiilor injectabile apoase hipotonice este obligatorie în cazul preparatelor care se administrează în volume de 5 ml sau mai mari. - Soluţiile coloidale nu se izotonizează.

♦agenţi de ajustare a pH-ului: - FR X precizează că “în toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie să asigure stabilitatea acestora”. - Aducerea la un pH convenabil se realizează cu diferite soluţii tampon sau cu diferite soluţii acide (soluţie de HCl 1N) sau alcaline.

III.PREPARARE ŞI CONDIŢIONARE

Etapele preparării: -amenajarea şi sterilizarea spaţiului de

lucru; -pregătirea recipientelor de condiţionare; -prepararea propriu-zisă; înfiolarea

(condiţionarea); închiderea recipientelor; -sterilizarea; -controlul final.

11

3. Prepararea propriu-zisă, condiţionarea, sterilizarea şi controlul final

♦FR X: substanţele active se prelucrează sub formă de soluţii, suspensii sau emulsii injectabile; pulberi.

a) Forme injectabile lichide ♦concentraţia în substanţe active se exprimă în mg/ml (mg substanţă activă într-un ml preparat injectabil)

♦substanţele active: se cântăresc, se dizolvă sau se dispersează într-o porţiune din solventul sau amestecul de solvenţi prevăzut şi se completează la volumul specificat (m/V); -se folosesc baloane cotate sau alte vase calibrate la volum.

♦prepararea se face la volum şi nu la masă, pentru a fi în concordanţă cu modul de administrare.

12

Soluţii injectabile ♦prepararea: -substanţele active şi cele auxiliare (solubilizanţi, izotonizanţi, agenţi de ajustare a pH-ului, stabilizanţi, conservanţi etc.) se dizolvă în aproape toată cantitatea de vehicul prevăzută (solvent apos sau neapos, amestecuri de solvenţi);

-după dizolvare, se ajustează pH-ul soluţiei (când este prevăzut);

-se completează soluţia cu solvent la volumul specificat.

-obligatoriu soluţiile se filtrează prin materiale filtrante adecvate până se obţin soluţii limpezi, practic lipsite de particule în suspensie; verificarea eficienţei filtrării se realizează examinând soluţia injectabilă, după câteva răsturnări ale recipientelor, în condiţii de vizibilitate corespunzătoare, prin apreciere vizuală sau cu ajutorul unor aparatelor.

Soluţii injectabile ♦înfiolarea (distribuirea în fiole)

- în fiole se introduce un volum puţin mai mare de soluţie decât volumul prevăzut, pentru a asigura extragerea volumului declarat pe fiolă la administrare.

-umplerea fiolelor se realizează de obicei cu seringi automate cu sistem dozator;

13

Soluţii injectabile ♦Metoda de umplere, cea mai simplă: -introducerea lichidului în fiole cu ajutorul biuretelor, pâlniilor de separare sau baloanelor de sticlă cu robinet, la care s-a adaptat un ac de seringă

-lichidul curge prin cădere liberă în fiecare fiolă

♦În industrie: -cu maşini automate -când este cazul se efectuează sub gaz inert (de obicei

azot) ♦sterilizare: -în autoclav; în aer cald ♦controlul aspectului soluţiei: să fie perfect limpezi, lipsite de particule în suspensie

14

Suspensii injectabile ♦se prepară din substanţe active şi substanţe auxiliare aduse la un grad de fineţe corespunzător, prin dispersare cu sau fără agenţi de suspendare într-un vehicul apos sau uleios

- Suspensiile trebuie să fie omogene după agitare 1-2 min

♦mărimea particulelor suspendate: -suspensia obţinută trebuie să corespundă “probei de pasaj” (trecerea integrală a suspensiei prin acul de seringă nr.16) -diametrul particulelor între 5 şi 80 µm

Suspensii injectabile

♦vehicul: soluţii fiziologice de clorură de sodiu sau soluţii tampon care conţin şi substanţe antiseptice.

♦preparare pe cale aseptică: -nu se pot steriliza în recipientul final -încălzirea şi răcirea determină modificări ale

mărimii particulelor suspendate Forma de suspensie injectabilă se preferă: -când substanţa activă este insolubilă în solvenţi -când se doreşte o eliberare prelungită după

administrare

15

Emulsii injectabile

♦sunt forme lichide sterile, de tip U/A, constituite dintr-un sistem dispers, format din două faze nemiscibile (o fază apoasă şi una uleioasă), realizate cu ajutorul emulgatorilor şi destinate administrării pe cale i.v. ♦faza lipofilă: uleiuri naturale, semisintetice sau sintetice

♦parametrul fizic foarte important, care asigură stabilitatea şi toleranţa fiziologică: -mărimea particulelor lipidice dispersate -maxim 5 µm în diametru

♦condiţionare în recipiente siliconate, în vederea realizării unei suprafeţe hidrofobe, în contact cu emulsia ♦sterilizarea: autoclavare la 115-1210C, 15-30 minute

b) Forme injectabile solide

Pulberi de uz parenteral ♦Substanţele active, împreună cu substanţele ajutătoare (solubilizanţi, izotonizanţi; agenţi de suspendare), aduse la un grad de fineţe corespunzător, se divizează în formă uscată în flacoane injectabile (recipiente cu gât larg), care se închid cu dop de cauciuc fixat ermetic pe flacon cu o capsulă metalică ♦Înainte de administrare de dizolvă sau se suspendă în volumul de solvent prevăzut ♦Recipientele pentru pulberi trebuie să aibă o capacitate adecvată pentru a permite prepararea şi omogenizarea soluţiei sau suspensiei, înainte de utilizare

Sub această formă se condiţionează: -antibioticele, hormonii (se descompun în prezenţa apei)

16

4. Signare, etichetare, ambalare, conservare

♦signarea (marcarea fiolelor):

-pe fiole goale, după operaţiile de spălare şi uscare, odată cu sterilizarea lor, pentru a se asigura condiţionarea exactă a medicamentului şi a se evita erorile

-cu diferite tipuri de maşini, cu cerneală litografică de diferite culori, în funcţie de natura produsului sau de modul de administrare: -culoare albastră pentru injecţii i.m şi s.c. -culoare verde pentru injecţii i.v. -culoare neagră pentru injecţii de uz veterinar

-în unele cazuri, signarea recipientelor se poate efectua şi în final, după condiţionare, sau se pot aplica pe fiole etichete de hârtie

4.Signare, etichetare, ambalare, conservare

♦Eticheta cuprinde: - denumirea produsului injectabil - concentraţia în substanţă activă (mg/ml) - cantitatea preparatului (volumul în ml) - modul de administrare - producătorul, sigla fabricii - seria şi termenul de valabilitate ♦Ambalarea: în cutii de carton de diferite mărimi, divizate în compartimente; o fişă de control şi prospectul preparatului ♦Depozitare: - la loc uscat, la temperatura camerei sau în condiţiile specificate pe ambalaj, în depozitul întreprinderii, până la obţinerea avizului de calitate (Buletin de analiză) de la laboratorul de control al fabricii -în depozitul central, pot fi expediate

17

IV. CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII FR X ♦Aspectul: -soluţiile injectabile trebuie să fie lipsite de particule în suspensie; se prevede controlul particulelor vizibile, respectiv controlul impurificării cu particule microscopice -suspensiile injectabile trebuie să fie omogene, după o agitare de 1-2 minute; ele trebuie să corespundă probei de pasaj prin acul de seringă nr.16; mărimea particulelor se determină la microscop, conform monografiei Suspensiones din FR X -emulsiile injectabile trebuie să se menţină omogene, pe durata de valabilitate -pulberile pentru soluţii sau suspensii injectabile trebuie să se dizolve sau să se disperseze uniform în solventul prevăzut

♦Culoarea: se compară soluţia injectabilă cu etaloanele de culoare prevăzute

♦pH-ul: se verifică potenţiometric

♦Uniformitatea volumului: - se verifică pe 10 fiole cu o seringă potrivită; - volumul de lichid extras cu seringa trebuie să corespundă cu volumul declarat pe etichetă.

♦Uniformitatea masei: - se efectuează doar în cazul pulberilor pentru preparate injectabile; - determinarea se efectuează pe 10 flacoane la care se determină masa medie a conţinutului; - faţă de masa medie se admit anumite abateri procentuale prevăzute de FR X

18

♦Impurităţi pirogene: obligatoriu pentru medicamentele care se administrează în volume mai mari (peste 10-15 ml)

♦Sterilitate: se efectuează pe probe prelevate în condiţiile prevăzute, în laboratoare de microbiologie

♦Dozare: - în cazul soluţiilor, emulsiilor şi suspensiilor

injectabile se admite o abatere de maxim ± 5%; - în cazul flacoanelor cu pulberi, faţă de

conţinutul declarat se admit abaterile procentuale prevăzute la “uniformitatea masei”

V. MEDICAMENTE INJECTABILE OFICINALE ÎN FR X